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Lymphome – die Therapie verändert sich

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Lymphome – die Therapie verändert sich

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Prof. Dr. med. Kai Hübel & Prof. Dr. med. Marie von Lilienfeld-Toal & Dr. med. Michael Kühn

Lymphome

Prof. Dr. med. Kai Hübel, Klinik I für Innere Medizin, Universitätsklinikum Köln

Bereits seit einigen Jahren stellen neue, zielgerichtete Substanzen bewährte Zytostatikaregime infrage oder bieten eine sinnvolle Ergänzung. Mit Spannung wurde erwartet, ob sich diese Entwicklung durch die auf der diesjährigen Jahrestagung der European Hematology Association (EHA) vorgestellten Daten fortsetzt und wie sich neue Therapieoptionen in die Behandlungsalgorithmen einfügen. Darüber hinaus wurden neue Daten zum Stellenwert der Positronenemissionstomografie (PET) bei Lymphomen präsentiert.

Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom

Bereits seit längerem wird versucht, die prinzipiell guten Ergebnisse mit R-CHOP (Rituximab+Cyclophosphamid+Doxorubicin+Vincristin+Prednisolon) in der Erstlinienbehandlung diffuser großzelliger B-Zell-Lymphome (DLBCL) zu verbessern, indem dieses Regime mit zielgerichteten Substanzen kombiniert wird oder einzelne Komponenten des R-CHOP-Regimes ausgetauscht werden. Leider waren die Ergebnisse zahlreicher bisheriger Studien enttäuschend, wie ein Blick auf den letzten Kongress der American Society of Hematology (ASH) bestätigt. Ein erneuter Vorstoß in diese Richtung wurde durch die Kombination von Polatuzumab Vedotin, einem konjugierten Antikörper gegen CD79b, mit Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison (R-CHP) versucht [1]. Die sogenannte ROMULUS-Studie zeigte zuvor bereits erfolgversprechende Ergebnisse in der Kombination von Polatuzumab und CD20-Antikörpern [2]. In der jetzt vorgestellten Studie wurde die Kombination mit R‑CHP geprüft, wobei auf das Vincristin wegen der bekannten neuropathischen Nebenwirkungen verzichtet wurde. Vorgestellt wurde die Phase-II-Studie mit 45 Patienten. Hierbei handelte es sich zu 93% um Patienten über 60 Jahre, zu 78% hatten die Studienteilnehmer einen Wert von drei bis fünf auf dem internationalen prognostischen Index (IPI). Es wurden bis zu acht Zyklen appliziert. Die Dosierung von Polatuzumab betrug 1,8 mg/kg i.v. alle 21 Tage (Zyklus 1–2: zwei Gaben). Die Gesamtansprechrate lag bei 91%. Komplette Remissionen wurden bei 78% der Patienten beobachtet. Langzeitdaten liegen noch nicht vor. Wesentliche Nebenwirkung war eine Grad-3/4-Neutropenie bei 27% der Patienten. Schwerwiegende Polyneuropathien wurden nicht gesehen. Insgesamt sind dies also vielversprechende Ergebnisse, die Überlebensdaten müssen aber noch abgewartet werden. Eine Phase-III-Studie, in der das Regime gegen R-CHOP getestet werden soll, ist bereits in Planung.

Viele deutsche Zentren haben an der sogenannten SADAL-Studie teilgenommen, einer Phase-IIB-Studie zum Einsatz des oralen Exportin-1-Inhibitors Selinexor beim mehrfach rezidivierten DLBCL [3]. Gerade in den späteren Therapielinien sind neue Therapieoptionen dringend gefordert. In dieser Studie wurden zwei verschiedene Dosierungen von Selinexor (60 mg und 100 mg) bei insgesamt 63 Patienten mit im Median drei Vortherapien in der Monotherapie geprüft. Die Ansprechraten lagen bei beiden Dosierung bei etwa 30%, wobei die Ansprechraten bei Non-GCB-Lymphomen vom Trend her etwas höher lagen. Etwa 10% der Patienten erreichten eine komplette Remission. Das mediane Therapieansprechen betrug sieben Monate, das mediane Gesamtüberleben acht Monate. Wichtige Nebenwirkungen von Grad 3/4 waren die Thrombozytopenie (39%), gefolgt von Fatigue (18%), Neutropenie (18%) und Anämie (13%). Damit sind die Ergebnisse durchaus vergleichbar mit Ergebnissen, die mit Chemotherapien in dieser schwierigen Situation erreicht werden können. Ein direkter Vergleich steht aber noch aus.

In der L-MIND-Studie wird MOR208, ein CD19-Antikörper, mit Lenalidomid kombiniert [4]. Die Kombination beider Substanzen zeigt präklinisch eine hohe Synergie. Dies wird jetzt im Rahmen einer Phase-II-Studie geprüft. Insgesamt 31 Patienten mit maximal drei Vortherapien wurden bisher eingeschlossen. Das mediane Alter lag bei 74 Jahren, 45% der Patienten hatten mehr als zwei Vortherapien. Die Dosierung von MOR208 betrug 12 mg/kg i.v. Lenalidomid wurde mit 25 mg an Tag 1 bis 21 gegeben, gefolgt von einer Woche Pause. Bei Ansprechen konnte sich nach maximal zwölf Zyklen eine MOR208-Erhaltungstherapie anschließen. Bezüglich des Ansprechens waren 26 Patienten auswertbar. Die Gesamtansprechrate betrug 58%, davon waren 27% komplette Remissionen. Häufigste Grad-3/4-Nebenwirkung war die Neutropenie (26%), gefolgt von Infektionen (10%). Somit zeigt diese Kombination vielversprechende Ergebnisse mit einer guten Verträglichkeit bei einem problematischen Patientenkollektiv. Der Studieneinschluss wird fortgesetzt.

Die sogenannte CAR-T-Zelltherapie, also die autologe Reinfusion entsprechend modifizierter T-Zellen, erfährt derzeit eine große Aufmerksamkeit insbesondere bei aggressiven Lymphomen und akuten lymphatischen Leukämien. Auf dem EHA-Kongress wurde als „Late Breaking Abstract“ die Interimsanalyse einer Phase-II-Studie mit Zielstruktur CD19 (CTL019-Studie) bei rezidivierten DLBCL vorgestellt [5]. Die insgesamt 141 Patienten aus 27 Zentren wiesen als Voraussetzung für die Teilnahme an dieser Studie mindestens zwei Vortherapien auf. Die mediane Zeit zwischen Reinfusion und Datenschnitt betrug 3,7 Monate. Das mediane Alter lag bei 56 Jahren. Die Patienten hatten im Median drei Vortherapien. Von 51 auswertbaren Patienten erreichten 43% eine komplette Remission, die Gesamtansprechrate betrug 59%. Überlebensdaten liegen noch nicht vor. 57% der Patienten reagierten mit einem Zytokin-Release-Syndrom, davon 26% mit Schweregrad 3/4. Neurologische Nebenwirkungen (Grad 3/4) wurden bei 13% der Patienten beobachtet, Zytopenien > 28 Tage bei 21% der Patienten. Todesfälle aufgrund von Nebenwirkungen traten nicht auf. Damit zeigt diese Studie eine gute Ansprechrate auf CAR-T-Zellen bei intensiv vorbehandelten Patienten. Das Verfahren hat klare Nebenwirkungen, diese sind nach Aussage der Autoren aber beherrschbar.

Fazit

Sowohl in der Erstlinie als auch im Rezidiv der DLBCL kristallisieren sich neue Behandlungsoptionen heraus.
Dabei fehlen noch Langzeitdaten, um Effektivität und Toxizität abschließend beurteilen zu können.

„Mit der CAR-T-Zelltherapie könnte zukünftig ein vielversprechendes Verfahren zur Verfügung stehen, um insbesondere Patienten, die für eine herkömmliche autologe Stammzelltransplantation nicht geeignet sind, eine effektive Therapie anzubieten.“ Prof. Dr. med. Kai Hübel

Follikuläres Lymphom

Bei den indolenten Lymphomen, insbesondere bei den follikulären Lymphomen (FL), stand der Stellenwert neuer Substanzen mit und ohne Chemotherapie im Vordergrund der Präsentationen. Gleich drei Subgruppenanalysen der GALLIUM-Studie wurden als Vortrag präsentiert. Zur Erinnerung: In der GALLIUM-Studie, die erstmals auf dem ASH-Kongress präsentiert wurde, wurde Obinutuzumab+Chemotherapie (G-Chemo) randomisiert mit Rituximab+Chemotherapie (R-Chemo) verglichen [6]. Die Wahl des Chemotherapieregimes oblag dem Zentrum (CHOP, CVP [Cyclophosphamid, Vincristin, Prednisolon] oder Bendamustin). Es zeigte sich ein signifikanter Vorteil hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens (PFS) für G-Chemo, allerdings fanden sich hier insgesamt auch mehr Nebenwirkungen. Spannend ist allerdings ein genauer Blick auf die Nebenwirkungen: In den Armen, in denen Bendamustin gegeben wurde, war die Rate an Infektionen und an Sekundärneoplasien unabhängig vom Antikörper signifikant höher als in den CHOP- oder CVP-Armen [7]. Diese Beobachtung überrascht insofern, als dass sie in anderen Studien bisher nicht festgestellt wurde und Bendamustin als besser tolerabel galt als beispielsweise CHOP. Die meisten dieser Infektionen traten auch erst während der Erhaltung und nicht unter Induktion auf. Über die Ursache kann derzeit nur spekuliert werden. Beispielsweise könnte die erhöhte T-Zellsuppression unter Bendamustin eine Rolle spielen. Weitere Untersuchungen bleiben abzuwarten. Es muss aber einschränkend gesagt werden, dass die Studie nicht darauf ausgelegt war, Unterschiede zwischen den Chemotherapiearmen zu detektieren.

In einer weiteren Subgruppenanalyse wurde der Stellenwert der PET-Untersuchung im Vergleich zur konventionellen Untersuchung mittels Computertomografie (CT) analysiert [8]. Im Rahmen einer frühen Anpassung wurde die PET zu Studienbeginn und am Ende der Induktion eingeführt. Es zeigte sich, dass zum zweiten Zeitpunkt die durch PET ermittelte Gesamtansprechrate mit der CT-ermittelten vergleichbar war. Allerdings war die Rate der durch PET detektierten kompletten Remission 2,5‑fach höher als die im CT detektierten. Patienten mit einer kompletten Remission in der PET hatten ein signifikant besseres progressionsfreies Überleben und Gesamtüberleben als Patienten ohne komplette Remission, wie die folgende Abbildung veranschaulicht:

Abb. 1: Progressionsfreies Überleben in Abhängigkeit von PET-detektierten kompletten Remissionen (modifiziert nach [8])

Somit besitzt die PET am Ende der Induktion einen Stellenwert bezüglich der Prognoseabschätzung.

In einer dritten Subgruppenanalyse wurde die Lebensqualität der Patienten in den einzelnen Armen untersucht [9]. Anhand standardisierter Fragebögen beurteilten die Patienten zu definierten Zeitpunkten ihre Lebensqualität, zum Beispiel funktionelles und körperliches Wohlbefinden oder krankheits- oder therapiebedingte Symptome. Die Rücklaufquote der Fragebögen war mit über 90% zu allen Zeitpunkten erstaunlich hoch. Insgesamt wies die Lebensqualität zwischen den Rituximabarmen und den Obinutuzumabarmen keine Unterschiede auf und verbesserte sich auch während der Therapie in vergleichbarer Weise. Die Lebensqualität wird also nicht durch Unterschiede in der Rate an Nebenwirkungen zwischen den einzelnen Armen beeinflusst.

Auch in der Rezidivsituation beim FL wurden interessante klinische Studien auf dem EHA vorgestellt. Die Kombination aus Lenalidomid und Rituximab zeigt ja bereits in der Erstlinie eine hohe Aktivität [10]. In der MAGNIFY-Studie wird diese Kombination beim rezidivierten FL als Induktionstherapie eingesetzt. Die Erhaltungstherapie erfolgt dann randomisiert mit Rituximab versus Lenalidomid [11]. Vorgestellt wurden jetzt erste Daten aus der Induktionsphase von insgesamt 128 Patienten. 35% der Patienten hatten bereits mehr als zwei Vortherapien, 97% waren mit Rituximab vortherapiert, 33% galten als Rituximab-refraktär. Die folgende Tabelle zeigt die Ansprechraten:

Tab. 1: Ansprechen auf eine Kombination von Rituximab und Lenalidomid als Induktionstherapie bei Patienten mit rezidiviertem follikulären Lymphom in Abhängigkeit davon, ob die Patienten Rituximab-refraktär waren (modifiziert nach [11])

Diese Zahlen belegen die hohe Effektivität der Kombination auch in der Rezidivsituation bei intensiv vorbehandelten Patienten. Hauptsächliche Grad-3/4-Nebenwirkung war die Neutropenie mit 29%.

In einer Phase-Ib-Rezidivstudie wurde die Kombination von CC-122 und dem CD20-Antikörper Obinutuzumab geprüft [12]. CC-122 ist ein Cereblonmodulator, der die Immunantwort von T- und natürlichen Killerzellen beeinflusst und somit in das Microenvironment des Lymphoms eingreift. In dem Vortrag wurden Daten zu rezidivierten FL und rezidivierten DLBCL vorgestellt. Für beide Indikationen gibt es bereits gute präklinische Daten mit der Kombination. In der präsentierten Studie wurde Obinutuzumab in der Standarddosierung eingesetzt, während bei CC-122 eine Dosissteigerung gewählt wurde. Die mediane Anzahl an Vortherapien lag bei vier. Insgesamt konnten bisher 16 Patienten mit FL und 18 Patienten mit DLBCL ausgewertet werden. Bei den FL lag die Ansprechrate mit 75% (komplette Remission: 38%) höher als bei den DLBCL (Gesamtansprechen: 44%, komplette Remissionen: 17%). Wesentliche Nebenwirkung von Grad 3/4 war die Neutropenie mit 50%, gefolgt von der Thrombozytopenie mit 21%. Nach Aussagen der Autoren waren die Nebenwirkungen gut beherrschbar. Somit zeigt diese Kombination insbesondere bei weit vorbehandelten Patienten mit FL eine gute Effektivität.

Erwähnenswert sind noch zwei Studien mit Hemmern der Phosphoinositid-3-Kinase (PI3K). In dieser Substanzgruppe besitzt bisher nur Idelalisib eine Zulassung. Es ist gut wirksam, weist aber auch klare und nicht unerhebliche Nebenwirkungen auf. Dazu gehören unter anderem Diarrhöen oder opportunistische Infektionen. Auf dem EHA vorgestellt wurden Phase-II-Daten zu Copanlisib [13] und zu Duvelisib [14]. Beide Substanzen weisen ein breiteres Wirkungsspektrum gegenüber der PI3K als Idelalisib auf, da sie gegen mehrere Isoformen wirken. Copanlisib wird i.v. appliziert. Bei 104 Patienten (mediane Anzahl an Vortherapien: drei) zeigte sich bei 91% eine Abnahme der Lymphomgröße. Das Gesamtansprechen lag bei 58,7%, davon waren 14,4% komplette Remissionen. Das mediane PFS lag bei 11,2 Monaten. In die Duvelisib-Studie wurden nur Patienten eingeschlossen, die doppelt refraktär waren gegen Rituximab und Chemotherapie. Bei 83 Patienten mit FL lag das Gesamtansprechen bei 43% (keine kompletten Remissionen). Das mediane PFS lag bei 8,3 Monaten. Beide Substanzen zeigten ein annehmbares Sicherheitsprofil. Opportunistische Infekte traten kaum auf.

Fazit

Auch bei den FL zeichnen sich gute Behandlungsalternativen zu den aktuellen Therapieoptionen ab.
Duvelisib und Copanlisib könnten Alternativen zu Idelalisib darstellen – vorausgesetzt, Langzeitdaten bestätigen die bisherigen Ergebnisse.
Die Kombination aus Lenalidomid und Rituximab beweist auch im Rezidiv eine hohe Aktivität.
Die PET gewinnt beim FL zunehmend an Aussagekraft.

„Während die PET bei den aggressiven Lymphomen bereits fester Bestandteil klinischer Studien ist, sollte sie basierend auf den besprochenen Ergebnissen auch bei indolenten Lymphomen eingeführt werden, um die prognostische Bedeutung weiter zu erhärten.“ Prof. Dr. med. Kai Hübel

Mantelzelllymphom

Im Rahmen des EHA-Kongresses wurde die finale Auswertung der LyMa-Studie der LYSA- und GOELAMS-Studiengruppen vorgestellt [15]. In dieser Studie wurde der Stellenwert einer Rituximaberhaltungstherapie nach Hochdosistherapie beim Mantelzelllymphom untersucht. Eine solche Erhaltungstherapie ist bereits Standard bei älteren Patienten ohne Hochdosistherapie. In der präsentierten Studie erhielten 299 Patienten mit der Erstdiagnose Mantelzelllymphom zunächst eine Induktion mit vier Zyklen R-DHAP (Rituximab+Dexamethason+Hochdosiscytarabin+Cisplatin). Bei nicht ausreichendem Ansprechen konnten bis zu vier Zyklen R-CHOP folgen. Das Ganze war gefolgt von einer Hochdosistherapie. Daran schloss sich eine Randomisation in eine dreijährige Rituximaberhaltungstherapie (Dosierung 375 mg/m2 alle zwei Monate) oder eine Beobachtung an. Das Ansprechen ist der folgenden Tabelle zu entnehmen:

Tab. 2: Ansprechen auf eine Rituximaberhaltungstherapie bei Patienten mit Mantelzelllymphom nach Hochdosischemotherapie (modifiziert nach [15])

Fazit

Aufgrund dieser klaren Ergebnisse gilt die dreijährige Rituximaberhaltungstherapie nach Hochdosis in der Erstlinie jetzt als Standard.
Weiterhin wird eine zweijährige Erhaltungstherapie bei Patienten ohne Hochdosistherapie durchgeführt.

„Diese Studie gehört sicher zu den wichtigsten der präsentierten Arbeiten, da sie unmittelbar Änderungen in den Leitlinien (Onkopedia, ESMO) bewirkt hat.“ Prof. Dr. med. Kai Hübel

Hodgkin-Lymphom

Abschließend seien zwei wegweisende Arbeiten zum Hodgkin-Lymphom erwähnt, die von der Deutschen Hodgkin-Studiengruppe vorgestellt wurden. Zunächst wurde in einer multizentrischen Phase-II-Studie der Stellenwert des PD1-Antikörpers Nivolumab nach Versagen der Hochdosistherapie untersucht [16]. Dabei wurden drei Kohorten unterschieden: Kohorte A waren Brentuximab-Vedotin-naive Patienten (n = 63), Kohorte B erhielt Brentuximab nach der Hochdosistherapie (n = 80), und Kohorte C erhielt Brentuximab vor oder nach der Hochdosistherapie (n = 100). Dabei waren die Ansprechraten in den einzelnen Kohorten ähnlich. Die Gesamtansprechrate lag bei 70%, die Rate kompletter Remissionen bei 16% (Kohorte A: 29%). Die mediane Dauer des Ansprechens lag bei bis zu 20 Monaten und das mediane PFS betrug 15 Monate. Dabei zeigte die Kurve zum PFS bisher kein Plateau, sodass von einer Heilung bis jetzt nicht auszugehen ist. Die Substanz war sehr gut verträglich. Die Ergebnisse der Kohorte B mündeten in der Zulassung von Nivolumab in der entsprechenden Situation.

Die zweite Arbeit, die hier besprochen werden soll, wurde als eines der besten Abstracts im „Presidential Symposium“ vorgestellt. Es handelt sich um die Endauswertung der HD18-Studie, die den Stellenwert einer Interim-PET beim fortgeschrittenen Hodgkin-Lymphom untersucht [17]. Über 2.100 Patienten wurden in diese Studie eingeschlossen und zunächst mit zwei Zyklen eBEACOPP (Bleomycin+ Etoposid+Doxorubicin+Cyclophosphamid+Vincristin+Procarbazin+Prednisolon) behandelt. War die anschließende PET negativ (n = 1.005), erfolgte eine Randomisierung in weitere vier bis sechs Zyklen eBEACOPP (Standardarm) versus weitere zwei Zyklen eBEACOPP (experimenteller Arm). Dabei zeigte sich, dass das PFS nach fünf Jahren mit circa 90% vergleichbar war, die Nebenwirkungen (insbesondere schwere Infektionen und Organtoxizitäten) aber im experimentellen Arm deutlich seltener auftraten. Dies übertrug sich direkt auf ein signifikant besseres Gesamtüberleben im experimentellen Arm.

Fazit

Nivolumab ist jetzt zugelassen bei Patienten nach Versagen der Hochdosistherapie und einer nachfolgenden Brentuximabtherapie.
Patienten mit fortgeschrittenem Hodgkin-Lymphom erhalten bei PET-Negativität nach zwei Zyklen insgesamt nur vier Zyklen eBEACOPP.

Quellen

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