EHA 2011

PD Dr. med. Ralf Schmidmaier, Klinikum der Universität München

Beim diesjährigen Jahreskongress der European Hematology Association (EHA) in London gab Prof. David Linch vom UCL Cancer Institute in London einen Überblick über die aktuellen Standards zur Behandlung der diffus großzelligen B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphome (DLBCL). Dabei wurde deutlich, dass im Moment die bekannten Therapieregimes mit Rituximab weiterhin der Standard in der Behandlung der DLBCL sind. Neue molekularpathologische Erkenntnisse werden laut Prof. Riccardo Dalla-Favera von der Columbia University in New York jedoch zukünftig personalisierte Therapieformen ermöglichen, die direkt auf multiple Pathways individueller Gene zielen.

In der WHO-Klassifikation von 2008 wurden eine Reihe von Varianten, Subgruppen und Subtypen definiert, die aktuell – mit Ausnahme der primären ZNS-DLBCL – gleichartig behandelt werden. Mittels Genexpressionsanalysen (Gene expression profiling, GEP) konnte schon vor über zehn Jahren eine Unterteilung in den Keimzentrumstyp (Germinal centre, GC), den Typ mit aktivierten B-Zellen (Activated B cell, ABC) und die primären mediastinalen B-Zell-Lymphome (PMBL) etabliert werden. Diese hat prognostische Relevanz – auch in der Rituximab-Ära. Leider ist die GEP sehr aufwendig, und daher hat diese auf der Biologie der Erkrankung basierende Einteilung bis heute keinen festen Stellenwert in der Routinetherapie der DLBCL. Es wurden daher verschiedene Algorithmen für die immunhistochemische Diagnostik entwickelt, die eine hohe Konkordanz mit der GEP-Klassifikation haben, jedoch hat diese Surrogatmethode in den mit Rituximab durchgeführten Studien an prognostischer Aussagekraft verloren. Die individualisierte Therapie ist daher leider immer noch nicht möglich, die Behandlung erfolgt in erster Linie gemäß den Risikofaktoren.

R-CHOP-14 bietet keine Vorteile gegenüber R-CHOP-21

Anfang Juni dieses Jahres wurden auf dem Kongress der American Society of Clinical Oncology (ASCO) die Daten einer großen Phase-III-Studie vorgestellt, die nochmals den Stellenwert der dosisdichten Therapie R-CHOP-14 im Vergleich zur konventionellen dreiwöchigen Applikationsform R-CHOP-21 untersuchte [1]. Hier konnte der Vorteil der deutschen NHL-B2-Studie von CHOP-14 gegenüber CHOP-21 bei älteren Patienten nicht bestätigt werden [2]. Dies deckt sich mit retrospektiven Daten von 200 DLBCL-Patienten einer italienischen Arbeitsgruppe, die beim diesjährigen EHA vorgestellt wurden und die keine Unterschiede von R-CHOP-14 und R-CHOP-21 zeigen konnten [3]. R-CHOP-14 und R-CHOP-21 sind daher als gleichwertige Regime zu betrachten. Aufgrund der ähnlichen Toxizität können nun beide Therapien zum Einsatz kommen. Gerade bei den älteren Patienten ist jedoch zu beachten, dass bei beiden Regimen eine primäre G-CSF-Prophylaxe obligatorisch ist. In der klinischen Praxis wird einer europäischen Studie zufolge eine G-CSF-Prophylaxe bei älteren Patienten häufig nicht durchgeführt. In der Studie, in die mehr als 1.000 DLBCL-Patienten eingeschlossen waren, erhielten nur 80 Prozent der Patienten über 65 Jahre im Rahmen von R-CHOP-14 und nur 53 Prozent der Patienten über 65 Jahre im Rahmen von R-CHOP-21 primärprophylaktisch G-CSF, obwohl die Rate febriler Neutropenien bei den älteren Patienten klar über 20 Prozent lag [4]. Die aktuellen Empfehlungen der Fachgesellschaften (EORTC, ESMO, DGHO) sind hier jedoch eindeutig und sollten insbesondere bei diesen kurativen Therapien beachtet werden.

„R-CHOP-14 und R-CHOP-21 sind als gleichwertig anzusehen.“ PD Dr. Ralf Schmidmaier

DLBCL bei älteren Patienten – kurativer Therapieansatz mit dosisreduziertem R-CHOP möglich

Mehrere weitere Arbeiten beschäftigten sich beim EHA 2011 mit der Therapie der älteren DLBCL-Patienten. Dies ist nicht verwunderlich, denn das mittlere Erkrankungsalter für ein DLBCL liegt bei etwa 71 Jahren, davon sind etwa 20 Prozent der Patienten über 80 Jahre alt. Eine koreanische Studie konnte ganz klar zeigen, dass auch bei Patienten zwischen 61 und 85 Jahren eine kurative Therapie mit modifiziertem R-CHOP möglich ist [5]. Die Patienten erhielten normal dosiertes Rituximab in Kombination mit 600 mg/m2 Cyclophosphamid, 30 mg/m2 Doxorubicin, 1 mg Vincristin und 40 mg Prednison. Die mediane Zykluszahl war 5,96 mit einem Gesamtansprechen von 89,3 Prozent und einem 5-Jahres-Gesamtüberleben von bemerkenswerten 78,3 Prozent Es besteht also kein Grund, bei älteren Patienten auf eine kurative Intention zu verzichten. Eine schwedische epidemiologische Studie untersuchte die Prognose einer Gruppe von sehr alten Patienten (über 80 Jahre) vor und nach Einführung von Rituximab und konnte bestätigen, dass auch diese Patienten in Bezug auf Remissionsrate, progressionsfreies Überleben und Gesamtüberleben von der Gabe des CD20-Antikörpers profitieren [6]. In einer ähnlichen Analyse wurden in fünf griechischen Zentren 579 DLBCL-Patienten untersucht. Von diesen Patienten wiesen 56 (zehn Prozent) ein Alter über 80 Jahre auf. In der multivariaten Analyse des progressionsfreien Überlebens war ein Alter über 80 Jahre kein unabhängiger Prognosefaktor, beim Gesamtüberleben allerdings schon. Die mediane Dosisintensität bei den über 80-Jährigen betrug 85 Prozent für Rituximab, 76 Prozent für Cyclophosphamid, 60 Prozent für Doxorubicin und 64 Prozent für Vincristin [7]. Ältere Patienten über 80 Jahre, die mit R-CHOP-21 therapiert wurden, hatten also ein längeres progressionsfreies Überleben, obwohl die mediane Dosisintensität gering war. Diese Ergebnisse in der Gruppe der sehr alten Patienten sind daher vielversprechend. Für ein strukturiertes klinisches Vorgehen in der Gruppe der älteren Patienten ist daher ein umfassendes, standardisiertes geriatrisches Assessment zu fordern. Die italienische GOL-Studiengruppe hat ein entsprechend der geriatrischen Komorbidität adaptiertes Dosisschema für R-CHOP entwickelt und in einer Phase-II-Studie getestet. 81 Prozent der über 70-jährigen Patienten, die anhand des Dosisschemas behandelt wurden, erreichten eine komplette Remission; das krankheitsspezifische Gesamtüberleben lag nach fünf Jahren bei bemerkenswerten 72 Prozent [8]. Es muss also zusammengefasst werden, dass auch ältere und sehr alte Patienten unter komorbiditätsadaptierter Dosisreduktion und Ausschöpfung der Supportivmaßnahmen kurativ behandelt werden können und sollen. Es gibt Hinweise, dass Dosisreduktionen klassischer Zytostatika höchstwahrscheinlich durch die Zugabe moderner, molekular gezielt wirkender Substanzen kompensiert werden können. Basierend auf den Erkenntnissen, dass in präklinischen Studien ein synergistischer Effekt für Lenalidomid und Rituximab demonstriert werden konnte, wurde jetzt in einer italienischen Phase-I-Studie die maximal tolerierbare Dosis von Lenalidomid in Kombination mit R-CHOP-21 (LR-CHOP-21) bei älteren Patienten zwischen 60 und 80 Jahren untersucht. Die ermittelte Dosis von Lenalidomid in Kombination mit R-CHOP-21 lag bei 15 mg täglich in zwei von drei Wochen. Die Kombination scheint gut verträglich zu sein. Am Ende der sechs LR-CHOP-21-Zyklen erreichten 76 Prozent der Patienten eine komplette Remission [9]. Die ersten Ergebnisse sind somit vielversprechend. Aktuell wird in einer Phase-2-Studie die Wirksamkeit des LR-CHOP-21-Therapieregimes untersucht. Trotz des unbestreitbaren Nutzens von Rituximab bei B-Zell-Lymphomen muss in diesem Zusammenhang nochmals darauf hingewiesen werden, dass nach einer Immunochemotherapie die Rituximab-Erhaltungstherapie keinen Stellenwert beim DLBCL hat. Dies steht ja im Gegensatz zu den Daten bei den follikulären Lymphomen in erster und zweiter Remission sowie auch beim Mantelzell-Lymphom. Hierzu wurde beim EHA jetzt eine große Studie des European MCL Network vorgestellt, die erneut demonstrierte, dass ältere Patienten von einer Erhaltungstherapie mit Rituximab beim Mantelzell-Lymphom profitieren. Nach einer R-CHOP-Induktion zeigte sich ein statistisch signifikanter Nutzen der Rituximab-Erhaltungstherapie (gegenüber Interferon) in Bezug auf das Gesamtüberleben nach drei Jahren. Die mediane Remissionsdauer war unter der Rituximab-Erhaltungstherapie verdoppelt (51 versus 24 Monate) [10].

„Ältere Patienten – auch die über 80-jährigen – sollten unter Berücksichtigung der Komorbiditäten kurativ behandelt werden.“ PD Dr. Ralf Schmidmaier

Interim-PET eignet sich nicht zur Vorhersage des Therapieansprechens beim DLBCL

Ein neues künftiges Therapiesteuerungselement ist die Interim-18FDG-PET. Außerhalb von Studien können zum jetzigen Zeitpunkt jedoch noch keine Therapieentscheidungen getroffen werden. Eine Studie aus Italien untersuchte jetzt, ob sich die Interim-18FDG-PET eignet, eine Vorhersage über das Therapieansprechen zu machen. Die Studie demonstrierte, dass sich die PET nur im Abschluss-Staging als unabhängiger Prädiktor für des Gesamtüberleben und das progressionsfreie Überleben eignet. Bei der Interim-Untersuchung hingegen konnte nur anhand einer CT, nicht anhand einer PET eine Vorhersage über eine komplette Remission getroffen werden. Beachtlich ist, dass unter den gezielten Punktionen von Interim-PET-positiven Lymphknoten 57 Prozent entzündlich waren [11].

ZNS-Prophylaxe bei hohem Risikoprofil – intravenöse Methotrexat-Gabe von Vorteil

Etwa acht Prozent der DLBCL-Patienten entwickeln im Verlauf der Erkrankung ein ZNS-Rezidiv. Die Risikofaktoren entsprechen im Wesentlichen dem Internationalen Prognose-Index (IPI). Hierzu zählen insbesondere das Vorliegen eines fortgeschrittenes Stadiums, eine erhöhte LDH sowie mehr als ein Extranodalbefall. Zudem sind der Befall von Hoden, Nasennebenhöhlen, Mamma oder Epiduralraum starke Risikofaktoren, die eine Indikation zur ZNS-Prophylaxe darstellen. Eine Untersuchung zeigte, dass bereits 22 Prozent der Patienten bei Erstdiagnose einen okkulten, nur mittels Durchflusszytometrie zu bestimmenden ZNS-Befall haben. Bei zehn dieser elf Patienten war der zytologische Befund unauffällig [12]. Diese Ergebnisse konnten jetzt in einer aktuellen Studie aus Spanien bestätigt werden. Hier wiesen 14 Prozent der Patienten einen okkulten ZNS-Befall auf [13]. Etwa die Hälfte der ZNS-Rezidive ist parenchymatös und nicht leptomeningeal. Welche Form der ZNS-Prophylaxe für Patienten mit einem hohen Risiko geeignet ist, wird im Moment noch diskutiert. Die aktuell vorliegenden Daten deuten darauf hin, dass Rituximab das Risiko eines ZNS-Rezidivs senken kann. Die in Deutschland über viele Jahre als Standard geltende intrathekale Prophylaxe mit MTX scheint dagegen nur wenig effektiv zu sein. Systematische und prospektive Untersuchungen existieren hierzu leider nicht. Die Analyse einer Phase-III-Studie zur Therapieintensivierung bei DLBCL zeigte jedoch eine deutliche Reduktion der ZNS-Rezidive von fast sieben Prozent auf etwa zwei Prozent unter zweimaliger Gabe von hochdosiertem intravenösen MTX bei nur vier intrathekalen Applikationen [14]. Mangels besserer Evidenz wurde dieses Konzept deshalb in die neue Studiengeneration der DSHNHL übernommen und muss auch außerhalb von Studien als aktueller Standard angesehen werden.

„Für Patienten mit hohem Risiko für ein ZNS-Rezidiv ist die intrathekale Prophylaxe nicht ausreichend. MTX sollte hochdosiert und intravenös verabreicht werden.“ PD Dr. Ralf Schmidmaier

Literatur

1. Cunningham D et al. R-CHOP14 versus R-CHOP21: Result of a randomized phase III trial for the treatment of patients with newly diagnosed diffuse large B-cell non-Hodgkin lymphoma. J Clin Oncol 29; 2011 (Suppl.;Abstract 8000)
2. Pfreundschuh M et al. Two-weekly or 3-weekly CHOP chemotherapy with or without etoposide for the treatment of elderly patients with aggressive lymphomas: results of the NHL-B2 trial of the DSHNHL. Blood 2004;104(3):634–641
3. Rigacci L et al. R-CHOP21 vs R-CHOP14 in 200 diffuse large B-cell lymphoma patients: Results from a retrospective study. Haematologica 2011;96(s2):157
4. Lugtenburg P et al. Impact of age group on febrile neutropenia (FN) risk assessment and management in patients with diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) treated with R-CHOP regimens. Haematologica 2011;96(s2):395
   Shin HJ et al. Addition of Rituximab to reduced dose chop chemotherapy is feasible in elderly patients with diffuse large B cell lymphoma. Haematologica 2011;96(s2):394
5. Andersson PO et al. Improved overall survival for very elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma after introduction of immunochemotherapy. Haematologica 2011;96(s2):392
   Vassilakopoulos T et al. Diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) in very elderly patients (older than 80 years): Promising results in the era of chemoimmunotherapy despite lower dose intensity. Haematologica 2011;96(s2):438
6. Spina M et al. Comprehensive geriatric assessment-adapted chemotherapy in elderly patients (> 70 years) with diffuse large B-cell Non-Hodgkin’s lymphoma (DLBCL): Final results and long term follow-up. Haematologica 2011;96(s2):438
7. Vitolo U. Lenalidomide plus rituximab-CHOP21 is safe and effective in elderly untreated diffuse large b-cell lymphoma (DLBCL): Results of phase 1 part of REAL07 Trial of Italian Lymphoma Foundation (FIL). Haematologica 2011;96(s2):371
8. Kluin-Nelemans J et al. Rituximab maintenance significantly prolongs duration of remission in elderly patients with mantle cell lymphoma. First results of a randomized trial of the European MCL Network. Haematologica 2011;96(s2):213
9. Cox MC et al. The use of interim 18FDG-PET is not justified in diffuse large cell lymphoma (DLCBL) during first line immune-chemotherapy. Haematologica 2011;96(s2):439
   Hegde U et al. High incidence of occult leptomeningeal disease detected by flow cytometry in newly diagnosed aggressive B-cell lymphomas at risk for central nervous system involvement: the role of flow cytometry versus cytology. Blood 2005,105(2):496–502
10. Sancho JM et al. Clinical significance of occult cerebrospinal fluid involvement assessed by flow cytometry in non-Hodgkin's lymphoma patients at high risk of central nervous system disease in the rituximab era. Eur J Hematol. 2010;85(4):321–328
11. Tilly H et al. Intensive conventional chemotherapy (ACVBP regimen) compared with standard CHOP for poor-prognosis aggressive non-Hodgkin lymphoma. Blood 2003;102(13):4284–4289