EHA 2016

Prof. Dr. med. Georg Lenz, Translationale Onkologie, Universitätsklinikum Münster

Neue therapeutische Strategien und der Einsatz neuer innovativer Substanzen waren die zentralen Themen auf der 21. Jahrestagung der European Hematology Association (EHA) in Kopenhagen in Bezug auf die Behandlung von Patienten mit malignen Lymphomen. Verschiedene Studien mit unterschiedlichen Therapiekonzepten wurden zu diesen Themen präsentiert. Im Folgenden finden Sie einen Überblick über einige der interessantesten Ergebnisse der vorgestellten Studien.

Neues zur Therapie diffuser großzelliger B-Zell-Lymphome (DLBCL)

Etwa 65% der betroffenen Patienten mit diffusen großzelligen B-Zell-Lymphomen (DLBCL) können durch eine kombinierte Behandlung mit dem anti-CD20-Antikörper Rituximab und einer CHOP-Chemotherapie (R-CHOP) geheilt werden. Insbesondere Patienten, die frühzeitig nach einer R-CHOP-Behandlung rezidivieren, beziehungsweise Patienten, die nicht auf R-CHOP ansprechen (sogenannte therapierefraktäre Patienten), weisen in der Regel eine sehr schlechte Prognose auf [1]. Insofern ist die Identifikation neuer therapeutischer Zielstrukturen beziehungsweise der Einsatz neuer Substanzen von entscheidender Bedeutung.

Das Rezidivrisiko von Patienten wird in der Regel immer noch durch den International Prognostic Index (IPI) abgeschätzt. Dabei weisen Patienten mit einem hohen IPI-Risikoprofil häufig eine schlechtere Prognose auf [2]. Im Rahmen der PILLAR-2-Studie wurde nun untersucht, ob nach dem Erreichen einer kompletten Remission nach einer Rituximab-haltigen Chemotherapie die Gabe des mTOR-Inhibitors Everolimus zu einer Verbesserung der Prognose von DLBCL-Patienten mit einem erhöhten Risikoprofil (IPI > 3) führt [3]. Nach einer medianen Beobachtungszeit von 50,4 Monaten zeigte sich allerdings kein signifikanter Unterschied im krankheitsfreien Überleben bei Patienten, die Everolimus für ein Jahr erhalten hatten, im Vergleich zu Patienten, die mittels Placebo therapiert wurden (p = 0,276). Diese Daten legen nahe, dass die zusätzliche Gabe von Everolimus wahrscheinlich zu keiner Verbesserung der Langzeitergebnisse von Hochrisiko-DLBCL-Patienten führen wird.

Fazit

• Die zusätzliche Gabe von Everolimus führt wahrscheinlich zu keiner Verbesserung der Langzeitergebnisse von Hochrisiko-DLBCL-Patienten.

Um den Einsatz neuer therapeutischer Substanzen bei Patienten mit rezidiviertem beziehungsweise therapierefraktärem DLBCL zu untersuchen, analysierte Mondello et al. die Wirksamkeit von Lenalidomid [4]. In einer retrospektiven Analyse von 123 Patienten, die zwischen 2006 und 2015 mit einer Lenalidomid-Monotherapie behandelt wurden, zeigte sich, dass Patienten mit unterschiedlichen molekularen DLBCL-Subtypen unterschiedlich auf Lenalidomid ansprachen. DLBCLs lassen sich mittels genomweiter Genexpressionsanalysen in sogenannte DLBCLs vom aktivierten B-Zell-Subtyp (ABC-DLBCL) sowie in DLBCLs vom Keimzentrumstyp unterscheiden (GCB-DLBCL). Eine vereinfachte Unterscheidung erfolgt in GCB-DLBCLs und Non-GCB-DLBCLs mittels Immunhistologie. 32% der Non-GCB-DLBCL-Patienten zeigten unter Lenalidomid eine komplette Remission (CR) und 33% eine partielle Remission (PR). Bei den GCB-DLBCL-Patienten lagen die Remissionsraten bei 0% (CR; p < 0,0001) beziehungsweise 3% (PR; p = 0,001). Die Dauer des Ansprechens (DOR) lag bei GCB-DLBCL-Patienten bei vier Monaten und bei Non-GCB-DLBCL-Patienten bei 15 Monaten (p < 0,001). Im Gegensatz dazu zeigte sich im Gesamtüberleben kein Unterschied (p = 0,2).

Fazit

• Lenalidomid scheint eine aktive Substanz zur Behandlung von DLBCL-Patienten zu sein.
• Insbesondere zeigt Lenalidomid eine Wirksamkeit bei Non-GCB-DLBCL-Patienten. Phase-III-Studien sind notwendig, um dies eindeutig zu belegen.

„Lenalidomid scheint bei rezidivierten beziehungsweise therapierefraktären Non-GCB-DLBCL-Patienten wirksam zu sein, wobei weitere Studienergebnisse notwendig sind, um dies eindeutig zu belegen“. Prof. Dr. Georg Lenz

Neues zur Therapie von Mantelzelllymphomen (MCL)

Trotz signifikanter Fortschritte bei der Behandlung des fortgeschrittenen Mantelzelllymphoms (MCL) haben betroffene Patienten immer noch eine ungünstige Prognose [5]. Insofern sind neue therapeutische Ansätze sowie neue Substanzen für die Behandlung betroffener Patienten dringend notwendig.

Hochdosischemotherapie mit nachfolgender autologer Stammzelltransplantation

Nach einer Induktionstherapie ist eine Hochdosischemotherapie mit nachfolgender autologer Stammzelltransplantation bei jüngeren Patienten eine Standardtherapie. Eskelund und Kollegen (Eskelund et al., Abstract  S437) untersuchten den Langzeitverlauf von MCL-Patienten, die im Rahmen der MCL2-Studie unter anderem mit einer Ara-C-haltigen Induktionstherapie, gefolgt von einer autologen Stammzelltransplantation, behandelt wurden [6]. Nach einer medianen Beobachtungszeit von 11,4 Jahren zeigte sich ein medianes Gesamtüberleben von 12,7 Jahren und ein medianes progressionsfreies Überleben von 8,5 Jahren. Trotz dieser beeindruckenden Ergebnisse zeigte sich allerdings kein Überlebensplateau bei den im Rahmen der Studie behandelten Patienten (Abb. 1).

Fazit

• Eine Hochdosischemotherapie mit nachfolgender autologer Stammzelltransplantation bei jüngeren MCL-Patienten kann langjährige Remissionen erzielen und stellt weiterhin eine Standardtherapie dar.
• Ein Überlebensplateau von intensiv behandelten Patienten ist momentan allerdings noch nicht feststellbar.

Vielversprechende neue Substanzen für die Behandlung von MCL-Patienten sind insbesondere der BTK-Inhibitor Ibrutinib sowie Lenalidomid. Für beide Medikamente wurden neue Daten auf dem EHA 2016 präsentiert.

Ibrutinib

Ibrutinib wurde 2014 für die Behandlung von rezidivierten und therapierefraktären MCL-Patienten zugelassen. In einer Phase-II-Studie sprachen circa 70% der behandelten Patienten auf eine Ibrutinib-Monotherapie an [7]. In einer „gepoolten Analyse“ untersuchten Rule und Kollegen Faktoren, die das Überleben von rezidivierten und therapierefraktären MCL-Patienten, die mit Ibrutinib behandelt wurden, beeinflussen [8]. Insgesamt wurden 370 Patienten in diese Untersuchung eingeschlossen. In einer multivariaten Analyse zeigte sich, dass der ECOG-„Performance“-Status, der MCL International Prognostic Index (MIPI), „bulky disease“ sowie die blastoide Variante Einfluss auf das Gesamtüberleben von Patienten haben, die mit Ibrutinib behandelt wurden. Diese Daten legen nahe, dass klassische Risikofaktoren das Ansprechen und die Langzeitprognose von MCL-Patienten, die mit Ibrutinib behandelt werden, bestimmen.

Fazit

• Klassische Risikofaktoren bestimmen wahrscheinlich auch das Ansprechen und die Langzeitprognose von MCL-Patienten, die mit Ibrutinib behandelt werden.

Lenalidomid

Trotz der Fortschritte in der Behandlung von Patienten mit MCL rezidiviert ein Großteil der betroffenen Patienten. Lenalidomid ist eine Substanz, die in unterschiedlichen Studien eine Wirksamkeit bei der Behandlung von MCL-Patienten zeigte [9]. Lenalidomid als Monotherapie bei rezidivierten und therapierefraktären MCL-Patienten zeigt in circa 30–35% der Fälle ein Ansprechen [10]. Arcaini und Kollegen stellten nun auf dem diesjährigen EHA-Kongress Daten der SPRINT-Studie (MCL-002) mit einer längeren Nachbeobachtungzeit vor [11]. Im Rahmen dieser Studie wurden rezidivierte MCL-Patienten, die für eine intensive Behandlung mit einer autologen Stammzelltransplantation nicht in Frage kamen, zwischen Lenalidomid und einer „investigator-choice“-Monotherapie randomisiert. Im Rahmen dieser Auswertung zeigten sich bei Patienten, die mit Lenalidomid behandelt wurden, ein signifikant verbessertes medianes progressionsfreies Überleben (8,6 vs. 5,4 Monate; Hazard Ratio = 0,67 [95-%-KI: 0,48–0,89]; sequentieller log-rank-p = 0,012) und höhere Ansprechraten (ORR 46% vs. 23%, p < 0,001); CR/CRu 12% vs. 8%, p = 0,336). Hinsichtlich der Lenalidomidnebenwirkungen traten insbesondere hämatologische Toxizitäten auf. Insgesamt festigen diese Daten die Ansicht, dass Lenalidomid eine wirksame Substanz beim rezidivierten MCL ist.

Fazit

• Lenalidomid ist eine wirksame Substanz beim rezidivierten MCL.

„Lenalidomid zeigt eine vielversprechende Aktivität bei Patienten mit Mantelzelllymphom. Der genaue Stellenwert in der Therapie muss allerdings durch weitere Studien definiert werden “. Prof. Dr. Georg Lenz

Neue innovative Therapiestrategien bei Patienten mit malignen Lymphomen

Sehr interessante Daten zur Behandlung von Patienten mit rezidivierten Non-Hodgkin-Lymphomen wurden von Kochenderfer et al. präsentiert [12]. Im Rahmen eines Vortrages wurden Daten von insgesamt 22 Patienten mit fortgeschrittener Lymphomerkrankung vorgestellt, die zunächst eine Kombination einer Cyclophosphamid- und Fludarabin-Chemotherapie erhielten. Zwei Tage nach der Chemotherapie-Applikation erfolgte die Gabe von sogenannten CAR(chimeric antigen receptor)-T-Zellen. 16 der 22 Patienten zeigten ein Ansprechen auf diese Therapie, elf davon eine komplette Remission (8/19 Patienten mit DLBCL, 2/2 Patienten mit follikulärem Lymphom und 1/1 Patient mit MCL). Die Dauer des Ansprechens variierte zwischen einem und 20 Monaten, wobei zehn Remissionen momentan noch andauern. Im Rahmen der Behandlung traten insbesondere neurologische Nebenwirkungen sowie Fieber und Hypotension auf. Auch wenn insgesamt die Anzahl der im Rahmen dieser Studie behandelten Patienten klein ist, sind diese Ergebnisse vielversprechend und deuten an, dass CAR-T-Zellen eine hohe Wirksamkeit bei der Behandlung von Patienten mit fortgeschrittener Lymphomerkrankung haben könnten.

„Die Ergebnisse zu CAR-T-Zellen bei Patienten mit fortgeschrittener Lymphomerkrankung sind vielversprechend, wobei weitere Studienergebnisse abgewartet werden sollten“. Prof. Dr. Georg Lenz

Quellen

1. Gisselbrecht C et al. Salvage regimens with autologous transplantation for relapsed large B-cell lymphoma in the rituximab era. J Clin Oncol 2010; 28: 4184-4190.
2. Martelli M et al. Diffuse large B-cell lymphoma. Crit Rev Oncol Hematol 2013; 87: 146-171.
3. Cavalli F et al. Pillar-2: Phase 3 study of adjuvant everolimus versus placebo in patients with poor-risk diffuse large B-cell lymphoma who achieved complete remission with rituximab-combined chemotherapy. Presented at Poster Presentation: Aggressive Non-Hodgkin lymphoma – Clinical, EHA 2016, Kopenhagen, abstract LB705.
4. Mondello P et al. Lenalidomide in relapsed or refractory diffuse large B cell lymphoma: Is it a valid treatment option? Presented at Poster Presentation: Aggressive Non-Hodgkin lymphoma – Clinical, EHA 2016, Kopenhagen, abstract P696.
5. Dreyling M et al. Current treatment standards and emerging strategies in mantle cell lymphoma. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2009: 542-551.
6. Eskelund CW et al. 15-year follow-up of the nordic MCL2-trial: Despite long-term responses late relapses still occur. Presented at Oral Presentation: Follicular and Mantle Cell Lymphoma – Clinical, EHA 2016, Kopenhagen, abstract S437.
7. Wang ML et al. Targeting BTK with ibrutinib in relapsed or refractory mantle-cell lymphoma. N Engl J Med 2013; 369: 507-516.
8. Rule S et al. Overall survival outcomes in patients with mantle-cell lymphoma (MCL) treated with ibrutinib in a pooled analysis of 370 patients from 3 international open-label studies. Presented at Oral Presentation: Follicular and Mantle Cell Lymphoma – Clinical, EHA 2016, Kopenhagen, abstract S438.
9. Ruan J et al. Lenalidomide plus Rituximab as Initial Treatment for Mantle-Cell Lymphoma. N Engl J Med 2015; 373: 1835-1844.
10. Zinzani PL et al. Long-term follow-up of lenalidomide in relapsed/refractory mantle cell lymphoma: subset analysis of the NHL-003 study. Ann Oncol 2013; 24: 2892-2897.
11. Arcaini L et al. MCL-002: Updated efficacy and safety results for lenalidomide vs. Investigator’s choice monotherapy in relapsed/refractory mantle cell lymphoma. Presented at Eposter Presentation, EHA 2016, Kopenhagen, abstract E1150.
12. Kochenderfer JN et al. Low-dose chemotherapy followed by anti-CD19 chimeric antigen receptor (CAR) T cells induces remissions in patients with advanced lymphoma. Presented at Oral Presentation: Aggressive lymphoma with emphasis on novel agents, EHA 2016, Kopenhagen, abstract S792.