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Lymphome – brauchen wir noch die Chemotherapie?

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Lymphome – brauchen wir noch die Chemotherapie?

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Dr. med. Catharina Müller-Thomas & Prof. Dr. med. Kai Hübel & Dr. med. Christian Jakob

Lymphome

Prof. Dr. med. Kai Hübel, Klinik I für Innere Medizin, Universitätsklinikum Köln

Bereits seit einigen Jahren zeichnet sich ein dramatischer Umbruch bei der Therapie maligner Lymphome ab. Neue zielgerichtete Substanzen stellen bewährte Zytostatikaregime infrage oder bieten eine sinnvolle Ergänzung. Mit Spannung wurde erwartet, ob sich diese Entwicklung durch die auf dem EHA präsentierten Daten fortsetzt und wie sich neue Therapieoptionen in die Behandlungsalgorithmen einfügen.

Lymphombehandlung – neue Daten, neue Entwicklungen

In den USA und der EU bereits zugelassen ist der orale PI3K-Inhibitor Idelalisib (PI3K = Phosphoinositid-3-Kinase) für die Behandlung der Chronischen Lymphatischen Leukämie (CLL) in Kombination mit Rituximab und als Monotherapie bei rezidivierten Follikulären Lymphomen (FL). Wichtig ist die weitere Beobachtung der Substanz auch unter Sicherheitsaspekten. Coutre und Kollegen werteten dafür acht klinische Studien mit über 760 Patienten aus, die Idelalisib bei rezidivierten indolenten Lymphomen einschließlich CLL als Monotherapie oder Teil einer Kombination erhielten (Coutre, P588) [1]. Die häufigsten Nebenwirkungen Grad 3/4 in der Monotherapie waren Neutropenie (23 %), Thrombopenie (11 %), Erhöhung der Transaminasen (16 %), Diarrhö/Kolitis (11 %, Auftreten meist erst nach 6–12 Monaten Behandlung) und Pneumonie (11 %). Als Teil einer Kombinationsbehandlung kam es außerdem häufig zu Fieber (12 %). Eine Therapiepause ermöglichte bei den meisten Patienten eine spätere Wiederaufnahme der Behandlung. Die gute Lebensqualität von CLL-Patienten unter Idelalisib in Kombination mit Rituximab wurde auch in einer weiteren Studie auf dem EHA bestätigt [2].

Eine innovative Substanz für die Therapie maligner Lymphome stellt der orale BCL-2-Inhibitor Venetoclax (ABT-199/GDC-0199) dar, der bereits in mehreren klinischen Studien als Monotherapie erfolgversprechend geprüft wurde. In einer Phase-I-Studie wurde die Substanz in Kombination mit Bendamustin (2d, 90 mg/m²) und Rituximab (1d, 375 mg/m²) bei rezidivierten indolenten und aggressiven Lymphomen eingesetzt [3]. Venetoclax wurde in einer Dosiseskalation verabreicht. Das Ansprechen der insgesamt 35 eingeschlossenen Patienten zeigt Tab. 1. Besonders gut profitierten Patienten mit einem indolenten Lymphom von der Substanz. Die häufigsten Nebenwirkungen Grad 3/4 waren Lymphozytenabfall (34 %), Neutropenie (31 %), Thrombopenie (20 %) und Anämie (17%). Die häufigste schwere Nebenwirkung war febrile Neutropenie (9 %). Die maximale tolerable Dosis konnte noch nicht ermittelt werden.

Tab. 1: Wirksamkeit von Venetoclax (ABT-199/GDC-0199) in Kombination mit Bendamustin und Rituximab bei rezidivierten indolenten und aggressiven Lymphomen (modifiziert nach [3]).

Nivolumab ist ein humaner, monoklonaler PD-1-blockierender Antikörper, der zu einer Aktivierung von T-Zellen führt und für den bereits bei verschiedenen Lymphomen eine Wirksamkeit gezeigt wurde. In der präsentierten Studie wurde nun ein Update einer Phase-I-Studie mit 105 Patienten vorgestellt [4]. Alle Patienten waren mehrfach vorbehandelt. Gut profitierten Patienten mit klassischem Hodgkin-Lymphom (HL) von der Substanz (n = 20; 4 komplette Remissionen [CR]; 12 partielle Remissionen [PR]), sowie Patienten mit diffus großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL; n = 11; 2 CR; 2 PR) und FL (n = 10; 1 CR; 3 PR). Häufigste Nebenwirkungen (> 10 %) waren Fatigue (15 %) und Rash (11 %). Häufigste schwere Nebenwirkung war die Pneumonitis (5 %).

In der frühen klinischen Entwicklung befindet sich der monoklonale Antikörper MOR208, der gegen CD19 gerichtet ist und in einer Phase-IIa-Studie bei rezidivierten und refraktären B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphomen mit einer Dosis von 12 mg/kg/Woche eingesetzt wurde [5]. Der Antikörper wurde als Monotherapie über mindestens zwei Monate bei 92 Patienten mit verschiedenen Histologien eingesetzt. Je nach Ansprechen war im Anschluss eine Erhaltungstherapie alle 2–4 Wochen möglich. 87 % der Patienten wiesen ein Krankheitsstadium III/IV auf und hatten im Median 2 Vortherapien erhalten. Das beste Ansprechen zeigten Patienten mit DLBCL mit einer Gesamtansprechrate (ORR) von 26 % (n = 35) sowie FL-Patienten mit einer ORR von 27 % (n = 45). Die längste Remissionsdauer betrug bisher bei DLBCL 15,4 Monate und bei FL 14,2 Monate. Die Verträglichkeit der Substanz war gut, auch fanden sich keine signifikanten Infusionsreaktionen.

„Während die meisten zielgerichteten Substanzen in der Monotherapie bei aggressiven Lymphomen nur eine geringe Wirksamkeit zeigen, scheint der monoklonale Antikörper MOR208 auch beim DLBCL besonders wirksam zu sein.“ Prof. Dr. Kai Hübel

Fazit

Idelalisib und Venetoclax belegen mit diesen Studien erneut die gute Wirksamkeit und Tolerabilität bei der Behandlung ausgewählter maligner Lymphome.
Nivolumab zeigt insbesondere beim klassischen HL eine gute Wirksamkeit.
Mit dem monoklonalen Antikörper MOR208 erscheint eine weitere vielversprechende Substanz am Horizont.

Diffus großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL)

Eine besondere Herausforderung bei der Therapie der DLBCL sind alte Patienten, die einer intensiven Therapie mit kurativer Zielsetzung nicht mehr zugänglich sind. In einer italienischen Studie an 24 Zentren wurden insgesamt 49 DLBCL-Patienten mit einer Kombination aus Bendamustin (90 mg/m² Tag 1–2) und Rituximab (Tag 1, alle 28 Tage bis zu 6 Zyklen) behandelt, die aufgrund ihres Alters und Allgemeinzustands nicht mehr für eine Therapie mit R-CHOP geeignet waren [6]. Das mediane Alter lag bei 82 Jahren, 25 Patienten erhielten alle 6 Therapiezyklen. Die häufigste Nebenwirkung, die zu einem Therapieabbruch führte, war eine persistierende Zytopenie (3 Patienten). Die ORR betrug 64 %, davon 55 % CR. Das 2-Jahres-progressionsfreie Überleben (PFS) lag bei 44 %, das 2-Jahres-Gesamtüberleben (OS) bei 59 %. Abb. 1 zeigt die zugehörigen Überlebenskurven.

Abb. 1: Bendamustin+Rituximab: Überlebenskurven bei DLBCL-Patienten, die nicht für eine Therapie mit R-CHOP geeignet waren (modifiziert nach [6]).

Neben älteren und komorbiden Patienten ist auch die Therapie von Patienten mit mehrfach rezidiviertem DLBCL eine Herausforderung. In dieser Situation werden dringend neue wirksame Substanzen benötigt. Bereits auf dem letzten ASH-Kongress wurde über Selinexor berichtet, eine oral verfügbare Substanz, die über die Antagonisierung des Proteins XPO1 die Transportmechanismen in der Lymphomzelle blockiert. Auf dem EHA wurde nun ein Update zur Wirksamkeit dieser Substanz präsentiert (Phase I; n = 31; mediane Anzahl an Vortherapien: 3; Dosis: 3–80 mg/m², 8–10 Dosen in 4-Wochen-Zyklen) [7]. Als Nebenwirkungen Grad 3/4 fanden sich insbesondere Thrombopenie (62 %), Neutropenie (24 %) und Anämie (24 %) sowie Fatigue, Hyponatriämie, synkopale Ereignisse und Verwirrtheit (jeweils 10 %). Diese Toxizitäten waren aber gut beherrschbar. Die ORR lag bei 39 % (PR: 26 %, CR: 4 %). Die mediane Dauer des Ansprechens betrug 7 Monate.

Eine nach wie vor intensiv geführte Diskussion betrifft den Einsatz von subkutanem Rituximab anstelle der intravenösen Applikation. In der sogenannten „MABEASE“-Studie erhielten 576 Patienten mit der Erstdiagnose DLBCL 6–8 Zyklen CHOP14/21, kombiniert mit intravenösem (i.v.) oder subkutanem (s.c.) Rituximab (1.400 mg ab Zyklus 2), die Randomisierung erfolgte 1:2 [8]. Es zeigten sich bzgl. Effektivität und Nebenwirkungen keine Unterschiede zwischen beiden Armen.

Fazit

Ältere und komorbide Patienten, für die eine Therapie mit R-CHOP zu toxisch erscheint, haben mit einer Kombination aus Bendamustin und Rituximab eine realistische Chance auf eine mehrmonatige Lymphomkontrolle bei erhaltener Lebensqualität.
Mit Selinexor könnte zukünftig auch mehrfach rezidivierten Patienten eine sinnvolle Therapie angeboten werden.
Die Vergleichbarkeit von Rituximab s.c. gegenüber Rituximab i.v. wurde abermals bestätigt.

Follikuläres Lymphom (FL)

Das Risiko der Transformation eines FL in ein DLBCL wird in der Literatur sehr unterschiedlich angegeben. In einer umfangreichen retrospektiven Erhebung der spanischen Studiengruppe GELTAMO wurden die Daten von 1.096 Patienten mit FL bzgl. der Transformationsrate nach exakt festgelegten Kriterien analysiert [9]. Nach einem medianen Follow-Up von 6 Jahren zeigten 6,5 % der Lymphome eine Transformation, die kumulative Inzidenz nach 5, 10 und 15 Jahren lag bei 5 %, 8 % und 14 %.

In einer univariaten Analyse wurden folgende signifikanten Risikofaktoren für eine Transformation identifiziert:

Hoher Risikoscore (FLIPI >= 2)
Alter > 60 Jahre
Keine Rituximab-Vorbehandlung
Therapielinie > 1

In der multivariaten Analyse fanden sich die beiden folgemden signifikanten Risikofaktoren: FLIPI >= 2 und Therapielinie > 1.

Ein interessanter Ansatz beim rezidivierten FL ist die Gabe von Polatuzumab Vedotin (POV), eines Anti-CD79b-Antikörper-Wirkstoff-Konjugats, in der Kombination mit Rituximab. In der vorgestellten Arbeit wurden zwei POV-Dosierungen verglichen (2,4 mg/kg oder 1,8 mg/kg; jeweils mit Rituximab; alle 21 Tage; insgesamt 45 Patienten) [10]. Es zeigte sich eine ORR von 73 %, wobei Patienten mit der höheren Dosierung eine höhere CR-Rate erreichten (44 % versus 20 %). Das PFS nach einem Jahr lag in beiden Gruppen bei über 60 %, Hauptnebenwirkung in beiden Gruppen war die periphere Neuropathie.

Fazit

Die Rate an DLBCL-transformierten FL liegt mit deutlich unter 10 % zehn Jahre nach Erstdiagnose wesentlich niedriger als vielfach angenommen.
Mit Polatuzumab Vedotin (POV) steht hoffentlich zukünftig ein wirkungsvolles Antikörper-Wirkstoff-Konjugat beim rezidivierten FL zur Verfügung.

Mantelzelllymphom (MCL)

Mit Lenalidomid steht ein oraler Immunmodulator zur Verfügung, der bereits bei verschiedenen Lymphomentitäten eine sehr gute Wirksamkeit und Verträglichkeit gezeigt hat. In der auf dem letzten ASH vorgestellten SPRINT-Studie [11] wurde Lenalidomid (25 mg/Tag, Tag 1–21, alle 28 Tage) bei insgesamt 254 Patienten mit rezidiviertem MCL gegen eine Einzelsubstanz nach Wahl des Arztes („investigator choice“) randomisiert. Es zeigte sich eine hochsignifikante Verbesserung des medianen PFS durch Lenalidomid (8,7 Monate versus 5,2 Monate, p = 0,004). Auf dem EHA wurde nun in einer Subgruppenanalyse über den Einfluss der Vortherapie auf das PFS berichtet [12]. Dabei zeigte sich auch in folgenden Subgruppen eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS durch Lenalidomid:

Patienten mit zwei oder mehr Vortherapien
Patienten mit mehr als einem Rezidiv
Therapierefraktäre Patienten
Patienten mit Rituximab-Vorbehandlung
Patienten ohne vorherige Hochdosistherapie
Patienten mit mindestens 6 Monaten seit der letzten Therapie, aber weniger als drei Jahren seit Diagnosestellung

„Die SPRINT-Studie belegt eindrucksvoll die Überlegenheit einer chemotherapiefreien Therapie gegenüber einer Chemotherapie – auch bei rezidivierten Lymphomen mit typischerweise aggressivem Verlauf, wie zum Beispiel dem MCL.“ Prof. Dr. Kai Hübel

Eine neuartige vielversprechende Form der Immuntherapie besteht in der Infusion autologer T-Zellen, die mit einem chimären Antigenrezeptor gegen CD19 modifiziert wurden (sogenannte CAR-T-Zellen). In einer präklinischen Arbeit wurden jetzt MCL-Zelllinien nach Vorbehandlung und parallel zu Ibrutinib mit CAR-T-Zellen behandelt, und zwar sowohl Ibrutinib-sensitive als auch Ibrutinib-resistente Zellen [13]. Durch die CAR-T-Zellen konnte die Tumorkontrolle wesentlich verbessert werden, auch bei Ibrutinib-refraktären Zellen.

Fazit

Die SPRINT-Studie zeigt die gute Wirksamkeit von Lenalidomid beim rezidivierten MCL auch in problematischen Subgruppen.
Die Kombination von Ibrutinib und CAR-T-Zellen könnte darüber hinaus zukünftig eine weitere Therapieoption darstellen.

Chronische Lymphatische Leukämie (CLL)

Frühere Studien haben bereits die Wirksamkeit von Lenalidomid bei der rezidivierten oder refraktären CLL belegt. Eine aktuelle Arbeit definierte in einer Phase-I/II-Studie die optimale Dosierung einer Kombination von Lenalidomid mit Rituximab anhand von 29 Patienten mit einem medianen Alter von 75 Jahren und im Median zwei Vortherapien [14]. In diesem Setting lag die maximal tolerable Dosis für Lenalidomid bei 15 mg/Tag. Hierunter erreichten 53 % der Patienten ein Ansprechen, das mediane OS betrug 21,9 Monate. Die wichtigste Nebenwirkung war Neutropenie.

Mit Duvelisib befindet sich ein weiterer Inhibitor des PI3K-Signalwegs in der klinischen Testung. Auf dem EHA wurde jetzt über den Einsatz von Duvelisib bei insgesamt 18 nicht vorbehandelten CLL-Patienten berichtet [15]. Duvelisib wurde in einer Dosierung von 25 mg p.o. zweimal täglich appliziert. Die ORR betrug 82 %, bei einer medianen Therapiedauer von 53 Wochen. Die häufigsten Nebenwirkungen Grad 3/4 waren Neutropenie (39 %) sowie eine Erhöhung der Transaminasen (17 %).

Fazit

Die Kombination von Lenalidomid mit Rituximab bei rezidivierter CLL zeigt eine gute Wirksamkeit und Verträglichkeit.
Mit Duvelisib zeichnet sich eine wirksame Erstlinientherapie der CLL ab, allerdings sind noch weitere Studien erforderlich.

Hodgkin-Lymphom (HL)

Abschließend sollen zwei wichtige Studien zum HL erwähnt werden, die auf dem EHA als Vortrag präsentiert wurden. Walewski und Kollegen berichteten über eine weitere Auswertung der „AETHERA-Studie“, die einen deutlichen PFS-Vorteil einer Therapie mit Brentuximab-Vedotin (BV) nach Hochdosisbehandlung gegenüber Placebo nachgewiesen hat [16]. In einer multivariaten Analyse wurden nun folgende Faktoren ermittelt, die signifikant mit einem verlängerten PFS einhergehen [17]:

Behandlung mit Brentuximab
Erreichen einer CR vor der Hochdosistherapie
Weibliches Geschlecht
Maximal 2 Vortherapien
Vortherapie mit ABVD (Doxorubicin, Bleomycin, Vinblastin, Dacarbazin)
Keine B-Symptome
Gewicht von maximal 100 kg

Die Deutsche Hodgkin-Lymphom Studiengruppe präsentierte ihre Ergebnisse einer Phase-I-Studie zum Therapieregime AVD-Rev (Doxorubicin, Vinblastin, Dacarbazin und Lenalidomid) bei 25 Patienten zwischen 60 und 75 Jahren mit Erstdiagnose eines fortgeschrittenen HL [18]. Die Patienten erhielten zwischen 4 und 8 Zyklen plus Bestrahlung, die maximal tolerable Dosis von Lenalidomid wurde mit 25 mg ermittelt. Die ORR lag bei Patienten, die 25 mg Lenalidomid erhalten hatten, bei 94 %, davon 88 % CR. PFS und OS nach drei Jahren zeigt Abb. 2. Alle Patienten mit 20 oder 25 mg Lenalidomid entwickelten eine Grad 3/4 hämatologische Toxizität (v. a. Anämie (76 %) und Leukopenie (56 %)). Respiratorische Nebenwirkungen entwickelten 21 % der Patienten mit 25 mg Lenalidomid.

Abb. 2: Progressionsfreies Überleben und Gesamtüberleben unter AVD-Rev (Doxorubicin, Vinblastin, Dacarbazin und Lenalidomid) bei Patienten mit Erstdiagnose eines fortgeschrittenen HL (modifiziert nach [18]).

Fazit

Auch unter Einbeziehung verschiedener klinischer Faktoren beweist Brentuximab in einer multivariaten Analyse den Stellenwert bzgl. Verbesserung des PFS nach Hochdosistherapie beim HL.
Der Verzicht auf Bleomycin im ABVD-Regime und die Hinzunahme von Lenalidomid zeigt eine sehr gute Wirksamkeit beim HL, sodass Phase-II/III-Studien geplant werden sollten.

„Auch dieser EHA-Kongress zeigte eindrucksvoll die Richtung, in die sich die Therapie maligner Lymphome entwickelt: immuntherapeutische Therapieansätze in allen Therapielinien, unter Verzicht oder als Ergänzung zur klassischen Chemotherapie.“ Prof. Dr. Kai Hübel

Quellen

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