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Lymphome – neue Substanzen geben Hoffnung auf eine chemotherapiefreie Behandlung

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Lymphome – neue Substanzen geben Hoffnung auf eine chemotherapiefreie Behandlung

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Dr. med. Catharina Müller-Thomas & Dr. med. Hans Salwender & Priv.-Doz. Dr. med. Andreas Viardot

Lymphome

PD Dr. med. Andreas Viardot, Universitätsklinikum Ulm

Eine chemotherapiefreie Welt bei der Behandlung von Lymphomen ist wieder ein wenig realistischer geworden. Dies demonstrierten die aktuellen Studiendaten, die bei der diesjährigen Tagung der European Hematology Association (EHA) präsentiert wurden. Vor allem die oral verabreichten, gut verträglichen Inhibitoren von Molekülen des B-Zell-Signalweges, wie die Spleen-Tyrosinkinase (SYK), die Bruton-Tyrosinkinase (BTK) und die Phosphatidyl-Inositol-3-Kinase (PI3K), zeigen bei der chronischen lymphatischen Leukämie und anderen B-Zell-Lymphomen erstaunliche Ergebnisse.

Da zwei dieser Substanzen (Ibrutinib und Idelalisib) bald in Europa zugelassen werden, hoffen viele nun auf den Beginn einer neuen Ära in der Lymphomtherapie. Daneben gab es auf dem EHA-Kongress jedoch auch Neues zu „älteren“ Substanzen wie Bortezomib oder Lenalidomid, die in Kombination mit Antikörpern und/oder einer Chemotherapie erfolgreich sind, und Spannendes zu den seltenen Erkrankungen wie der Haarzellleukämie zu berichten.

CLL: Ibrutinib schlägt Ofatumumab – ein Highlight des Presidential Symposiums

Die Ergebnisse der RESONATE-Studie, einer bereits im New England Journal of Medicine publizierten Phase-3-Studie [1], wurden als eines der besten Abstracts im Presidential Symposium vorgestellt [2]. In der Studie erhielten 391 Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL), die mehrfach vortherapiert worden waren (median: 3 Vortherapien), entweder den CD20-Antikörper Ofatumumab oder den BTK-Inhibitor Ibrutinib. Erwartungsgemäß zeigte Ibrutinib eine Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (PFS), da die Therapie mit Ibrutinib kontinuierlich und somit länger als Ofatumumab gegeben wurde (9,4 Monate vs. 8,1 Monate) (s. Abb. 1). Überraschend ist das Ausmaß der Verbesserung (mit einer 78%igen Risikoreduktion für eine Progression oder Tod (Hazard Ratio 0,22, p < 0,001) (Abb. 1B). Noch erstaunlicher ist, dass trotz der Möglichkeit eines Therapiewechsel bei Versagen von Ofatumumab (Cross-over) die Überlebenswahrscheinlichkeit (OS) immer noch signifikant besser war (Hazard Ratio 0,39).
„Zum ersten Mal liegt ein randomisierter Vergleich eines B-Zell-Signalweginhibitors mit einer (zugelassenen) Standardtherapie vor, und es wurden alle hohen Erwartungen erfüllt.“ PD Dr. Andreas Viardot

Auch Idelalisib hält mit

Zu dem PI3Kδ-Inhibitor Idelalisib wurde ein Update einer der RESONATE-Studie sehr ähnlichen Untersuchung gezeigt [3], deren erste Analyse bereits publiziert ist [4]. In dieser wurden 220 Patienten mit CLL entweder mit einer Monotherapie mit Rituximab oder mit einer Kombination aus Rituximab und Idelalisib behandelt. Eingeschlossen wurden Patienten, die aufgrund von Komorbiditäten (CIRS-Score > 6: 85 %), einer eingeschränkten Nierenfunktion oder Zytopenien nicht geeignet für eine Standardtherapie waren. Die Patientencharakteristika waren somit noch ungünstiger als in der RESONATE-Studie. Auch hier zeigte sich eine Verbesserung des PFS (Hazard Ratio von 0,18 – d. h. eine 82%ige Verringerung des Risikos für einen Progress oder Tod) (Abb. 1A) und – trotz der Möglichkeit des Cross-overs – eine Verbesserung des Gesamtüberlebens (Hazard Ratio 0,28). An dieser Studie wurde jedoch kritisiert, dass der Vergleichsarm mit einer Rituximab-Monotherapie bei CLL weder zugelassen noch (in Europa) etabliert ist. Allerdings wird eine Rituximab-Monotherapie in den USA häufig angewandt, und sie ist auch gerechtfertigt, da viele Patienten aufgrund von Zytopenien für eine Chemotherapie nicht geeignet sind.

„Die Idelalisib-Daten sind vor allem deshalb überzeugend, weil wohl in keiner früheren Studie so viele kranke und komorbide Patienten eingeschlossen wurden.“ PD Dr. Andreas Viardot

Abb. 1: Progressionsfreies Überleben bei Patienten mit CLL unter einer Kombinationstherapie aus Idelalisib + Rituximab und Placebo + Rituximab (A) und einer Therapie mit Ibrutinib bzw. Ofatumumab in der RESONATE-Studie (B) (modifiziert nach Coutre S et al. Presented at Simultaneous Sessions: Chronic lymphocytic leukemia and related disorders – Clinical 1, [2]).

Hoffnung auch für Höchstrisiko-CLL

Beide Substanzen sind auch attraktiv für Hochrisikopatienten, insbesondere mit 17p-Deletion oder TP53-Mutationen. Unter Ibrutinib weisen Patienten mit 17p-Deletion im Vergleich zu früheren Daten mit anderen Therapieregimen zwar bessere Therapieverläufe auf (1-Jahres-PFS von 68 % bei stark vorbehandelten Patienten), die Ansprechraten sind aber dennoch schlechter als bei Patienten ohne 17p-Deletion [5]. Bei Idelalisib hingegen scheint es keinen Unterschied im PFS in Abhängigkeit von einer 17p-Deletion zu geben [6]. Ähnliches ist von dem BCL2-Inhibitor ABT199 bekannt, der sowohl als Monotherapie [7] als auch in Kombination mit Rituximab [8] hohe Ansprechraten erzielt – unbeeinflusst von genetischen Risikofaktoren. Die Zulassung von Ibrutinib und Idelalisib wird in Europa noch in diesem Jahr erwartet. Neben der CLL wird auch eine Zulassung bei rezidiviertem Mantelzelllymphom (Ibrutinib) oder follikulärem Lymphom (Idelalisib) angestrebt.

Fazit
Die Inhibitoren des B-Zell-Signalwegs, insbesondere Ibrutinib und Idelalisib, zeigen ein bislang nicht gekanntes Verhältnis von geringer Toxizität und hoher Effektivität und werden den Verlauf der CLL, aber auch vieler anderer Lymphome verändern.

MCL: Bortezomib – weit mehr als „teures Vincristin“

Bortezomib ist beim rezidivierten Mantelzelllymphom (MCL) in den USA schon seit 2006 zugelassen. In einer randomisierten Studie wurde bei 487 Patienten mit unbehandeltem MCL, die nicht für eine autologe Transplantation geeignet waren, der Standard R-CHOP mit VR-CAP, bei dem Vincristin durch Bortezomib ersetzt wurde [9]. VR-CAP war toxischer als R-CHOP und zwar vor allem aufgrund einer Hämatotoxizität (z.B. Thrombopenie Grad >= 3 in 57 % vs. 6 %). Allerdings kam es zu einer signifikanten Verlängerung des PFS von 14,4 auf 24,7 Monate, und es zeigte sich sogar eine Tendenz zu einem verlängerten Gesamtüberleben in dieser frühen Zwischenauswertung.

Abb. 2: Patienten mit MCL unter einer Therapie mit VR-CAP weisen im Vergleich zu mit R-CHOP behandelten Patienten ein signifikant längeres progressionsfreies Überleben auf (modifiziert nach Robak T et al. Presented at Simultaneous Sessions: Aggressive Non-Hodgkin lymphoma – Clinical, [9]).

Fazit
Eine Verlängerung des PFS durch eine reine Induktionstherapie um 10 Monate ist ein starkes Signal für die Wirksamkeit. VR-CAP hat damit das Potenzial, bei älteren Patienten mit MCL neuer Standard (eventuell dann mit einer Rituximab-Erhaltungstherapie) zu werden.

Lenalidomid: R+R = R²

Hinter dieser mathematisch nicht ganz korrekten Formel verbirgt sich die Idee, dass Rituximab und Lenalidomid (R von Revlimid®) einen synergistischen Effekt haben könnten. Der Vergleich mehrerer sequenzieller Phase-2-Studien des MD Anderson Centers in Houston konnte dies bei CLL-Patienten bestätigen [10]. Im Vergleich zur Lenalidomid-Monotherapie hatten Patienten mit einer Lenalidomid-Antikörperkombination (Rituximab oder Ofatumumab) Vorteile sowohl bezüglich des PFS als auch im Hinblick auf das Gesamtüberleben. Der Überlebensvorteil ist aber wohl damit zu erklären, dass die Patienten der beiden Antikörperstudien beim Rezidiv häufiger Zugang zu neuen Substanzen hatten. R² hat in den letzten Jahren als chemotherapiefreie Erstlinienbehandlung beim follikulären Lymphom und beim MCL Aufsehen erregt. Hier wurden jeweils höhere komplette Remissionsraten (CR) erzielt als mit vergleichbaren Chemotherapien [11], [12], [13]. Randomisierte Vergleiche stehen allerdings noch aus. In die Liste der R²-Firstline-Studien reiht sich nun eine weitere ein, die R² bei 46 Patienten mit extranodalen MALT-Lymphomen (insbesondere des Auges und des Magens, 30 davon in erster Therapielinie) untersuchte [14]. Die Ansprechrate lag bei 80 % – bei einer Rate an kompletten Remissionen (CR) von 55 %, die sich im Verlauf auf 65 % besserte. Allerdings muss hierbei angemerkt werden, dass viele extranodale MALT-Lymphome einen günstigen Verlauf aufweisen – entweder spontan oder zum Beispiel mit einer Rituximab-Monotherapie. Somit kann der Stellenwert von R² bei extranodalen MALT-Lymphomen noch nicht eindeutig beurteilt werden.

Fazit
Auch bereits etablierte Therapien mit Bortezomib und Lenalidomid können die Prognose von Lymphomen verbessern. Trotzdem wird man mit Spannung vergleichbare Studien mit B-Zell-Signalweginhibitoren verfolgen, die als Einzelsubstanzen zum Teil noch effektiver sind.

DLBCL: Was wir noch nicht über Sex wussten

Für Diskussionsstoff dürfte Prof. Dr. Michael Pfreundschuh sorgen, der eine erste Analyse der SEXIE-R-CHOP-Studie vorstellte[15]. Historisch gesehen wurde hierbei die Rituximabdosis von 375 mg/m² zu jedem Zyklus der Chemotherapie eher aus praktischen Gründen als durch exakte Dosisfindungsstudien festgelegt. In dieser Studie erhielten Männer über 60 Jahre mit diffus-großzelligem Lymphom (DLBCL) erstmals eine höhere Dosierung Rituximab (500 mg/m² statt 375 mg/m²). Die Grundlage hierfür waren Vorarbeiten, die zeigten, dass

die Rituximab-Clearance bei Männern höher ist als bei Frauen,
Männer niedrigere Rituximab-Serumspiegel haben und
dies einen Überlebensnachteil von Männern seit Einführung von Rituximab erklären könnte.

Tatsächlich waren die Wirkspiegel von Rituximab bei Männern in der SEXIE-R-CHOP-Studie erstmals mit denen der weiblichen Patienten vergleichbar. Auch das Gesamtüberleben war unter diesem Therapieregime nicht schlechter als bei den Frauen (tendenziell sogar besser, jedoch nicht signifikant). Damit reiht sich diese Studie in die Reihe von weiteren Untersuchungen ein (SMARTE-R-CHOP [16], NHL13) [17], in denen Männer von höheren, dosisdichten oder längeren Rituximabgaben profitierten. Diese Frage wird derzeit auch in der OPTIMAL>60-Studie der Deutschen Studiengruppe für hochmaligne Lymphome geprüft.

Da die neuen CD20-Antikörper von Anfang an höher dosiert und dosisdichter gegeben werden, empfiehlt Prof. Pfreundschuh, künftige Studienergebnisse mit diesen Substanzen kritisch zu betrachten. Allerdings habe ich Zweifel, ob sich die deutliche Überlegenheit des CD20-Antikörpers Obinutuzumab (GA101) gegenüber Rituximab in der CLL-11-Studie [18] nur durch einen Dosiseffekt erklären lässt.

„Auch über 15 Jahre nach der Erstzulassung von Rituximab wissen wir wenig über dessen optimale Dosierung. Da neuere CD20-Antikörper zur Zulassung drängen, wird diese Frage vielleicht nie beantwortet werden.“ PD Dr. Andreas Viardot

Zielgerichtete Therapie bei der Haarzellleukämie

Die Haarzellleukämie ist aufgrund der guten Prognose eine Ausnahmeerkrankung in der Hämatologie. Wenige Patienten sind refraktär oder rezidivieren früh nach einer Standardtherapie mit Purinanaloga. Da in den meisten Fällen – wie beim malignen Melanom – eine BRAF-V600E-Mutation vorliegt, bietet sich der Einsatz des Proteinkinaseinhibitors Vemurafenib an. Im Presidential Symposium wurde eine Phase-II-Studie mit 46 Patienten vorgestellt, die ungenügend auf Purinanaloga angesprochen haben [19]. Vemurafenib zeigte eine Ansprechrate von 96 % und eine CR-Rate von 35 %. An Nebenwirkungen war bei vielen Patienten eine Hauttoxizität und Arthralgien zu verzeichnen. In wenigen Fällen traten Basaliome auf. Rückfälle traten bei Patienten, die keine CR erreichten, oft schon wenige Monate nach dem Absetzen auf.

Fazit
So elegant der zielgerichtete Ansatz mit Vemurafenib auch ist – Purinanaloga bleiben aufgrund ihrer hohen Effektivität dennoch der Standard bei dem weitaus größten Teil der Patienten mit Haarzellleukämie.

Ausblick

Von diesem EHA-Meeting geht eine Aufbruchsstimmung für die Therapie maligner Lymphome aus. Am erstaunlichsten sind die Inhibitoren des B-Zell-Signalwegs, zu denen sich neben den oben vorgestellten weitere neue Vertreter hinzugesellen: zum Beispiel die BTK-Inhibitoren ONO-4059 [20] und CC-292 [21]. Auch die sonstige Pipeline an neuen Substanzen ist vielversprechend. Als besondere Highlights sind der Bcl2-Inhibitor ABT-199 [22] oder Antikörper-Toxin-Konjugate [23] bei der Therapie von Non-Hodgkin-Lymphomen zu nennen. Wie die aktuellen Ergebnisse aus der Grundlagenforschung zeigen, werden immer mehr Erkrankungen genetisch entschlüsselt (zum Beispiel Mutationen des „Krüppel-like Faktor 2“ beim splenischen Marginalzonenlymphom [24]. In Zukunft könnten somit die malignen Lymphome vermehrt einer zielgerichteten Therapie zugänglich gemacht werden.

Literatur

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