EHA 2016

Dr. med. Catharina Müller-Thomas, Klinikum rechts der Isar, München

Auf dem 21. EHA-Kongress in Kopenhagen gab es wieder viele interessante Vorträge zu den myelodysplastischen Syndromen (MDS) und zur akuten myeloischen Leukämie (AML). Ein Schwerpunkt war die Therapie des älteren AML-Patienten. Die Entwicklung zielgerichteter Substanzen hat Fahrt aufgenommen, und das spiegelt sich in vielen klinischen Studien wider.

Niedrigrisiko-MDS

Lange ersehnt: Studienergebnisse zur Wirksamkeit von Erythropoese-stimulierenden Arzneimitteln (ESAs) bei MDS

Obwohl ESAs in Europa nicht für MDS zugelassen sind, gehören sie seit vielen Jahren zum festen Bestandteil der Anämiebehandlung bei MDS (Empfehlungen der DGHO/ELN) [1, 2]. Zur Abschätzung des Therapieerfolgs wird der Score der "Nordic MDS Group" herangezogen [3]. Auf dem diesjährigen EHA-Kongress wurden die Ergebnisse der gegen Placebo randomisierten ARCADE(Darbepoetin alfa)- und EPOANE(Erythropoetin alfa)-Studie präsentiert [4, 5]. In beide Studien wurden Patienten mit Anämie (Hb < 10 g/dl) bei Niedrigrisiko-MDS (IPSS niedrig und intermediär-1) eingeschlossen. Der endogene Erythropoetinspiegel musste < 500 mU/ml sein, und die Transfusionsfrequenz für Erythrozytenkonzentrate (EKs) durfte bei maximal vier EKs pro acht Wochen liegen. Die Randomisierung ESA versus Placebo erfolgte in beiden Studien im Verhältnis 2:1. Beide Studien waren in den ersten 24 Wochen verblindet, anschließend durften die ansprechenden Studienteilnehmer für weitere 24 Wochen weiterbehandelt werden. Die Initialdosis von Darbepoetin alfa lag bei 500 µg subkutan im dreiwöchigen Abstand, die von Erythropoetin alfa bei 450 IU/kg KG subkutan pro Woche. Dosissteigerungen beziehungsweise -reduktionen erfolgten in Abhängigkeit vom Hb-Wert. Die Dosis von Erythropoetin alfa durfte bis auf 1.050 IU/kg KG gesteigert werden. Das Dosisintervall von Darbepoetin alfa durfte ab Woche 31 auf zwei Wochen verkürzt werden. Als primärer Endpunkt war in beiden Studien gemäß der IWG-2006-Kriterien eine erythroide hämatologische Verbesserung (HI-E; Hb-Anstieg um mindestens 1,5 g/dl für mindestens 8 Wochen) beziehungsweise eine Abnahme des Transfusionsbedarfs um mindestens vier EKs pro acht Wochen definiert [6]. In der ARCADE-Studie wurde der primäre Endpunkt in 34,7% der Fälle erreicht (kein p-Wert angegeben), in der EPOANE-Studie in 45,9% der Fälle (p < 0,001). Wesentlich eindrücklicher war in der ARCADE-Studie die Abnahme des Transfusionsbedarfs unter Darbepoetin alfa; von Woche 5 bis 24 benötigten 59,2% der mit Placebo behandelten Patienten EKs versus 36,1% der Patienten unter Darbepoetin (p = 0,008). Das Nebenwirkungsspektrum war mild und begrenzt. Die scheinbare Unterlegenheit von Darbepoetin alfa hinsichtlich des primären Endpunkts ist zum einen auf die zu niedrig gewählte Dosis und zum anderen auf das Studienprotokoll zurückzuführen. Dieses sah Hb-Messungen nur alle drei Wochen vor, wodurch mögliche Hb-Anstiege nicht erfasst wurden. Auch war bei einem Hb-Abfall über lange Zeit keine Dosissteigerung vorgesehen.

Fazit

• Sowohl die ARCADE- als auch die EPOANE-Studie bestätigen die Empfehlungen der DGHO beziehungsweise ELN.
• Generell ist die ESA-Dosis bei MDS hoch. Für Darbepoetin muss die optimale Dosis noch definiert werden.

„Bei MDS-Patienten mit Anämie und niedrigem Erythropoetinspiegel ist ein Therapieversuch mit ESAs über sechs Monate zu empfehlen.“ Dr. Catharina Müller-Thomas

Eine Erfolgsgeschichte: Luspatercept bei Anämie

Luspatercept, vormals ACE-536, ist ein modifiziertes Activin-Rezeptor-Typ-IIB(ActRIIB)-Fusionsprotein, das Liganden aus der TGF-ß-Familie bindet (vor allem GDF11), dadurch den SMAD-2/3-Signalweg hemmt und die Ausreifung der Erythropoese bewirkt (Abb. 1). Eine Zielgruppe in der Entwicklung der Substanz sind ESA-refraktäre, anämische Patienten mit Niedrigrisiko-MDS.

Auf den EHA-Kongressen 2014 und 2015 wurden von Prof. Dr. U. Platzbecker zunächst die vorläufigen, dann die reifen Daten der Phase-I/II-Basisstudie präsentiert. Dieses Jahr schließlich wurden – ebenfalls von Prof. Dr. U. Platzbecker – die ersten Daten aus der noch laufenden Phase-II-Extensionsstudie vorgestellt [7]. Insgesamt 32 Patienten, die die dreimonatige Basisstudie durchlaufen hatten und auf Luspatercept angesprochen hatten, wurden in die 24 Monate dauernde Extensionsstudie eingeschlossen. Sowohl bei Patienten mit niedrigem (< 4 EKs/8 Wochen) als auch bei Patienten mit hohem (≥ 4 EKs/8 Wochen) Transfusionsbedarf wurde ein Hb-Anstieg (HI-E) erzielt: 85% (11/13) beziehungsweise 79% (15/19). Länger als acht Wochen transfusionsfrei wurden 50% der Patienten. Mittlerweile hat sich abgezeichnet, dass MDS-Patienten mit Ringsideroblasten und einem endogenen EPO-Spiegel < 200 U/l am meisten von Luspatercept profitieren. Eine Vorbehandlung mit ESAs beeinflusst das Ansprechen auf Luspatercept nicht (57% Ansprechen ohne ESA-Vorbehandlung, 46% Ansprechen mit ESA-Vorbehandlung).

Fazit

• Luspatercept entwickelt sich zu einer gut verträglichen Therapieoption für anämische Patienten mit Niedrigrisiko-MDS.
• Aktuell wird eine Placebo-kontrollierte Phase-III-Studie initiiert.

„Nach einer langen Durststrecke wird mit Luspatercept bald ein neues Medikament für anämische Patienten mit Niedrigrisiko-MDS zur Verfügung stehen.“ Dr. Catharina Müller-Thomas

AML des älteren Patienten – ein Schwerpunktthema

Das große Dilemma: Was ist die optimale Therapie?

Ein großes Thema auf dem diesjährigen EHA-Kongress war die Therapie des älteren Patienten mit akuter myeloischer Leukämie. In einer Debatte beschäftigten sich Prof. Dr. H. Dombret und Frau Prof. Dr. G. Roboz mit der Definition „älterer Patient“ und der Therapieintensität bei AML [8]. Im Hinblick auf die Therapieplanung wurde angeregt, das Alter nicht mehr zu berücksichtigen und sich ausschließlich auf patientenbezogene Faktoren wie Komorbiditäten und Patientenwille sowie krankheitsbezogene Faktoren wie Zytogenetik und Mutationsstatus zu stützen. Beispielhaft wurde gezeigt, dass AML-Patienten mit komplexem Karyotyp und TP53-Mutation nicht von einer intensiven Chemotherapie profitieren und hypomethylierende Substanzen eine gute Therapieoption darstellen, während ältere Patienten mit einer AML mit NPM1-Mutation deutlich von der klassischen Chemotherapie profitieren. Die allogene Blutstammzelltransplantation wird aufgrund der reduzierten Konditionierung (RIC) immer häufiger bei älteren Patienten durchgeführt. Speziell dazu gab es einen Vortrag von Prof. Dr. U. Platzbecker, in dem er die Grundlagen für eine erfolgreiche Transplantation erläuterte [9]. Im Hinblick auf RIC fragte Frau Prof. Dr. G. Roboz provokativ, ob RIC auch zu den weniger intensiven Therapien gezählt werden müsse. Diese Frage verdeutlicht die Schwierigkeit in der Definition „intensive“ versus „weniger intensive“ Therapie. Klassischerweise zählt niedrig dosiertes Cytarabin zu den „milden“ Therapien, aber seine Kombination mit anderen, auch per se wenig toxischen Medikamenten kann es zu einer intensiven (toxischen) Therapie werden lassen. Diesen Effekt verdeutlichte Prof. Dr. H. Döhner in der Präsentation der Ergebnisse der POLO-AML-2-Studie [10]. In dieser Phase-III-Studie wurden 666 Patienten (≥ 65 Jahre) mit unbehandelter AML mit dem PLK1-Inhibitor Volasertib (350 mg i.v., d1+15, q28d) beziehungsweise Placebo randomisiert 2:1 behandelt, jeweils in Kombination mit niedrig dosiertem Cytarabin (20 mg s.c., 2 x tägl., d1–10, q28d). Die vorangegangene Phase-II-Studie hatte gute Ergebnisse gezeigt [11]. Als primärer Endpunkt wurde die Rate an CR/CRi gewählt (CR = komplette Remission, CRi = komplette Remission mit inkompletter hämatologischer Regeneration), der sekundäre Endpunkt war das Gesamtüberleben. Im Prüfarm lag die CR/CRi-Rate bei 25,2%, im Kontrollarm bei 16,8%; statistische Signifikanz wurde nicht erreicht (p = 0,071) (Tab. 1). Die Frühmortalität (≤ 28 d nach Randomisierung) betrug im Volasertib-Arm 37% versus 11,2% im Placebo-Arm, und das führte zu einem kürzeren medianen Gesamtüberleben im Volasertib-Arm (4,8 vs. 6,5 Monate). Hauptursache der hohen Frühmortalität waren Infektionen. In einer genauen Analyse zeigte sich, dass die Dosisdichte in der verblindeten Phase-III-Studie wesentlich höher war als in der Phase-II-Studie und die Patienten dadurch mehr Volasertib erhalten haben (20,8 mg/d vs. 17,6 mg/d). Geplant sind jetzt neue Studien mit niedrigerer Volasertibdosis.

Dass eine Dosisreduktion die Toxizität mindern kann, ohne die Wirksamkeit einer Substanz zu beeinträchtigen, hat Prof. Dr. N. Daver in seinem Vortrag über den Topoisomerase-II-Inhibitor Vosaroxin in Kombination mit Decitabin (20 mg/m², d1–5) dargestellt [12]. Bei den ≥ 60-jährigen AML-Patienten lag die Frühmortalität (≤ 8 Wochen) unter Vosaroxin 90 mg/m² (d1 und 4) bei 27%, wohingegen sie unter Vosaroxin 70 mg/m² (d1 und 4) nur 5% betrug; das mediane Gesamtüberleben verlängerte sich unter der niedrigeren Dosis statistisch signifikant (p = 0,005) von 5,5 Monaten (90 mg/m²) auf 16,1 Monate (70 mg/m²) (Abb. 2).

Fazit

• Für ältere Patienten mit AML wird eine Vielzahl neuer Substanzen entwickelt und in zahlreichen klinischen Studien getestet.
• Der Anspruch an die neuen Medikamente ist groß: gute Wirksamkeit bei geringer Toxizität.

„Aufgrund der Heterogenität der AML wird es noch lange dauern, bis für den einzelnen AML-Patienten die optimale Therapie verfügbar sein wird.“ Dr. Catharina Müller-Thomas

Quellen

1. Hofmann W-K et al. Myelodysplastische Syndrome (MDS). Onkopedia Leitlinien, März 2016.
2. Malcovati L et al. Diagnosis and treatment of primary myelodysplastic syndromes in adults: recommendations from the European LeukemiaNet. Blood 2013; 122: 2943-2964.
3. Hellstrom-Lindberg E et al. Erythroid response to treatment with G-CSF plus erythropoietin for the anaemia of patients with myelodysplastic syndromes: proposal for a predictive model. Br J Haematol 1997; 99: 344-351.
4. Platzbecker U et al. ARCADE (20090160): A phase 3 randomized placebo-controlled double-blind trial of darbepoetin alfa in the treatment of anemia in patients with low or intermediate-1 risk myelodysplastic syndromes (MDS). Presented at Oral Presentation: Myelodysplastic syndromes - Clinical, EHA 2016, Kopenhagen, abstract S128.
5. Fenaux P et al. Randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter study evaluating epoetin alfa versus placebo in anemic patients with IPSS low- int1 risk MDS. Presented at Poster Presentation: Myelodysplastic syndromes - Clinical 1, EHA 2016, Kopenhagen, abstract P248.
6. Cheson BD et al. Clinical application and proposal for modification of the International Working Group (IWG) response criteria in myelodysplasia. Blood 2006; 108: 419-425.
7. Platzbecker U et al. Luspatercept increases hemoglobin and reduces transfusion burden in patients with low-intermediate risk myelodysplastic syndromes (MDS): long-term results from phase 2 PACE-MDS study. Presented at Oral Presentation: Myelodysplastic syndromes - Clinical, EHA 2016, Kopenhagen, abstract S131.
8. Löwenberg B. Elderly patients with AML: intensive or less-intensive therapy? Presented at Clinical Debate, EHA 2016, Kopenhagen.
9. Platzbecker U. Transplant in elderly patients with MDS or AML – common or different approach? Presented at Scientific Working Goups: Myelodysplastic syndromes: Where does MDS end and AML begin? Chair: Fenaux P. EHA 2016, Kopenhagen.
10. Döhner H et al. Phase III randomized trial of volasertib plus low-dose cytarabine (LDAC) versus placebo plus LDAC in patients aged >65 years with previously untreated AML, ineligible for intensive therapy. Presented at Oral Presentation: New Compounds in AML Treatment. EHA 2016, Kopenhagen, abstract S501.
11. Döhner H et al. Randomized, phase 2 trial of low-dose cytarabine with or without volasertib in AML patients not suitable for induction therapy. Blood 2014; 124: 1426-1433.
12. Daver N et al. Phase I/II study of vosaroxin and decitabine in newly diagnosed older patients (pts) with acute myeloid leukemia (AML) and high-risk myelodysplastic syndrome (MDS). Presented at Oral Presentation: New Compounds in AML Treatment. EHA 2016, Kopenhagen, abstract S505.

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