EHA 2015

Dr. med. Catharina Müller-Thomas, Klinikum rechts der Isar, München

Auf der in Wien abgehaltenen 20. Jahrestagung der European Hematology Association (EHA) gab es wieder eine Vielzahl von interessanten Vorträgen zu den myelodysplastischen Syndromen (MDS) und zur akuten myeloischen Leukämie (AML). Anlässlich des 20. Geburtstages wurde das Kongressprogramm umgestaltet und ein größeres Augenmerk auf die Grundlagenforschung gelegt. Viele Vorträge widmeten sich deshalb den somatischen Genmutationen und der klonalen Hämatopoese bei MDS und AML. Ein klinisches Highlight bei EPO-refraktärem Niedrigrisiko-MDS stellt die neue Substanz Luspatercept dar. Bei älteren AML-Patienten stehen die hypomethylierenden Substanzen im Mittelpunkt.

Niedrigrisiko-MDS – Lenalidomid zeigt Wirksamkeit bei MDS non-del(5q), und Luspatercept bahnt sich seinen Weg in der Anämiebehandlung bei ESA-refraktären MDS-Patienten

Für ESA-refraktäre MDS-Patienten gibt es nach wie vor keine zugelassene Therapie. Auf dem letzten ASH-Kongress im Dezember 2014 wurden die Ergebnisse der MDS-005-Studie von Valeria Santini präsentiert [1]. In dieser Phase-3-Studie wurde die Wirksamkeit von Lenalidomid bei ESA-refraktären, transfusionspflichtigen Patienten mit Niedrigrisiko-MDS (IPSS niedrig/intermediär-1) ohne Deletion 5q untersucht. Unter Therapie mit Lenalidomid (10 mg tgl.) wurden signifikant mehr Patienten ›= 56 Tage transfusionsfrei als unter Placebo (26,9 % vs. 2,5 %, p < 0,001). Die mediane Dauer der Transfusionsfreiheit ›= 56 Tage lag bei 8,2 Monaten. Auf dem EHA-Kongress 2015 wurden jetzt von Valeria Santini aktuelle Daten der MDS-005-Studie zur Lebensqualität als Poster vorgestellt [2]. Dabei wurden unter Verwendung des QLQ-C30-Fragebogens die Aspekte ”Fatigue”, ”Dyspnoe”, ”physische Fähigkeit”, ”emotionale Fähigkeit” und ”allgemeine Lebensqualität” zunächst bei Studienbeginn, dann in den Wochen 12 und 24, anschließend alle drei Monate und schließlich noch einmal nach Therapieende evaluiert. Aufgrund der geringen Patientenzahl nach Woche 24 war ein Vergleich zwischen den Lenalidomid-Patienten und den Placebo-Patienten nur in den Wochen 12 und 24 möglich. Während sich in Woche 12 kein Unterschied zwischen den beiden Gruppen zeigte, wiesen in Woche 24 die Lenalidomid-Patienten in allen Aspekten eine deutlich bessere Lebensqualität auf als die Placebo-Patienten; insbesondere die transfusionsfreien Patienten erfreuten sich einer statistisch signifikanten (p < 0,01) besseren Lebensqualität.

Für ESA-refraktäre MDS-Patienten könnte der modifizierte Activin-Rezeptor Typ IIB (ActRIIB) ACE-536 (= Luspatercept) künftig die therapeutischen Optionen erweitern. Bereits auf dem EHA-Kongress 2014 hatte Prof. U. Platzbecker die vorläufigen Ergebnisse einer Phase-1/2-Studie mit Luspatercept vorgestellt [3]. Auf der diesjährigen EHA-Tagung in Wien präsentierte Prof. U. Platzbecker jetzt die offiziellen Ergebnisse der PACE-MDS-Studie [4]. In die PACE-MDS-Studie konnten Patienten mit Niedrigrisiko-MDS (IPSS niedrig/intermediär-1), die ESA-refraktär und nicht mit hypomethylierenden Substanzen vorbehandelt waren, eingeschlossen werden. Vortherapien mit Lenalidomid, G-CSF und natürlich EPO waren erlaubt. Als primäre Endpunkte wurden Hb-Anstieg ›= 1,5 g/dl für über zwei Wochen und Abnahme des Transfusionsbedarfs um 50 % über acht Wochen definiert. Insgesamt wurden 49 Patienten in die PACE-MDS-Studie eingeschlossen. Luspatercept wurde über drei Monate alle drei Wochen subkutan appliziert. In den Dosisgruppen ”0,125–0,5 mg/kg KG” (n = 9) wurden die primären Endpunkte nur in 33 % erreicht, in den Dosisgruppen ”0,75–1,75 mg/kg KG” (n = 40) hingegen in 58 % (Abb. 1). Transfusionsfrei wurden 37 % (11/30) der Patienten, wobei Patienten mit niedriger Transfusionsfrequenz deutlich besser profitierten als Patienten mit hoher Transfusionsfrequenz (4/6 vs. 7/24). Die Subgruppenanalysen ergaben, dass Ringsideroblasten und SF3B1-Mutationen mit hohen Ansprechraten assoziiert sind.

Aktuell läuft die PACE-MDS-Extensionsstudie, die die Effektivität von Luspatercept über zwölf Monate evaluiert.

Fazit

Lenalidomid ist bei Niedrigrisiko-MDS non-del(5q) wirksam und stellt eine mögliche Therapieoption für ESA-refraktäre transfusionspflichtige Patienten dar. Mit Luspatercept bereichert eine neue Substanzgruppe die Anämiebehandlung in der MDS-Therapie.

„Luspatercept ist auf dem Weg zur neuen Therapieoption in der Anämiebehandlung für ESA-refraktäre MDS-Patienten.“ Dr. Catharina Müller-Thomas

Hochrisiko-MDS – Azacitidin ist nach wie vor Goldstandard

Für Patienten, die nicht für eine allogene Stammzelltransplantation infrage kommen, ist Azacitidin die einzige zugelassene Therapie. G. Garcia-Manero präsentierte jetzt auf dem EHA-Kongress auf einem Poster die Ergebnisse einer Ad-hoc-Analyse zur Effektivität von oralem Azacitidin (CC-486) bei Hochrisiko-MDS (IPSS intermediär-2/hoch [5]). Es wurden insgesamt 26 Patienten in verschiedenen Dosisgruppen behandelt. Die Gesamtansprechrate (ORR) lag bei 56 %; Patienten mit Vortherapien erreichten in 40 % ein Therapieansprechen (ORR), Patienten ohne Vortherapie in 67 %. Eine Verbesserung des Blutbilds (HI) zeigten 52 % der Patienten.

Fazit

In der Therapie des Hochrisiko-MDS bleibt Azacitidin weiterhin der Goldstandard.

AML bei jungen und fitten Patienten – MRD-Monitoring anhand NMT3A-Mutationen

Zur AML-Therapie bei jungen und fitten Patienten gab es nichts wesentlich Neues. Verena Gaidzik von der Deutsch-Österreichischen Studiengruppe Akute Myeloische Leukämie (AMLSG) stellte Daten zum MRD-Monitoring von DNMT3A-Mutationen vor [6]. DNMT3A-Mutationen kommen bei 15–25 % aller AML-Patienten vor und gelten als prognostisch ungünstig. 1.168 Proben (Blut und Knochenmark) von 159 DNMT3Amut-Patienten wurden bei Diagnosestellung, während der Therapie und im Follow-up analysiert. Das DNMT3Amut-Transkriptlevel bei AML-Diagnose hatte weder Einfluss auf das Gesamtüberleben noch auf das rezidivfreie Überleben; auch der Abfall des DNMT3Amut-Transkriptlevels unter Therapie blieb ohne prognostische Relevanz. DNMT3A-Mutationen persistierten unabhängig vom Erreichen einer kompletten Remission (CR) bei den meisten Patienten. In weiteren Studien sollen DNMT3A-Mutationen als Marker für klonale Hämatopoese untersucht werden.

Fazit

Im Gegensatz zu NPM1-Mutationen eignen sich DNMT3A-Mutationen derzeit noch nicht als MRD-Marker

AML bei älteren und unfitten Patienten – hypomethylierende Substanzen

In einem Übersichtsvortrag auf einem Satelittensymposium beschäftigte sich Frau Prof. K. Götze mit der AML-Therapie beim älteren Menschen [7]. Die unbefriedigenden Therapieresultate ergeben sich unter anderem durch Patientenfaktoren – insbesondere die Komorbiditäten – und durch Krankheitsfaktoren. Hier spielen die im Alter zunehmenden, ungünstigen Chromosomenaberrationen eine große Rolle. In der AML-Therapie der älteren Patienten haben sich die hypomethylierenden Substanzen Decitabin und Azacitidin etabliert.

In der DACO-016-Studie wurden Patienten ›= 65 Jahre entweder mit Decitabin (20 mg/m², d1–5, q28) oder einer Supportivtherapie beziehungsweise niedrig dosiertem AraC behandelt [8]. Das verlängerte mediane Gesamtüberleben und die besseren Ansprechraten im Decitabin-Arm führten zur Zulassung von Decitabin für die Behandlung älterer AML-Patienten. In der AZA-AML-001-Studie wurden ältere Patienten mit neu diagnostizierter AML und > 30 Blasten mit Azacitidin oder mit einer ”konventionellen” Therapie (CCR) behandelt. Die Ergebnisse dieser Studie wurden auf dem EHA-Kongress 2014 von Prof. Hervé Dombret präsentiert und kürzlich publiziert [9]. Das mediane Überleben (OS) der mit Azacitidin behandelten AML-Patienten lag bei 10,4 Monaten, während es bei den ”konventionell” behandelten (CCR) Patienten bei 6,5 Monaten lag (p = 0,083). Frau Prof. K. Götze fokussierte sich in ihrem Vortrag auf die Subgruppenanalysen der AZA-AML-001-Studie, die zum Teil auch als Poster auf der EHA-Tagung 2015 vorgestellt wurden [10,11,12,13]. Beim Vergleich der Therapie mit Azacitidin (AZA) mit Supportivtherapie (BSC) beziehungsweise niedrig dosiertem AraC (LDAC) oder intensiver Chemotherapie (IC) wiesen die mit Azacitidin behandelten Patienten in allen Therapiegruppen einen Überlebensvorteil auf: OS (AZA vs. BSC) 5,8 vs. 3,7 Monate; OS (AZA vs. LDAC) 11,2 vs. 6,4 Monate; OS (AZA vs. IC) 13,3 vs. 12,2 Monate (Abb. 2). Bei AML mit dysplastischen Veränderungen erreichten die mit Azacitidin behandelten Patienten ein medianes Gesamtüberleben von 12,7 Monaten (CCR-Patienten: 6,3 Monate, p = 0,036). Auch Patienten ohne komplette Remission erreichten unter Azacitidin ein medianes Gesamtüberleben von 6,9 Monaten (CCR-Patienten: 4,2 Monate, p = 0,0170) (Abb. 3). Insgesamt zeigt Azacitidin auch bei AML mit > 30 % Blasten eine gute Wirksamkeit und ein günstiges Nebenwirkungsprofil.

Auf dem EHA-Kongress 2014 wurden die positiven Ergebnisse einer Phase-2-Studie mit der hypomethylierenden Substanz der 2. Generation SGI-110 bei älteren Patienten mit AML vorgestellt [14]. Zu dieser Studie gab es in diesem Jahr ein Poster mit einem Update der Daten [15]. SGI-110 (Guadecitabin) ist ein Dinukleotid, das subkutan verabreicht wird. Es schützt das Decitabin vor der Deaminierung und verlängert so dessen Halbwertszeit. Es wurden insgesamt 51 Patienten >= 65 Jahre mit AML und mindestens einem Risikofaktor (sAML, ungünstige Zytogenetik, kardiale und/oder pulmonale Komorbidität, EGOG 2) in die Studie eingeschlossen. Die Rate an kompletten Remissionen (CR) lag bei 37 %, die CRc bei 57 %. Das mediane Gesamtüberleben lag bei 10,5 Monaten. Zurzeit wird Guadecitabin in der Phase-3-Studie ASTRAL-1 evaluiert.

Fazit

Die beiden hypomethylierenden Substanzen Azacitidin und Decitabin sind eine gute Therapieoption für ältere oder unfitte Patienten mit AML. Mit Guadecitabin steht bald die zweite Generation der hypomethylierenden Substanzen in der AML-Therapie älterer Patienten zur Verfügung.

”In der Behandlung des älteren oder unfitten Patienten mit AML spielen die hypomethylierenden Substanzen eine wichtige Rolle. Neben Decitabin wird wahrscheinlich bald Azacitidin für die AML-Therapie zugelassen sein.” Dr. Catharina Müller-Thomas

MDS und AML – Genmutationen im Mittelpunkt des wissenschaftlichen Interesses

Im Zuge des Next-Generation-Sequencing (NGS) wurden speziell bei MDS del(5q) CSNK1A1-Mutationen (kodierend für Caseinkinase 1a1) entdeckt. Manja Meggendorfer untersuchte die Häufigkeit von CSNK1A1- und anderen typischen MDS-Mutationen bei 115 Patienten mit MDS del(5q) [16]. CSNK1A1 liegt auf Chromosom 5 (5q32) und ist meistens (91 %, 102/112) deletiert. Die Analysen ergaben eine hohe Mutationsfrequenz von DNMT3A > TP53 > SF3B1 > TET2 > CSNK1A1 > ASXL1 > JAK2. Überraschend war die Häufung von TP53-Mutationen bei MDS del(5q) im Vergleich zu anderen MDS (18 % vs. 6 %, p < 0,001). CSNK1A1-Mutationen waren häufig mit Mutationen des Splicing-Apparates assoziiert. Für die Prognose von Patienten mit MDS del(5q) ist die Anzahl an Genmutationen ausschlaggebend; das mediane Gesamtüberleben lag bei ‹= 1 Mutation bei 91 Monaten und bei > 1 Mutation bei nur noch 36 Monaten (p = 0,061).

Im AML-Educational gab George Vassiliou einen Überblick über AML mit normalem Karyotyp (AML-NK) [17]. AML-NK ist aufgrund der vielfältigen Genmutationen eine sehr heterogene Erkrankung. Die wissenschaftliche Herausforderung der nächsten Jahre wird es sein, den Stellenwert der verschiedenen Mutationen im Hinblick auf den Erkrankungsverlauf und die Prognose zu evaluieren und maßgeschneiderte Therapien zu entwickeln.

Fazit

Genmutationen bei hämatologischen Neoplasien, vor allem ihre Bedeutung für Prognose und Therapie, stehen derzeit besonders im wissenschaftlichen Interesse.

„Genmutationen spiegeln die Heterogenität von MDS und AML wider. Die große Herausforderung besteht darin, irgendwann Therapiekonsequenzen aus ihnen ziehen zu können.” Dr. Catharina Müller-Thomas

Quellen

1. Santini V. et al., Efficacy and safety of lenalidomide versus placebo in RBC-transfusion dependent patients with IPSS low/intermediate-1-risk myelodysplastic syndromes without del(5q) and unresponsive or refractory to erythropoiesis-stimulating agents: Results from a Randomized Phase 3 Study (CC-5013-MDS-005). Blood 2014; 124: abstract 409
2. Santini V. et al., The effect of lenalidomide on health-related quality of life in patients with myelodysplastic syndromes: Results from the MDS-005 trial. Presented at Poster Presentation, Myelodysplastic syndromes -Clinical 1, EHA 2015, Vienna, abstract P242
3. Platzbecker U et al. ACE-536 increases hemoglobin levels in patients with low or intermediate-1 risk myelodysplastic syndromes (MDS):preliminary results from a phase 2 study. Presented at Simultaneous Sessions: Myelodysplastic Syndromes – Clinical, EHA 2014, Milano, abstract s1296
4. Platzbecker U. et al. Luspatercept increases hemoglobin and reduces transfusion burden in patients with low or intermediate-1 risk myelodysplastic syndromes: Preliminary results from the phase 2 PACE-MDS study. Presented at Oral Presentation MDS Clinical, EHA 2015, Vienna, Abstract S509
5. Garcia-Manero G. et al. Efficacy of CC-486 (oral azacitidine) treatment in patients with higher-risk myelodysplastic syndromes. Presented at Poster Presentation, Myelodysplastic syndromes - Clinical 2, EHA 2015, Vienna, abstract P618
6. Gaidzik V. et al., DNMT3A mutations in acute myeloid leukemia: Monitoring of minimal residual disease. A study of the AML Study Group. Presented at Oral Presentation, Molecular markers in AML, EHA 2015, Vienna, abstract S451
7. Götze K., Current non-curative treatment options in AML. Presented at Celgene Satellite Symposium, Practical Insights on the diagnosis and initial management of AML, EHA 2015, Vienna
8. Kantarjian HM. Multicenter, randomized, open-label, phase III trial of decitabine versus patient choice, with physician advice, of either supportive care or low-dose cytarabine for the treatment of older patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia. J Clin Oncol 2012;30 (21):2670–2677
9. Dombret H et al. International phase 3 study of azacitidine vs conventional care regimens in older patients with newly diagnosed AML with >30% blasts. Blood 2015 pii: blood-2015-01-621664. [Epub ahead of print]
10. Schuh A. et al., Overall survival without complete remission in older patients with acute myeloid leukemia: Azacitidine vs conventional care regimens in the AZA-AML-001 Study. Presented at Poster Presentation, Acute myeloid leukemia - Clinical 4, EHA 2015, Vienna, abstract P575
11. Seymour J. et al. Overall survival and clinical outcome in older patients with acute myeloid leukemia treated with azacitidine or low-dose cytarabine in the AZA-AML-001 Study. Presented at E-poster, EHA 2015, Vienna, abstract E954
12. Döhner H. et al., Overall survival and clinical outcomes in older patients with acute myeloid leukemia treated with azacitidine or intensive chemotherapy in the AZA-AML-001 Study. Presented at Poster Presentation, Acute myeloid leukemia - Clinical 3, EHA 2015, Vienna, abstract P566
13. Minden M. et al., The effect of azacitidine on health-related quality of life in older patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia: Results from the AZA-AML-001 Trial. Presented at Poster Presentation, Acute myeloid leukemia - Clinical 3, EHA 2015, Vienna, abstract  P184
14. Yee K. et al., Results of a randomized multicenter phase 2 study of a 5-day regimen of SGI-110, a novel hypomethylating agent, in treatment naïve elderly acute myeloid leukemia not eligible for intensive therapy. Presented at Simultaneous Sessions: Acute Myeloid Leukemia– Clinical 1, EHA 2014, Milano, abstract s647
15. Kropf P. et al., Late responses and overall survival from long term follow up of a randomized phase 2 study of SGI-110 (Guadecitabine) 5-day regimen in elderly AML who are not eligible for intensive chemotherapy. Presented at Poster Presentation, Acute myeloid leukemia - Clinical 4, EHA 2015, Vienna, abstract  P571
16. Meggendorfer M. et al., CSNK1A1 behaves like a tumor suppressor gene and mutations in CSNK1A1associate with mutations in spliceosomal genes in myelodysplastic syndrome with isolated del(5q). Presented at Oral Presentation: Biology in MDS, EHA 2015, Vienna, abstract S135
17. Vassiliou G., Unraveling molecular biology normal karyotype AML. Presented at Education Session: Acute myeloid leukemia, EHA 2015, Vienna

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