EHA 2012

Dr. med. Marc-Steffen Raab, Universitätsklinikum Heidelberg

Auch auf dem diesjährigen EHA-Meeting in Amsterdam standen die bereits erzielten Erfolge bei der Behandlung des Multiplen Myeloms, die durch den Einsatz der sogenannten „neuen Substanzen“ Thalidomid, Lenalidomid und Bortezomib erreicht werden konnten, im Mittelpunkt. Ein weiterer Schwerpunkt war aber insbesondere auch die Weiterführung der therapeutischen Konzepte mit neuen Substanzen und neuen Kombinationen. Ziel hierbei ist vor allem, das Multiple Myelom in einen chronischen Verlauf zu überführen und hoffentlich eines Tages zu heilen.

Eine retrospektive Analyse aus Schweden stellte jetzt die bisherigen Therapieerfolge bei der Behandlung des Multiplen Myeloms im Hinblick auf das Gesamtüberleben eindrucksvoll dar. Sie hatte Patienten, die außerhalb klinischer Studien behandelt wurden, keine Hochdosistherapie bekommen und in den letzten zwölf Jahren ihre Erstdiagnose erhalten hatten, analysiert [1]. Patienten, die neue Substanzen wie Thalidomid, Lenalidomid oder Bortezomib in der Erstlinientherapie erhalten hatten, wiesen ein signifikant längeres medianes Gesamtüberleben auf als Patienten mit ausschließlich konventioneller Therapie (61,2 vs. 26,4 Monate; p < 0,001). Allerdings sind auch diese beeindruckenden Daten noch kein Anzeichen dafür, dass mit den neuen Substanzen eine Chronifizierung der Erkrankung erreicht werden kann, da der Vergleich mit dem Gesamtüberleben der Normalbevölkerung nach Abgleich bezüglich Alter und Geschlecht auch weiterhin eine kürzere Überlebenszeit für Myelompatienten erkennen lässt (fünf Jahre, 52 Prozent vs. 77 Prozent).

Fazit:

Die Daten der Studie zeigen, dass auch weiterhin eine Verbesserung der therapeutischen Optionen in allen Krankheitsstadien notwendig ist. Dies kann sowohl durch eine rationale Kombination und geschickte Abfolge bekannter Substanzen geschehen als auch durch den Einsatz neuer, innovativer Substanzen jenseits der Thalidomid-Lenalidomid-Bortezomib-Trilogie.

Smoldering Myelom – frühzeitige Therapie kann Krankheitsprogression verhindern

Das asymptomatische (oder smoldering) Multiple Myelom ist derzeit definiert durch einen klonalen Plasmazellanteil im Knochenmark von mindestens zehn Prozent und/oder einen Paraproteingehalt des Serums von mindesten 30 g/l und dem Fehlen von Endorganschäden wie Osteolysen, Anämie, Niereninsuffizienz oder Hyperkalziämie. Bisher war eine Therapie dieser Patienten nicht angeraten, da es keine Daten gab, die einen Vorteil für eine frühzeitige Behandlung im Vergleich zu potenziellen Nebenwirkungen und Komplikationen zeigten. In jüngster Zeit rückt diese Patientengruppe durch die Verfügbarkeit neuerer Substanzen mit günstigem Nebenwirkungsprofil jedoch vermehrt in den therapeutischen Fokus. Insbesondere mit monoklonalen Antikörpern sind hier interessante und vielversprechende Ansätze denkbar. Beispielsweise werden bei asymptomatischen Myelompatienten bereits Antikörper gegen DKK1 (Dickkopf-1) wie BHQ880 – hier mit dem Ziel der Verhinderung von Osteolysen – und gegen IL-6 (Siltuximab) – um den Übergang in ein symptomatisches Stadium zu vermeiden – getestet. Erste Studienergebnisse hiervon werden mit Spannung erwartet. Aber auch die neuen Substanzen zeigen beim Smoldering Myelom gute Ergebnisse. Aktuelle Daten einer spanischen Studie mit Lenalidomid 25 mg (Tag 1–21) und 20 mg Dexamethason an den Tagen 1–4 und 12–15 eines 28tägigen Zyklus über neun Zyklen gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit Lenalidomid 10 mg über einen Zeitraum von bis zu zwei Jahren zeigten  bei 118 auswertbaren Patienten eine signifikante Verlängerung der medianen Zeit bis zur Krankheitsprogression in ein symptomatisches Stadium („nicht erreicht“ vs. 25 Monate im Beobachtungsarm; p < 0,0001) und des medianen Gesamtüberlebens drei Jahre nach Studieneinschluss (98 Prozent vs. 82 Prozent; p = 0,05) (Abb. 1) [2]. Allerdings traten auch einige Grad-3-Nebenwirkungen im Behandlungsarm auf – insbesondere Anämie, Infektionen und Exantheme. Dies muss sicher unter dem Gesichtspunkt, dass der derzeitige Standard für diese Gruppe von Patienten keine Therapie vorsieht und die Patienten definitionsgemäß auch keine Symptome der Erkrankung haben, kritisch diskutiert werden.

Fazit:

Da sich diese Studien auf asymptomatische Patienten mit einem hohen Risiko der Krankheitsprogression innerhalb von zwei Jahren fokussieren, sind diese Daten insbesondere auch im Hinblick auf das verbesserte Gesamtüberleben von großem Interesse. Zur endgültigen Beurteilung dieses Ansatzes ist eine längere Nachbeobachtungszeit notwendig.

„Das asymptomatische Multiple Myelom rückt zunehmend in das therapeutische Interesse mit ersten vielversprechenden Ansätzen innerhalb klinischer Studien.“ Dr. Marc-Steffen Raab

Neu diagnostizierte, symptomatische Patienten – vielversprechende Ergebnisse mit neuen Proteasomeninhibitoren

Bei neu diagnostizierten symptomatischen Patienten wird grundsätzlich unterschieden zwischen Patienten, die für eine Hochdosistherapie mit autologer Stammzelltransplantation in Frage kommen, und denjenigen, die mit einer konventionell dosierten Therapie behandelt werden. Bezüglich der ersten Gruppe gab es dieses Jahr relativ wenig neue Daten. Erwähnenswert ist die erste Interimsanalyse der GMMG-MM5-Studie, die in der Induktionstherapie die beiden in Deutschland gebräuchlichen Kombinationen aus Bortezomib, Adriamycin und Dexamethason (PAd) sowie aus Bortezomib, Cyclophosphamid und Dexamethason (VCD) vergleicht [3]. Die protokollgemäße Zwischenauswertung nach den ersten 150 Patienten ergab keinen Unterschied bezüglich der Ansprechraten. Allerdings führte VCD zu einer signifikant höheren Rate an Grad-3/4-Neutropenien und Leukopenien. Zudem war die Häufigkeit von Infektionen (mind. Grad 2) höher unter PAd (31,1 Prozent vs. 13,3 Prozent). Insgesamt scheinen jedoch beide Kombinationen relativ gut verträglich, da über 90 Prozent aller Studienteilnehmer die geplanten drei Zyklen der Induktionstherapie erhalten haben.

In der Gruppe der Patienten, die primär nicht für eine Hochdosistherapie vorgesehen sind, spielen derzeit zwei vielversprechende Proteasomeninhibitoren der zweiten Generation die Hauptrolle: Das intravenöse Carfilzomib und das orale MLN9708. Beide Substanzen werden in der Erstlinientherapie derzeit als Ersatz für Bortezomib in den bekannten Kombinationen mit Melphalan und Prednison beziehungsweise mit Lenalidomid und Dexamethason untersucht.

In einer Phase-I/II-Studie untersuchten Moreau und Kollegen eine Dosiseskalation von Carfilzomib. Sie erreichten die maximal tolerierte Dosis bei 36 mg/m² an den Tagen 1+2, 8+9, 22+23, 29+30 eines 42-Tage-Zyklus[4]. Zusammen mit Melphalan 9 mg/m² und Prednison 60 mg/m² an den Tagen 1–4 konnte ein Gesamtansprechen von 92 Prozent erreicht werden. Von insgesamt 40 Patienten erreichten 40 Prozent ein Ansprechen ›= VGPR. Vergleichbar hierzu rekrutiert derzeit eine Phase-I/II-Studie mit MLN9708, die verschiedene Applikationsvarianten des oralen Proteasominhibitors in der gleichen Kombination mit Melphalan/Prednison untersuchen soll [5]. Diese Studie geht nun in die Phase II; derzeit sind noch zu wenige Daten über die Ansprechraten verfügbar.

Eine beeindruckende Aktivität scheinen die Kombinationen der beiden neuen Proteasomeninhibitoren in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason zu haben. Jakubowiak und Kollegen berichteten für Carfilzomib in dieser Kombination einer Rate an nahezu kompletten Remissionen (nCR) von 62 Prozent mit stringenter CR in 42 Prozent der Fälle [6]. Diese Studie ermöglichte Patienten auch die Option einer Hochdosistherapie mit autologer Stammzelltransplantation. In der entsprechenden Studie mit dem oralen Proteasomeninhibitor MLN9708 wird zusätzlich die wöchentliche mit der zweimal wöchentlichen Gabe von MLN9709 in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason verglichen [7]. In einer ersten Auswertung der wöchentlichen Dosierung von MLN9708 zeigte sich ein beeindruckendes Gesamtansprechen (mind. PR) von 98 Prozent und mindestens eine VGPR von 46 Prozent bei 45 Patienten, die mindestens vier Zyklen erhalten hatten (Tab. 1). Beide neuen Proteasomeninhibitoren scheinen bis jetzt eine deutlich geringere Rate an Polyneuropathien auszulösen als Bortezomib, insbesondere Grad-3-Neuropathien treten nur selten auf (Tab. 2). Eine Phase-III-Studie mit der wöchentlichen Gabe von MLN9709 in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason bei Patienten mit therapierefraktärem und rezidiviertem Myelom wird laut Richardson in Kürze gestartet.

„Carfilzomib scheint Bortezomib überlegen zu sein bezüglich Wirksamkeit und Nebenwirkungen. Die Zukunft dürfte den oralen Proteasomeninhibitoren gehören.“ Dr. Marc-Steffen Raab

Fazit:

Sollten sich die bisherigen Ergebnisse für Carfilzomib bestätigen, so könnte dies der neue Standard unter den Proteasomeninhibitoren werden – mit geringer Neuropathierate und hoher Wirksamkeit. Auch hier ist eine Weiterentwicklung in oraler Applikationsform in klinischer Prüfung, sodass in einigen Jahren orale Proteasomeninhibitoren für Myelompatienten zur Verfügung stehen werden.

Neue Therapieansätze in Rezidiv oder Progress – Carfilzomib und Pomalidomid in fortgeschrittener klinischer Entwicklung

Die großen internationalen Konferenzen der letzten beiden Jahre waren auf dem Gebiet der vorbehandelten Myelompatienten geprägt von den beiden meistversprechenden Substanzen – dem Proteasomeninhibitor der zweiten Generation Carfilzomib und dem Immunmodulator der dritten Generation Pomalidomid. Am 20. Juni 2012 hat das Oncologic Drugs Advisory Committee (ODAC) der U.S. Food and Drug Administration (FDA) ein eindeutiges Votum für die Zulassung von Carfilzomib nach zwei vorangegangenen Therapien ausgesprochen. Daher bestehen nun berechtigte Hoffnungen, dass Carfilzomib in Kürze zugelassen wird. Zu Pomalidomid präsentierte Dr. Xavier Leleu vom Hopital Huriez in Lille, Frankreich für die französische Studiengruppe Intergroupe Francophone du Myelome (IFM) aktualisierte Daten der IFM-2009-02-Studie [8]. 84 Patienten, die refraktär auf Lenalidomid und/oder Bortezomib waren, wurden entweder für 21 Tage oder für 28 Tage innerhalb der 28 Tage dauernden Zyklen mit Pomalidomid 4 mg und Dexamethason behandelt. Das Gesamtansprechen war mit 35 Prozent beziehungsweise 34 Prozent in beiden Therapiearmen vergleichbar. Eine Krankheitsstabilisierung konnte bei 44 Prozent beziehungsweise 51 Prozent der Patienten erreicht werden. Interessanterweise wurde die mediane Zeit bis zum nächsten Progress (time to progression) unter Pomalidomid unabhängig vom Ansprechen der Patienten in der letzten Vortherapie verlängert, im Median von fünf auf zehn Monate. Die Nebenwirkungen waren insgesamt moderat und hauptsächlich hämatotoxischer Natur.

„Pomalidomid ist wirksam in der Gruppe der Bortezomib- und Lenalidomid-refraktären Patienten, wo es bislang kaum therapeutische Optionen gab.“ Dr. Marc-Steffen Raab

Neue Kombinationen mit einer „alten“ Substanz – gute Ansprechraten für Kombinationen mit Bendamustin

Interessanterweise befassten sich auf der diesjährigen EHA-Konferenz wieder einige Arbeiten mit Bendamustin-haltigen Kombinationstherapien. Auch hier war es die französische IFM, die Daten einer Phase-II-Studie präsentierte, die in einem 28-tägigen Zyklus Bendamustin 70 mg/m² (Tag 1+8), Bortezomib 1,3 mg/m² und Dexamethason 20 mg (jeweils Tag 1+8+15+22) bei 73 älteren Patienten in einer Zweitlinientherapie untersuchte [9]. Insgesamt sprachen 57,5 Prozent der Patienten auf diese Therapie an – mit circa 23 Prozent VGPR oder besser. Jedoch wurde bei zwölf Patienten eine Sepsis unter Therapie diagnostiziert. Heinz Ludwig berichtete von einer sehr ähnlichen Studie mit Bendamustin 70 mg/m² (Tag 1 + 4), Bortezomib 1,3 mg/m² und Dexamethason 20 mg (Tag 1, 4, 8 und 11) mit nahezu deckungsgleichen Ansprechraten. Eine deutsche Studie der OSHO-Gruppe berichtete von einer Kombination von Bendamustin mit Lenalidomid und Prednisolon in einem dosiseskalierenden Ansatz [10]. Die für die nun geplante Phase II-Studie empfohlene Dosis war 25 mg Lenalidomid Tag 1-21 und 75 mg/m² Bendamustin Tag 1+2 sowie Prednisolon 100 mg Tag 1–4.

Fazit:

Die seit langem bekannte Substanz Bendamustin scheint aktuell auch beim Multiplen Myelom in neuen Kombinationen eine Renaissance zu erleben.

Monoklonale Antikörper neue Hoffnung für Patienten in Rezidiv oder Progress

Zu guter Letzt sei noch die derzeit hoch gehandelte und in der Therapie des Multiplen Myeloms neue Klasse an Therapeutika erwähnt – die monoklonalen Antikörper. Hier steht nun mit Elotuzumab der erste Vertreter in Phase-III-Studien in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason (Ld) zur Verfügung [11]. Hierzu wurden sehr aussichtreiche Daten einer Phase-II-Studie von Dr. Philippe Moreau vom Universitätsklinikum in Nantes, Frankreich präsentiert. Die Patienten erhielten dabei Elotuzumab in einer Dosierung von 10 mg/kg oder 20 mg/kg in Kombination mit Lenalidomid und niedrig dosiertem Dexamethason (Ld). Patienten unter der niedrigeren Dosierung mit 10 mg/kg wiesen dabei bessere Ansprechraten auf als Patienten unter der höheren Dosierung (ORR 92 Prozent vs. 76 Prozent). Das Gesamtansprechen für beide Dosierungen lag in dieser Lenalidomid-naiven Patientengruppe bei 84 Prozent mit einer VGPR-Rate von 41 Prozent. Das mediane progressionsfreie Überleben lag unter der höheren Dosierung bei 18,6 Monaten, unter der niedrigeren Dosierung war der Medianwert nach einem medianen Follow-up von 17,2 Monaten noch nicht erreicht. Aktuell wird die Kombination Elotuzumab/Ld in zwei Phase-III-Studien untersucht (Eloquent 1 und Eloquent 2). Allerdings ist auch dieser Antikörper, wie die meisten seiner bisher untersuchten Kollegen, nur in Kombination wirksam. Eine der wenigen Ausnahmen scheint hier der anti-CD38 Antikörper Daratumumab darzustellen, der in einer Phase-I-Studie als alleinige Therapie mit 29 Patienten bei fünf Patienten eine partielle Remission und bei weiteren 13 Patienten zumindest eine Stabilisierung der Erkrankung erreichen konnte [12].

Fazit:

Derzeit scheinen die monoklonalen Antikörper nun auch beim Multiplen Myelom Einzug zu halten, und es bleibt zu hoffen, dass in einigen Jahren ähnliche Erfolge mit dieser Substanzklasse zum Beispiel bei den Lymphomen zu erzielen sind.

Ausblick

Die Erfolge in der Therapie des multiplen Myeloms während der letzten zehn Jahre sind beeindruckend. Allerdings sind auch weiterhin die meisten Therapieansätze auf alle Patienten gleichermaßen ausgerichtet, ohne spezielle Untergruppen zu berücksichtigen. In letzter Zeit werden bei anderen Tumorentitäten zunehmend Therapieformen eingesetzt, die unter den Stichworten „individualisierte Medizin“ oder „personalisierte Onkologie“ spezifisch auf definierte Subpopulationen abgestimmt sind, die zum Beispiel eine bestimmte Mutation eines Onkogens oder eines Oberflächenrezeptors mit nachfolgender Aktivierung der Signalkaskade ausweisen. Beim Multiplen Myelom sind hierzu nun die ersten Grundlagen geschaffen mit der Publikation erster größerer genomweiter Sequenzierungen und daraus resultierender Identifikation von Mutationen oder Amplifikationen. Eine grundlegende Erkenntnis hierbei ist, dass nahezu alle Myelompatienten (97 Prozent) bereits bei der Diagnosestellung mindestens zwei Subklone tragen und diese sich im weiteren Verlauf der Erkrankung bei circa 80 Prozent aller untersuchten Proben weiter verändern (klonale Evolution) [13]. Dies macht die individualisierte Therapie dieser Erkrankung zu der großen Herausforderung dieses Jahrzehnts, da sich offensichtlich das Multiple Myelom nicht nur von Patient zu Patient erheblich unterscheidet, sondern sogar innerhalb desselben Patienten mehrere Varianten vorliegen. Die Teilnahme an entsprechenden klinischen Studien ist daher essenziell, um die Therapie dieser komplexen Erkrankung weiter zu entwickeln und Patienten die Aussicht auf langfristige Krankheitskontrolle oder sogar Heilung zu ermöglichen.

Literatur

1. Liwing J et al. Is multiple myeloma a chronic disease? Haematologica 2012; 97 (e-S1);405–406, Abstract 0842
2. Mateos MV et al. Smoldering multiple myeloma at high-risk of progression to symptomatic disease: a randomized trial of len-dex as induction followed by maintenance therapy with len alone versus no treatment. Presented at Poster Session I, Myeloma Clinical 1, EHA 2012, Amsterdam, Abstract 0283
3. Goldschmidt H et al. GMMG MM5 trial in newly diagnosed multiple myeloma to evaluate PAD vs VCD induction prior to HDT followed by lenalidomide consolidation and maintenance – first interim analysis on induction. Presented at Poster Session I, Myeloma Clinical 1, EHA 2012, Amsterdam, Abstract 0283
4. Moreau P et al. Phase I/II study of carfilzomab plus melphalan-prednisone (CMP) in elderly patients with de novo multiple myeloma.Haematologica 2012; 97 (e-S1);134, Abstract 0287
5. San Miguel J et al. Oral MLN9708, an investigational proteasome inhibitor, in combination with melphalan and prednisone in patients with previously untreated multiple myeloma: a phase 1 study. Haematologica 2012; 97 (e-S1);137, Abstract 0293
6. Jakubowiak A et al. Extended treatment with the combination of carfilzomab (CFZ) , lenalidomide (LEN) and dexamethasone (DEX) in patients with newly diagnosed multiple myeloma (NDMM). Presented at Poster Session I, Myeloma Clinical 1, EHA 2012, Amsterdam, Abstract 0284
7. Richardson P et al. MLN9708, an investigational proteasome inhibitor, combined with lenalidomide and dexamethasone in previously untreated multiple myeloma patients: evaluation of weekly and twice-weekly dosing regimens. Presented at Simultaneous Sessions, Multiple Myeloma - Clinical, EHA
   2012, Amsterdam, Abstract 1144
8. Leleu X et al. Enhanced aktivity of pomalidomide and dexamethasone in relapsed refractory myeloma irrespective to efficacy in their last prior line of therapy on behalf of IFM (Intergroupe Francophone du Myelome). Presented at Poster Session I, Myeloma Clinical 1, EHA 2012, Amsterdam, Abstract 0280
9. Rodon PR et al. Bendamustine, bortezomib and dexamethasone (BVD) in elderly patients with relapsed/refractory multiple myeloma: the intergroupe francophone du myelome (IFM) 2009-01 protocol. Presented at Poster Session II, Myeloma Clinical 2, EHA 2012, Amsterdam, Abstract 0835
10. Pönisch W et al. Combined Bendamustine prednisolone and lenalidomide (RBP) in patients with refractory or relapsed multiple myeloma, final results of a phase I clinical trial – OSHO-#077. Presented at Poster Session II, Myeloma Clinical 2, EHA 2012, Amsterdam, Abstract 0848
11. Moreau PM et al. A randomized phase 2 study of elotuzumab with lenalidomide and low-dose dexamethasone in patients with relapsed/refractory multiple myeloma. Presented at Simultaneous Sessions, Multiple Myeloma - Clinical, EHA2012, Amsterdam, Abstract 1145
12. Lokhorst H et al. Daratumumab, a CD38 monoclonal antibody in patients with multiple myeloma – preliminary efficacy and pharmacokinetics data from a dose-escalation phase I/II study. Presented at Simultaneous Sessions, Multiple Myeloma - Clinical, EHA2012, Amsterdam, Abstract 1143
13. Bolli N et al. Whole exome sequencing defines clonal architecture and genomic evolution in multiple myeloma. Presented at Presidential Symposium, Best Abstracts, EHA 2012, Amsterdam, Abstract 0571