EHA 2013

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Multiples Myelom – Neues zur Transplantation, zur Erhaltungstherapie und zu therapeutischen Optionen für Patienten mit schlechter Prognose

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Multiples Myelom – Neues zur Transplantation, zur Erhaltungstherapie und zu therapeutischen Optionen für Patienten mit schlechter Prognose

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Priv.-Doz. Dr. med. Julie Schanz & Priv.-Doz. Dr. med. Christian Langer

Multiples Myelom

Dr. med Christian Langer, Universitätsklinikum Ulm

Wenngleich die Fortschritte in der Therapie des multiplen Myeloms (MM) unbestritten sind, bleiben derzeit weiterhin immer noch viele offene Fragen. So muss beispielsweise gemäß dem Motto des diesjährigen EHA-Meetings „Alter und Alterungsprozess“ diskutiert werden, inwieweit die Versorgung der mehrheitlich älteren Myelompatienten verbessert werden kann. Dass hier unter Umständen weniger mehr sein kann, stellte eine der in Stockholm vorgestellten Studien zur Diskussion. Auch die Gruppe der Patienten mit ungünstiger Zytogenetik stellt weiterhin eine große therapeutische Herausforderung dar. Hier legen die Daten einer großen Metaanalyse nahe, dass ein Mehr an Therapie in der Tat von Vorteil sein könnte. Abschließend bleibt die spannende Frage, ob unter Umständen bald die ersten therapeutischen monoklonalen Antikörper auch für die Behandlung des MM zur Verfügung stehen.

Neu diagnostiziertes multiples Myelom – Welchen Stellenwert haben Transplantation und Erhaltungstherapie?

Durch die Inkorporation der immunmodulatorischen Substanzen (IMiDs) und Proteasomeninhibitoren in die Erstlinientherapie und die hierdurch erzielten guten Remissionsraten stellt sich die Frage hinsichtlich des Stellenwertes der Hochdosis-Melphalan-Therapie mit autologem Stammzellsupport, zumal diese ja auch mit nicht unerheblicher Toxizität einhergeht. Die von Prof. Antonio Palumbo in einer Postersession vorgestellten Daten bestätigen aber diesbezüglich auch weiterhin einen klaren Vorteil der Tandem-Hochdosis-Melphalan-Therapie (Melphalan 200 mg/m2 mit autologer Stammzelltransplantation (MEL200); nur ein Zyklus MEL200, wenn der Patient nach dem ersten Zyklus eine VGPR erreicht hatte) gegenüber einer Lenalidomid-basierten Kombinationstherapie (MPR) [1]. Nach einer medianen Beobachtungszeit von 49 Monaten ab Beginn der Rd-Induktion zeigte sich bei den Patienten in der Hochdosistherapiegruppe eine Verlängerung des medianen progressionsfreien Überlebens (PFS) von 24 Monaten auf 38 Monate (HR = 1,69, p ‹ 0,0001). Zudem verbesserte sich bei den Patienten unter Hochdosistherapie das 5-Jahres-Gesamtüberleben (OS) von 62 % auf 71 %, wobei die statistische Signifikanz noch nicht erreicht war (HR = 1,25, p = 0,27).

„Die Hochdosistherapie stellt weiterhin den Standard bei jüngeren MM-Patienten dar. Laufende Studien müssen erst noch das Gegenteil beweisen.“ Dr. Christian Langer

Im Rahmen dieser Studie erfolgte zusätzlich zur oben beschriebenen ersten Randomisierung zwischen der Hochdosis- und der konventionellen Therapie eine zweite Randomisierung, in eine Lenalidomid-Erhaltungstherapie oder Beobachtung. Hierbei verlängerte sich bei Patienten unter Erhaltungstherapie das mediane PFS von 26 auf 37 Monate (p ‹ 0,0001), und das OS nach fünf Jahren verbesserte sich von 58 % auf 75 % (p = 0,02) (jeweils ab Beginn der Erhaltungstherapie). Daten aus der gleichen Studie wurden bereits während der 49. Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) in Chicago mit einigen zusätzlichen Inhalten präsentiert. Dabei wiesen Patienten, die eine Hochdosistherapie gefolgt von einer Lenalidomid-Erhaltung bekommen hatten, eine 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate von › 80 % auf (s. Abb. 1) [2].

Abb.1: Besonders im Endpunkt „progressionsfreies Überleben“ (PFS) zeigt sich ein deutlicher Vorteil für den MEL200-R-Arm. Von der R-Erhaltungstherapie profitieren jedoch insbesondere auch die Patienten im MPR-R-Arm (modifiziert nach Boccadoro M et al. Presented at Oral Abstract Session, Myeloma, ASCO 2013, Chicago, abstract 8509 [2])

Die Effekte der Lenalidomid-Erhaltungstherapie waren laut der auf dem ASCO präsentierten Daten insbesondere in der Gruppe der Patienten mit gutem Ansprechen auf die Hochdosistherapie und fehlender Hochrisikozytogenetik zu verzeichnen [2].

„Eine weitere Studie bestätigt den PFS-Vorteil der Erhaltung unabhängig von der Vortherapie. Dieser Vorteil scheint sich nun auch, in ein verlängertes OS zu übertragen“ Dr. Christian Langer

Von den verbesserten Therapieoptionen mit den neuen Substanzen haben in den vergangenen 10–15 Jahren insbesondere Patienten, die in der FISH keine zytogenetischen Hochrisikomerkmale aufweisen, profitiert. Patienten mit Nachweis einer Deletion del(17p) oder einer Translokation t(4;14) oder in seltenen Fällen einer t(14;16) profitieren zwar ebenfalls von dem Einsatz neuer Substanzen, sie zeigen jedoch weiterhin ein deutlich verkürztes PFS und OS. Wichtige Informationen zu möglichen therapeutischen Optionen für diese Patientengruppe könnte eine jetzt in einem Vortrag präsentierte integrierte Analyse aus vier randomisierten Studien zum Einsatz von Bortezomib im Kontext eines autologen Hochdosiskonzepts bieten [3]. Von 1.610 Patienten wiesen 324 Patienten (20 %) eine del(17p) und/oder eine t(4;14) auf. Diese Patientengruppe profitierte zwar signifikant vom Einsatz von Bortezomib – sowohl hinsichtlich PFS (35 vs. 23 Monate; HR 0,58) als auch OS (5-Jahres-Überlebensrate 55 % vs. 45 %; HR = 0,68) – allerdings war der negative prognostische Einfluss der zytogenetischen Hochrisikomerkmale weiterhin vorhanden. So wiesen im Vergleich dazu Patienten ohne eine del(17p) oder t(4;14) ein 5-Jahres-OS von 79 % auf. Interessanterweise zeigte sich in einer multivariaten Analyse, dass in dieser Hochrisikogruppe die Durchführung einer Tandem-Hochdosistherapie einer der stärksten positiven prädiktiven Faktoren für das Gesamtüberleben (OS) ist (p ‹ 0,001; HR 0,23).

Fazit

Wenngleich es sich hierbei um eine retrospektive Analyse handelt, sollte anhand dieser Daten für diese Gruppe an Hochrisikopatienten, die nicht in einer klinischen Studie behandelt werden oder für die ein allogenes Stammzellkonzept nicht verfolgt werden kann, eine Tandem-Hochdosistherapie als Standard angesehen werden.

Neue Daten zum Auftreten von Sekundärmalignomen

Wichtige Informationen zur Thematik der Sekundärmalignome (SPM) unter der Einnahme von immunmodulatorischen Substanzen (IMiDs) lieferte eine in einem Vortrag präsentierte Metaanalyse von 6.383 Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom, die in der Erstlinientherapie mit Lenalidomid oder einer Lenalidomid-Kombinationstherapie oder mit einer neuen Substanz behandelt wurden, und dabei kein Lenalidomid erhalten hatten [4]. Eine erhöhte Inzidenzrate an SPM ließ sich vor allem für das Auftreten von hämatologischen Neoplasien verzeichnen. In der Kombination von Lenalidomid mit oralem Melphalan war dieser Effekt besonders ausgeprägt. Dass die Wahl des Kombinationspartners hinsichtlich der Entwicklung der SPM bei den IMiDen eine Rolle zu spielen scheint, zeigen auch die ersten Ergebnisse der MRC MM XI-Studie, in die bislang 2.110 Patienten eingeschlossen wurden und die jetzt als Poster auf dem EHA präsentiert wurden [5]. Eine erste Randomisierung vergleicht hierbei die Kombination aus Thalidomid, Cyclophosphamid und Dexamethason mit der Kombination aus Lenalidomid, Cyclophosphamid und Dexamethason. Nach der Induktionstherapie wurde bislang bei 14 Patienten über das Auftreten eines Sekundärmalignoms berichtet, wobei die Mehrzahl der Fälle interessanterweise im Thalidomid-Arm (9/14) auftrat. Man wird jedoch abwarten müssen, wie sich diese Zahlen nach der Hochdosistherapie beziehungsweise in der Erhaltungstherapie verändern.

Fazit

Die Rate an SPM bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom ist unter der Einnahme von IMiDen erhöht, wobei nicht so sehr das jeweilige IMiD im Vordergrund zu stehen scheint, sondern vielmehr der Kombinationspartner. Insbesondere die kombinierte Einnahme von oralem Melphalan scheint hierbei eine besondere Rolle zu spielen.

Auch ältere Patienten profitieren von der Therapieentwicklung

Das Motto der diesjährigen EHA-Tagung lautete „Age and Aging“, und auch die Mehrzahl der MM-Patienten ist bei Diagnosestellung bereits älter als 70 Jahre und oftmals für intensivere Therapieschemata auch im Rahmen einer klinischen Studie nicht elegibel. Sehr interessant waren in diesem Zusammenhang die in einem Vortrag präsentierten Daten einer speziell auf diese Patientenpopulation zugeschnittenen Studie [6]. Eingeschlossen werden konnten Patienten die ›= 75 Jahre waren oder eine hohe Anzahl an Komorbiditäten aufwiesen. Das Alter lag im Median bei 78 Jahren, und die Mehrzahl der Patienten wurde unter Berücksichtigung von Komorbiditäten und Aktivitäten des täglichen Lebens mithilfe von drei verschiedenen Kategorien („fit“, „unfit“ oder „frail“) als „frail“ bezeichnet. Die Patienten wurden in drei unterschiedliche Bortezomib-Kombinationen randomisiert (Bortezomib/Prednison (VP), Bortezomib/Cyclophosphamid/Prednison (VCP) und Bortezomib/Melphalan/Prednison (VMP)). Wenngleich sich eine etwas höhere Gesamtansprechrate für die VMP-Kombination zeigte, ergaben sich weder im Hinblick auf das Therapieregime noch im Hinblick auf das Patientenalter Unterschiede im PFS und OS. Der entscheidende Faktor für das Therapieergebnis war hingegen der Zustand des Patienten zu Beginn der Therapie.

Fazit

Auch ältere Patienten profitieren von wirksamen neuen Therapiesubstanzen. Allerdings hat in dieser Patientenpopulation die Therapieintensivierung keinen so großen Stellenwert. Vielmehr sind die Kontrolle der Komorbiditäten und adäquate Dosisanpassungen entscheidende Therapiepfeiler.

„Mittlerweile übertragen sich die verbesserten Therapien auch auf die Gruppe der älteren und unfitten Patienten“ Dr. Christian Langer

Neue Kombinationen mit Carfilzomib erfolgversprechend

In der Therapie neu diagnostizierter Myelompatienten überzeugt Carfilzomib weiterhin durch hohe Ansprechraten. Während im vergangenen Jahr die Kombination aus Carfilzomib, Lenalidomid und Dexamethason mit Gesamtansprechraten (›= PR) von 97 % bis 100 % für Aufsehen sorgten [7], wurden dieses Jahr Daten zur Kombination von Carfilzomib mit den etablierten, alkylierende Substanzen vorgestellt [8]. Die Arbeitsgruppe aus Turin kombinierte Carfilzomib mit Dexamethason und Cyclophosphamid (300 mg/m²; d1, 8, 15). In dieser Phase-II-Studie wurden 58 Patienten mit einem medianen Alter von 71 Jahren (55–86 Jahre) behandelt. Auch diese Kombination erweist sich als hoch effektiv. Nach 9 Zyklen erreichten annähernd alle Patienten (96 %) eine PR oder besser. Sehr überzeugend war mit 64 % auch die Rate der Patienten mit einem sehr guten Therapieansprechen (sCR, CR, nCR). Die geringe Abbruchrate von 11 % spricht hierbei für die insgesamt gute Verträglichkeit dieser vielversprechenden Kombination.

Fazit

Die Ansprechraten der Carfilzomib-Kombinationstherapien in der Erstlinientherapie des multiplen Myeloms sind sehr beeindruckend. Wenn sich diese Ansprechraten auch in entsprechende PFS- und OS-Daten übertragen, ist für etliche Patienten eine langfristige Krankheitskontrolle eine realistische Perspektive.

Refraktäres/rezidiviertes multiples Myelom – auch nach den etablierten Vortherapien gibt es noch Optionen

Mit den Substanzen Pomalidomid und Carfilzomib steht Patienten mit einem multiplen Myelom nach Versagen einer vorangegangenen Therapie mit Bortezomib oder Lenalidomid eine neue Therapiemöglichkeit zur Verfügung. Insbesondere die Gruppe der Patienten, die sowohl auf eine Bortezomib- und Lenalidomid-Therapie refraktär wurden, weist ein kurzes medianes Gesamtüberleben auf. Professor Jesus San Miguel aus Spanien stellte nun in einem Vortrag ein Update der MM-003-Studie vor, die in dieser Patientengruppe Pomalidomid plus niedrig dosiertes Dexamethason (POM+LoDEX) versus hoch dosiertes Dexamethason (HiDEX) als Monotherapie verglichen hat [9]. Mit einem nun längeren medianen Beobachtungszeitraum von 10 Monaten erweist sich die Pomalidomid-Therapie weiterhin signifikant überlegen – sowohl im Hinblick auf das mediane PFS (4 vs. 1,9 Monate) als auch auf das mediane OS (12,7 Monate vs. 8,1 Monate) (s. Abb. 2). Dies ist umso bemerkenswerter, als im weiteren Verlauf (entweder im Rahmen einer Begleitstudie nach Progress im HiDEX-Arm oder auf Empfehlung des Data Monitoring Committee nach Erreichen des primären Studienendpunktes) die Hälfte aller Patienten des ursprünglichen HiDEX-Arms schließlich doch Pomalidomid erhielt. Dieser Cross-over-Effekt lässt sich auch eindrücklich an den nun präsentierten Überlebenskurven darstellen und unterstreicht umso mehr die Wirksamkeit der Substanz. Die kürzlich erteilte zustimmende Bewertung der EMA spricht für eine baldige Zulassung auch in Europa.

Fazit

Eine Progress nach Lenalidomid- und Bortezomib-Versagen stellt weiterhin eine große therapeutische Herausforderung dar. Mit Pomalidomid und Carfilzomib stehen nun wirksame Substanzen vor der hoffentlich baldigen Zulassung in Europa.

Abb. 2: Nach einem medianen Follow-up von 10 Monaten zeigt der POMLoDEX-Arm ein signifikant längeres medianes Gesamtüberleben. Da Patienten des HiDEX-Armes nach Progression auch Pomalidomid erhielten, nähern sich die Kurven an (modifiziert nach San Miguel J et al. Presented at Simultaneous Session: Clinical studies in Multiple Myeloma 2, EHA 2013, Stockholm, abstract S1151 [9])

„Pomalidomid kann als ein neuer wichtiger Standard nach Versagen von Bortezomib und Lenalidomid angesehen werden.“ Dr. Christian Langer

Neue Substanzen in der Entwicklung – orale Proteasomeninhibitoren und Antikörper

Die Wirksamkeit der Proteasomeninhibition bei Patienten mit multiplem Myelom wurde durch die Entwicklung von Bortezomib und Carfilzomib eindrücklich bewiesen. Nun steht mit der Entwicklung von oralen Proteasomeninhibitoren unter Umständen der nächste erfolgreiche Entwicklungsschritt bevor. Neben Oprozomib ist MLN9708 (Ixazomib) derzeit am weitesten in der klinischen Entwicklung fortgeschritten [10], [11]. Während sich die oralen Proteasomeninhibitoren ebenso wie Carfilzomib durch eine niedrige Rate an peripheren Neuropathien auszuzeichnen scheinen, ist deren Nebenwirkungsprofil jedoch insbesondere durch gastrointestinale (GI) Komplikationen geprägt. So waren sowohl bei Ixazomib als auch bei Oprozomib unerwünschte GI-Ereignisse wie Nausea die dosislimitierenden Toxizitäten. Es bleibt daher abzuwarten, ob die vereinfachte orale Einnahme durch ein etwas ungünstigeres Nebenwirkungsprofil erkauft wird.

Im Gegensatz zu den meisten hämatologischen und soliden Neoplasien steht für die Therapie des multiplen Myeloms bislang kein monoklonaler Antikörper zur Verfügung, für den eine Wirksamkeit abschließend gezeigt wurde. Dies könnte sich unter Umständen in absehbarer Zeit ändern. Mit Elotuzumab, einem monoklonalen Anti-CS1(CD319)-Antikörper, und Daratumumab, einem Anti-CD38-Antikörper, befinden sich zwei vielversprechende Substanzen in der klinischen Prüfung [12],[13]. Daratumumab wird derzeit noch in einer Phase-I-Studie getestet, zeigte jedoch bereits in der Monotherapie an einem Kollektiv sehr stark vortherapierter Patienten vielversprechende Wirksamkeit.

Da CD38 relativ häufig sowohl auf hämatopoetischen als auch auf nichthämatopoetischen Zellen exprimiert wird, wurde entsprechend dem Studiendesign einer Dosisfindungsstudie zunächst mit dem Test sehr geringer Wirkstoffkonzentrationen begonnen [13]. Ab einer Dosisstufe von 4 mg/kg/KG zeigte sich jedoch bereits bei allen Patienten ein serologisches Ansprechen. Dieses Ansprechen ist umso bemerkenswerter als alle Patienten ab dieser Dosiskohorte bereits eine Vortherapie mit Lenalidomid und Bortezomib erhalten hatten und in der Mehrzahl der Fälle doppelrefraktär auf beide Substanzen waren. Dieses Ansprechen in der Dosiskohorte ab 4 mg/kg/KG zeigte sich auch in einem Vorteil hinsichtlich des PFS (p = 0,007), welches bei diesen Patienten nach einer medianen Beobachtungszeit von 18,4 Wochen noch erreicht wurde (s. Abb.3). Seit Mai 2013 wurde Daratumumab aufgrund dieser Ergebnisse der von der FDA neu eingeführte Zulassungsweg einer „Break through“-Entwicklung eingeräumt. Allerdings bleibt zu befürchten, dass im Falle einer konditionellen Zulassung durch die FDA die Myelompatienten in Europa wie zuletzt im Fall von Carfilzomib und Pomalidomid nicht zeitnah von diesen Entwicklungen profitieren können.

Fazit

Die Entwicklung neuer Substanzen zur Therapie des multiplen Myeloms bleibt weiterhin sehr spannend. Aufgrund des raschen Fortschritts kommt dem Design von klinischen Studien zur Identifikation optimaler Kombinationen und Therapiesequenzen eine entscheidende Bedeutung zu.

Abb. 3: Ab 4 mg/kg/KG verbesserte sich unter Daratumumab signifikant das progressionsfreie Überleben (modifiziert nach San Miguel J et al. Presented at Simultaneous Session: Clinical studies in Multiple Myeloma 1, EHA 2013, Stockholm, abstract S576 [13])

„Erstmals scheinen monoklonale Antikörper beim multiplen Myelom eine reelle Perspektive darzustellen.“ Dr. Christian Langer

Literatur

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