EHA 2014

Dr. med. Catharina Müller-Thomas, Klinikum rechts der Isar, München

Auf der in Mailand abgehaltenen 19. Jahrestagung der European Hematology Association (EHA) gab es wieder eine Vielzahl von interessanten Vorträgen zu den myelodysplastischen Syndromen (MDS) und zur akuten myeloischen Leukämie (AML). Bei den Niedrigrisiko-MDS wurde sowohl die Therapie mit Lenalidomid bei 5q-Deletion als auch der Einsatz neuer Substanzen bei EPO-refraktären Patienten diskutiert. Viele Beiträge widmeten sich zudem der Frage nach verbesserten Therapieansätzen der AML. Insbesondere für die Gruppe der älteren Patienten, deren Prognose nach wie vor schlecht ist, wird intensiv nach neuen Therapiekonzepten gesucht.

Wie bereits in den beiden letzten Jahren stand aufgrund der sich immer mehr in der MDS- und AML-Diagnostik etablierenden modernen molekulargenetischen Analysetechnologien auch die Biologie der Erkrankung im Fokus wichtiger Vorträge. Einen kurzen Überblick über den aktuellen Stand zu somatischen Genmutationen bei MDS und AML gibt der letzte Abschnitt dieses Berichtes.

Niedrigrisiko-MDS – Lenalidomid bei 5q-Deletion in der klinischen Praxis und neue Substanzen bei EPO-refraktären Patienten

Lenalidomid ist zum Goldstandard in der Behandlung von transfusionsbedürftigen Patienten mit Niedrigrisiko-MDS (IPSS: niedrig und intermediär-1) und isolierter 5q-Deletion (del(5q)) geworden. PD Aristoteles Giagounidis aus Düsseldorf betonte in seinem Vortrag zur Behandlung des Niedrigrisiko-MDS mit del(5q) bei einem Satellitensymposium, dass mit einer Startdosis von 10 mg Lenalidomid sowohl häufiger komplette zytogenetische Remissionen als auch länger anhaltende Transfusionsfreiheit (definiert als > 26 Wochen) erzielt werden könne [1]. Zu beachten sei jedoch, dass zu Therapiebeginn mit Lenalidomid circa 45 % der Patienten tiefe Neutro- und/oder Thrombozytopenien entwickelten, weshalb mindestens einmal wöchentlich eine Blutbildkontrolle erfolgen sollte. Bisher gebe es bei MDS-Patienten unter Lenalidomid keine erhöhte Rate an Zweitmalignomen. Zum Wirkmechanismus von Lenalidomid konnte Dr. Benjamin Ebert aus Boston in seinem Vortrag während einer Education Session zeigen, dass es unter Lenalidomid zu einer Suppression der häufig mutierten Caseinkinase 1a1 kommt [2].
Für Patienten mit EPO-refraktärem Niedrigrisiko-MDS ohne del(5q) gibt es bislang keine zugelassene Therapie. Prof. Uwe Platzbecker aus Dresden stellte jetzt die ersten Ergebnisse einer Phase-1/2-Studie für diese Patientengruppe mit der Substanz ACE-536 vor [3]. ACE-536 ist ein Fusionsprotein, das aus der Fc-Domäne von humanem IgG und der modifizierten Extrazellulärdomäne des Aktivinrezeptors IIB besteht. ACE-536 inhibiert den Growth Differentiation Factor 11 (GDF11), ein Mitglied der TGFbeta-Familie. GDF11 ist bei MDS-Patienten erhöht und wirkt hemmend auf die Erythropoese (Abb. 1).

ACE-536 wurde in dieser Phase-1/2-Studie alle 3 Wochen subkutan verabreicht. Die dosislimitierende Toxizität wurde bisher nicht erreicht. In der Gruppe der nicht transfusionsbedürftigen MDS-Patienten zeigte sich unter ACE-536 ein dosisabhängiger Hb-Anstieg von bis zu 3,3 g/dl. Bei 6 von 16 transfusionspflichtigen MDS-Patienten konnte unter ACE-536 eine Transfusionsreduktion um 50 % erreicht werden. Sowohl das günstige Sicherheitsprofil als auch diese vielversprechenden Ergebnisse haben zur Auflage einer Extensionsstudie geführt.

Fazit
Neben ACE-536 für anämische Patienten wird Eltrombopag für thrombopene Patienten mit Niedrigrisiko-MDS in klinischen Studien evaluiert. Es besteht berechtige Hoffnung, dass in den nächsten Jahren für Patienten mit Niedrigrisiko-MDS non(del5q) zielgerichtete Medikamente zugelassen werden.

„Mit ACE-536 befindet sich eine gut verträgliche und vielversprechende Substanz für anämische Patienten mit Niedrigrisiko-MDS in klinischer Entwicklung.“ Dr. Catharina Müller-Thomas

AML – Induktion mit „7+3“ weiterhin Standard bei jungen und fitten Patienten

Die klassische Induktion mit dem „7+3“-Schema feiert dieses Jahr den 40. Geburtstag. In der Mittagsdebatte gab Prof. Adriano Venditti aus Rom einen Überblick über die Datenlage zur Induktion mit „7+3“, über die verschiedenen Modifizierungen und über alternative Regime (z. B. FLAG-IDA) [4]. Letztlich hätten weder Modifizierungen noch alternative Regime eine klare und reproduzierbare Überlegenheit im Hinblick auf Toxizität, Ansprechrate und Gesamtüberleben gezeigt, sodass „7+3“ auch noch mit 40 Jahren das Rückgrat der AML-Induktion bleibe. Allerdings profitieren laut Venditti bestimmte AML-Subgruppen von Modifizierungen. Prof. Richard Schlenk aus Ulm stellte die finalen Studienergebnisse zur All-trans-Retinolsäure (ATRA) bei jüngeren Patienten mit NPM1-mutierter AML vor [5]. Die Hinzunahme von ATRA zur Induktionstherapie (ICE-Schema) verbesserte demnach sowohl die Ansprechrate als auch das ereignisfreie Überleben (Abb. 2). Bei Patienten, die nach der ELN-Risikoklassifikation eine günstige Prognose aufweisen, verbessertehabe sich unter ATRA zudem das Gesamtüberleben verbessert.

In einem weiteren Vortrag in einer Education Session stellte Schlenk dar, dass Hochdosis-Cytarabin (3g/m², 2 x tgl., d1, 3, 5) nach wie vor das Rückgrat der Postremissionstherapie bildet [6]. Bei AML-Patienten mit intermediärem oder hohem Risiko lasse sich das rezidivfreie Überleben mit einer allogenen Stammzelltransplantation (SZT) in der ersten kompletten Remission verlängern, so Schlenk.

„Die Behandlung von jungen fitten AML-Patienten beruht weiterhin auf einer intensiven Chemotherapie mit oder ohne allogene Stammzelltransplantation.“ Dr. Catharina Müller-Thomas

Fazit
Die Therapie von jungen und fitten Patienten mit AML beruht zwar nach wie vor auf der klassischen myeloablativen Chemotherapie, ändert sich jedoch dahingehend, dass Modifizierungen in Abhängigkeit des Mutationsprofils (z. B. NPM1mut/FLT-WT, FLT3-TKD) vorgenommen werden.

AML – neue Therapieoptionen bei älteren Patienten

Ältere Patienten mit einer AML, meistens einer sekundären AML (sAML), haben nach wie vor eine schlechte Prognose. Eine intensive Chemotherapie ist in Anbetracht der Komorbiditäten und der höheren Therapietoxizität bei älteren Menschen meistens nicht möglich; zudem erschwert die Biologie der sAML die Behandlung erheblich.

Prof. Hervé Dombret aus Paris präsentierte jetzt in der Late-Breaking-Abstract-Session die Ergebnisse der AML-001-Studie, einer großen Phase-3-Studie für Patienten >= 65 Jahre mit neu diagnostizierter AML (> 30 % Blasten), in der Azacitidin gegen konventionelle Therapieregime getestet wurde [7]. Über die Art der konventionellen Therapie (intensive Chemotherapie, niedrig dosiertes AraC oder Supportivtherapie) entschied der behandelnde Arzt. Insgesamt 480 Patienten (240 Patienten pro Arm) nahmen an der Studie teil. Als primärer Endpunkt wurde das Gesamtüberleben definiert. Das mediane Alter der Studienpatienten lag in beiden Armen bei 75 Jahren, die mediane Blasteninfiltration im Knochenmark lag bei 70 %, und circa 1/3 der Patienten wies eine ungünstige Zytogenetik auf. Obwohl das mediane Gesamtüberleben im Azacitidin-Arm bei 10,4 Monaten und im konventionellen Arm bei 6,5 Monaten lag, ergab sich keine statistische Signifikanz (p = 0,08) (Abb. 3). Ein möglicher Grund dafür könnte sein, dass nach Studienende 144 Patienten mindestens eine weitere Therapie (u. a. Azacitidin) erhalten haben. In einer Subanalyse, in der die Patienten mit Beginn einer Zweitlinientherapie zensiert wurden, lag das mediane Überleben im Azacitidin-Arm bei 12,1 Monaten und im konventionellen Arm bei 6,9 Monaten (p = 0,01) (Abb. 4). Im Hinblick auf die Ansprechraten (CR, PR und stabile Erkrankung) gab es keine wesentlichen Unterschiede zwischen dem Azacitidin-Arm und dem konventionellen Arm.

Auch eine Phase-2-Studie beschäftigte sich mit der Anwendung von hypomethylierenden Substanzen bei älteren AML-Patienten [8]. In dieser wurde SGI-110, eine hypomethylierende Substanz der 2. Generation, in 2 verschiedenen Dosierungen (60 mg/m² vs. 90 mg/m², jeweils Tag 1-5; Wdh. Tag 29) bei Patienten >= 65 Jahren mit neu diagnostizierter AML angewendet. Die Studie fokussierte sich auf „ungünstige“ Patienten, das heißt, es musste mindestens eines der folgenden Kriterien vorliegen: sAML, ungünstige Zytogenetik, ECOG 2 oder kardiale beziehungsweise pulmonale Begleiterkrankung. Die Ansprechrate lag in beiden Dosierungen bei 54 %, davon 33 % in CR. Das mediane Gesamtüberleben lag bei 8,7 Monaten (60 mg/m²: 7,6 Monate vs. 90 mg/m²: 9,3 Monate). SGI-110 wies ein günstiges Toxizitätsprofil auf. Aufgrund der vielversprechenden Ergebnisse ist eine Phase-3-Studie in Planung.

„Auch wenn in der AML-001-Studie der primäre Endpunkt mit 5-Azacitidin nicht erreicht wurde, zeigen die Studienergebnisse, dass ältere Patienten mit AML von einer Therapie mit 5-Azacitidin profitieren. Darüber hinaus befinden sich weitere interessante Substanzen für ältere AML-Patienten in klinischer Entwicklung.“ Dr. Catharina Müller-Thomas

Fazit
Durch die Zunahme der Lebenserwartung erkranken mehr ältere Menschen an AML, sodass der Druck zur Entwicklung wirksamer und verträglicher Therapien für diese Patientengruppe wächst. Viele Substanzen befinden sich zurzeit in klinischer Entwicklung und die Studienergebnisse sind ermutigend.

AML-Rezidiv oder refraktäre AML – neue Substanzen in klinischer Erprobung

Prof. Hartmut Döhner aus Ulm stellte die Ergebnisse einer Phase-1-Studie mit dem Polo-like-Kinase-Inhibitor Volasertib in der Behandlung von Patienten mit rezidivierter oder refraktärer AML vor [9]. Die Polo-like-Kinase spielt eine Schlüsselrolle in der Mitose. Volasertib wurde intravenös an Tag 1 und 15 verabreicht. Bei 450 mg wurde die maximal verträgliche Dosis (MTD) erreicht. Die Ansprechrate (CR und Cri) lag bei Dosierungen von >= 350 mg bei 11,6 %. In einer Phase-2-Studie wurde Volasertib mit niedrig dosiertem Cytarabin kombiniert. Die Ergebnisse wurden auf dem EHA-Kongress nicht präsentiert, scheinen jedoch günstig gewesen zu sein, da mittlerweile eine Phase-3-Studie  gestartet wurde.

In einer weiteren Phase-1-Studie wurde die Sicherheit und Aktivität von AG-221, einem Inhibitor von 2-Hydroxyglutarat (2-HG), bei Patienten mit IDH2-mutierten fortgeschrittenen hämatologischen Erkrankungen überprüft [10]. IDH2-Mutationen finden sich bei AML/MDS in circa 20 % und vermitteln die Bildung von 2-HG. Die MTD wurde bisher nicht erreicht; die meisten unerwünschten Ereignisse wurden als Grad 1 und 2 gewertet. Die Ansprechrate (CR, PR) – bezogen auf alle Dosisstufen – betrug 56 % (14/25).

Fazit
Patienten mit rezidivierter oder refraktärer AML weisen eine sehr ungünstige Prognose auf. Gerade wenn die konventionellen Therapien nicht mehr greifen, besteht Bedarf an neuen Therapiestrategien.

MDS und AML – neue individualisierte Therapieansätze durch Erforschung von Genmutationen

In den letzten Jahren wurden im Rahmen von großen Sequenzierungsstudien eine Vielzahl von somatischen Genmutationen bei myelodysplastischen Syndromen (AML) und akuten myeloischen Leukämien (AML) entdeckt. Mit modernen Sequenzierungsverfahren (z. B. next generation sequencing, whole exome sequencing) können in relativ kurzer Zeit viele Patientenproben prozessiert und eine Vielzahl von Genen analysiert werden. Benjamin Ebert gab jetzt in einer Education Session einen Überblick über die bei MDS häufigen Genmutationen [2]. Schon länger sei bekannt, so Ebert, dass Gene des Splicing-Apparats (SF3B1, SRSF2), der epigenetischen Regulation (TET2, ASXL1), von Transkriptionsfaktoren (RUNX1, ETV6) und des p53-Proteins (TP53) betroffen sind. Kürzlich seien zudem weitere Genmutationen (STAG2, RAD21, SMC3) im Cohesin entdeckt worden. Der Proteinkomplex Cohesin spiele eine Schlüsselrolle bei Mitose und Meiose und er sei überdies an der DNS-Reparatur und an der Regulation der Transkription beteiligt.

Unter der wachsenden Zahl der somatischen Genmutationen bei MDS seien die häufigsten Mutationen (>= 10 % der MDS-Patienten): SF3B1, TET2, ASXL1, DNMT3A und RUNX1. Bei MDS del(5q) finde sich zudem häufig eine Mutation von CSNK1A1 (kodierend für Caseinkinase 1a1), die zu den „Driver“-Mutationen gezählt wird. Wie im ersten Absatz bereits beschrieben, soll es unter einer Therapie mit Lenalidomid zu einem Rückgang der mutierten Caseinkinase 1a1 kommen.

Bei der AML zeigen sich – abhängig davon, ob es sich um eine De-novo-AML oder eine AML sekundärer Genese handelt, – unterschiedliche Genmutationen. Wie Prof. Hartmut Döhner in seinem Vortrag bei der José-Carreras-Lesung darstellte, haben Mutationsanalysen bei einer De-novo-AML ergeben, dass circa 23 Mutationen besonders häufig auftreten. Ganz vorne lägen dabei FLT3, NPM1, DNMT3A, IDH1/2, RUNX1 und TET2. FLT3-ITD zähle zu den prognostisch ungünstigen Mutationen; allerdings habe sich gezeigt, dass hier die Ratio von FLT3-ITD zu FLT3-WT berücksichtigt werden müsse. Dabei sei eine Ratio von < 0,51 prognostisch wesentlich günstiger ist als eine Ratio von >= 0,51 [11].
Im Hinblick auf die somatischen Genmutationen liegen die wesentlichen Forschungsschwerpunkte bei MDS und AML in

• der Analyse der hierarchischen Struktur,
• der klonalen Evolution,
• der funktionellen Bedeutung,
• der prognostischen Wertigkeit und
• in der Entwicklung zielgerichteter Medikamente.

Ein Beispiel für die Erforschung der Rolle von Genmutationen bei der AML ist die Cytosin-Methylierung. Die Dysregulation der Cytosin-Methylierung in der hämatopoetischen Stammzelle wird als wesentlicher Faktor bei der Entstehung der AML gesehen. Wie Olivier Bernard aus Villejuif, Frankreich, in seinem Vortrag bei einer Education Session zur AML darstellte, ist die DNA-Methyltransferase 3a (DNMT3A) dabei maßgeblich an der Cytosin-Methylierung beteiligt [12]. DNMT3A-Mutationen fänden sich in circa 20 % aller neu diagnostizierten De-novo-AMLs. Es habe sich gezeigt, dass DNMT3A-Mutationen bei Patienten in kompletter Remission persistieren und im Rezidiv ebenfalls nachweisbar sind. DNMT3A-Mutationen gälten deshalb als sogenannte „Founder“-Mutationen für AML und MDS. In einem weiteren Vortrag zu leukämischen Stammzellen erläuterte Dr. Liran Slush aus Toronto, dass sich daraus gerade das Modell der präleukämischen hämatopoetischen Stammzelle entwickle [13]. In großen Populationsstudien soll jetzt die Mutationsfrequenz von DNMT3A untersucht und das Risiko sowie mögliche Einflussfaktoren für die Entwicklung einer AML evaluiert werden.

Auch Mutationen der Isocitratdehydrogenase (IDH) sind laut Bernard an der Dysregulation der Cytosin-Methylierung beteiligt. IDH-Mutationen kämen in 10 bis 30 % aller De-novo-AMLs vor, erklärte Bernard. IDH vermittle die Bildung von alpha-Ketoglutarat, einem Kofaktor von TET2, bei der Prozessierung von Methylcytosin zu Hydroxymethylcytosin (hmC). Und hmC wiederum sei an der Steuerung der Genexpression und der DNS-Demethylierung beteiligt. Mutiertes IDH dagegen induziere die Bildung von 2-Hydroxyglutarat (2-HG), das TET2 inhibiere.

In einer Phase-1-Studie wird aktuell ein Inhibitor von 2-HG bei AML-Patienten mit IDH2-Mutationen getestet. Die ersten Ergebnisse dieser Studie wurden jetzt auf dem EHA-Kongress vorgestellt (s. Abschnitt zu neuen Substanzen bei älteren AML-Patienten)[10].

Fazit
Immer mehr somatische Genmutationen werden bei MDS und AML entdeckt. Die große Herausforderung der Forschung ist es nun, den Stellenwert dieser Mutationen in der Entwicklung, dem Krankheitsverlauf, der Behandlung und der Prognose von MDS und AML zu analysieren und zielgerichtete Medikamente zu entwickeln.

Literatur

1. Giagounidis A. Lower-risk MDS with del(5q): critical recommendations for the practicing clinician. Presented at Celgene Satellite Symposium, Natural history of myeloid malignancies in view of disease-modifying treatment options, EHA 2014, Milano
2. Ebert B. Biology of Myelodysplastic Syndrome. Presented at Education Session: Myelodysplastic Syndromes, EHA 2014, Milano
3. Platzbecker U et al. ACE-536 increases hemoglobin levels in patiehts with low or intermediate-1 risk myelodysplastic syndromes (MDS):preliminary results from a phase 2 study. Presented at Simultaneous Sessions: Myelodysplastic Syndromes – Clinical, EHA 2014, Milano, abstract s1296
4. Venditti A. There should be something better than 3+7 to treat fit patients with AML.Presented at Lunch Debate, EHA 2014, Milano
5. Schlenk R et al. All trans retinoic acid as adjunct to intensive treatment in younger adult patients with acute myeloid leukemia – final results of the AMLSG-07-04 randomized treatment trial. Presented at Simultaneous Sessions: Acute Myeloid Leukemia– Clinical 1, EHA 2014, Milano, abstract s646
6. Schlenk A. Postremission therapy for AML. Presented at Education Session: Acute myeloid leukemia, EHA 2014, Milano
7. Dombret H. et al. Results of a phase 3, multicenter, randomized, open-label study fo azacitidine (AZA) vs conventional care regimens (CCR) in older patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia (AML). Presented at Late Breaking 1, EHA 2014, Milano, abstract LB2433
8. Yee K et al. Results of a randomized multicenter phase 2 study of a5-day regiman of SGI-110, a novel hypomethylating agent, in treatment naïve elderly acute myeloid leukemia not eligible for intensive therapy. Presented at Simultaneous Sessions: Acute Myeloid Leukemia– Clinical 1, EHA 2014, Milano, abstract s647
9. Döhner H et al. Phase I/II study of volasertib, an intravenous polo-like kinase inhibitor (PLK), in patients with relapsed/refractory acute myeloid leukemia (AML): updated phase 2 results for volasertib monotherapy. Presented at Simultaneous Sessions: Acute Myeloid Leukemia– Clinical 1, EHA 2014, Milano, abstract s649
10. Agresta S et al. A phase I study of AG-221, a first in class, potent inhibitor of the IDH2-mutant protein, in patients with IDH2 mutant positive advanced hematologic malignancies. Presented at Late Breaking 1, EHA 2014, Milano, abstract LB2434
11. Döhner H. Genetics to guide management of patients with AML. Presented at Jose Carreras Lecture, EHA 2014, Milano
12. Bernard O. TET2, IDH and DNMT3A mutations in acute myeloblastic leukemia: the cytosine connection. Presented at Education Session. Acute myeloid leukemia, EHA 2014, Milano
13. Shlush L. The Initiation And Progression Of Acute Myeloid Leukemia. Presented at Molecular hemopoiesis workshop: Hematopoietic stem cells & their niche, EHA 2014, Milano

• Bildnachweis: „Piazza Duomo, Milan”: © Bepsimage/iStock