EHA 2017

Dr. med. Michael Kühn, Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg-Universität Mainz

Kombinationstherapien mit neuen molekular zielgerichteten Wirkstoffen und etablierten Substanzen sind aus der onkologischen Studienlandschaft nicht mehr wegzudenken. Berichte über die sich meist noch in einer frühen Phase befindlichen klinischen Studien zu diesen neuen Kombinationen ziehen sich wie ein roter Faden durch die Abstracts des 22. Kongresses der European Hematology Association (EHA). Einige dieser Konzepte dürften sich bald auszahlen. Daneben gehörten Updates zu Studien mit IDH2-, BCL-2- oder Checkpointinhibitoren zu den Highlights des Kongresses.

AML

Inhibition der mutierten Isocitrat-Dehydrogenase 2 (IDH2) bei der AML

Mit Spannung wurden von vielen die aktualisierten Ergebnisse der Phase-I/II-Studie zum IDH2-Inhibitor Enasidenib (AG-221) bei IDH2-mutierter AML erwartet. Rekurrente Mutationen im Gen von IDH2, das für ein Enzym des Citratzyklus kodiert, finden sich bei circa 12% der Patienten mit AML. Das mutierte Enzym führt zur Synthese des Onkometaboliten 2-Hydroxyglutarat, der über epigenetische Mechanismen die Aktivierung von leukämogenen Genexpressionsprogrammen steuert. AG-221, ein neuer selektiver Inhibitor von mutiertem IDH2, zeigte in präklinischen Studien dramatische antileukämische Effekte, die auf eine Differenzierung myeloischer Blasten in funktionsfähige neutrophile Granulozyten zurückzuführen waren [1].

Die klinischen Daten zur Arzneimittelsicherheit sowie zur Wirksamkeit der Prüfsubstanz in der Subgruppe der Patienten mit rezidivierter oder refraktärer (R/R) AML wurden von E. Stein präsentiert [2].

Von 214 auswertbaren RR-AML-Patienten, welche die Substanz in der höchsten Dosisstufe (100 mg/Tag) erhielten, lag das Gesamtansprechen (CR, CRi, MLFS oder PR) bei 37%. 28% der Patienten erreichten eine CR oder CRi. Die Dauer des Therapieansprechens lag im Median bei 5,6 Monaten, während sich die mediane Dauer bis zum Therapieansprechen mit 1,9 Monaten als relativ lang erwies (Tab. 01). Die Daten zeigen, dass Patienten mit hochproliferativer AML zumindest initial zusätzlich einer rasch zytoreduktiven Therapie bedürfen. Ein Therapieansprechen war – wie aus (prä)klinischen Vordaten erwartet – mit zellulärer Differenzierung assoziiert. Eine Knochenmarkaplasie zeigte sich bei der überwiegenden Anzahl der Patienten nicht.

Einige Patienten entwickelten jedoch im Verlauf ein Differenzierungssyndrom (IDH-DS) ähnlich dem All-Trans-Retinoic-Acid-induzierten Differenzierungssyndrom bei der akuten Promyelozytenleukämie. In einer separaten von A.T. Fathi präsentierten Auswertung von 109 R/R-AML-Patienten der mit Enasidenib 100 mg/Tag behandelten Gruppe hatten 13 Patienten (11,9%) nach im Median 30 Tagen ein IDH-DS mit Luftnot (n = 10), Fieber (n = 9), pulmonalen Infiltraten (n = 8), Pleuraergüssen (n = 5) und einem Anstieg der Nierenretentionsparameter (n = 3) [3]. In 12 der 13 Fälle ließ sich das IDH-DS effektiv mit systemischen Steroiden beherrschen, wobei 4 der 13 Patienten aufgrund einer begleitenden Leukozytose einer zusätzlichen zytoreduktiven Therapie mit Hydroxyurea bedurften. Bei 9 der 13 Patienten war eine kurzzeitige Unterbrechung der AG-221-Therapie (sieben Tage im Median) erforderlich.

Fazit

• Enasidenib (AG-221) ist ein neuer selektiver niedermolekularer (small molecule) Inhibitor der mutierten Isocitrat-Dehydrogenase 2 (IDH2).
• Enasidenib induziert die Differenzierung von myeloischen Blasten und weist bereits als Monosubstanz bei der refraktären oder rezidivierten AML erstaunliche Ansprechraten in einer ersten Phase-I/II-Studie auf.

“Für die Subgruppe der AML-Patienten mit IDH2-Mutation steht mit Enasidenib (AG-221) eine vielversprechende zielgerichtete Therapie für die weiterführende klinische Testung bereit.” Dr. med. Michael Kühn

BCL-2-Blockade in Kombination mit demethylierenden Substanzen oder Low-Dose-AraC bei älteren, komorbiden Patienten mit AML

Die Therapie älterer, komorbider Patienten mit AML stellt – in Anbetracht eines mittleren Erkrankungsalters von 72 Jahren – eine erhebliche Herausforderung dar. Ältere Patienten (> 65 Jahre) mit AML weisen generell eine ungünstige Prognose auf. Gleichzeitig kommen diese Patienten aufgrund ihrer Komorbidität häufig für eine intensive Therapie mit oder ohne allogene Stammzelltransplantation nicht infrage.

Zwei nichtrandomisierte Phase-I/II-Studien untersuchten bei älteren Patienten ohne intensive Therapieoption die Gabe des selektiven BCL-2-Inhibitors Venetoclax (ABT-199) in Kombination mit einer demethylierenden Substanz (Azacitidin [AZA] oder Decitabin [DEC]) [4] oder niedrigdosiertem AraC (LDAC) [5].

Die erste der beiden Studien [4] war eine zweiphasige Open-Label-Phase-IB-Studie, die Venetoclax (ABT-199) in einer täglichen Dosierung von 400 mg beziehungsweise 800 mg in 28-Tage-Zyklen in Kombination mit AZA (75 mg/m2, jeweils Tag 1–7) oder DEC (20 mg/m2, jeweils Tag 1–5) prüfte. Eingeschlossen wurden n = 100 nicht vorbehandelte Patienten > 65 Jahre mit intermediärem oder ungünstigem Karyotyp, die sich für eine intensive Therapie nicht eigneten. Die Gesamtansprechraten, in dieser Studie als CR oder CRi definiert, lagen bei 68% (D1, 400mg VEN+DEC: 76%; D2, 800mg VEN (verkürzt)+DEC: 72%; E1, 400mg VEN+AZA: 68%; E2, 800mg VEN (verkürzt)+AZA: 60%). Das mediane Gesamtüberleben war bei einer mittleren Nachbeobachtungsdauer von neun Monaten noch nicht erreicht und die Kaplan-Meier-Schätzung lag nach zwölf Monaten bei 70% (Abb. 01).

Die zweite Open-Label-Phase-I/II-Studie [5] prüfte in einem multizentrischen Ansatz 600 mg Venetoclax (ABT-199) (1x täglich in 28-Tage-Zyklen) in Kombination mit LDAC (20 mg/m2, Tag 1–10). Hier wurden insgesamt 61 Patienten > 65 Jahre ohne Option für eine intensive Therapie eingeschlossen, wobei im Unterschied zu der oben genannten Studie von Pratz et al. eine Vortherapie mit demethylierenden Substanzen erlaubt war. 62% der Patienten erreichten eine CR oder CRi und das geschätzte Gesamtüberleben lag nach 20 Monaten Nachbeobachtungszeit bei 46%. Sowohl Patienten mit ungünstiger Zytogenetik als auch nach Vorbehandlung mit demethylierenden Substanzen profitierten weniger stark von der Therapie.

Zusammenfassend sind die Ansprech- und Überlebensdaten der beiden frühen klinischen Studien für diese prognostisch ungünstige Patientenkohorte (medianes Alter: 74 Jahre in beiden Studien) vielversprechend und eine gute Grundlage für eine weiterführende klinische Testung unter Berücksichtigung der beobachteten Zytopenie-induzierenden Wirkung der Prüfsubstanz.

Fazit

• Der selektive BCL-2-Inhibitor Venetoclax wird nun auch bei älteren AML-Patienten in Kombination mit demethylierenden Substanzen oder niedrigdosiertem AraC getestet.
• Die Ansprechraten bei diesem schwierigen Patientenkollektiv sind ermutigend.
• In Planung befindliche Phase-III-Studien werden zeigen, ob sich die hohen Erwartungen im randomisierten Vergleich mit der Standardtherapie und an größeren Patientenkollektiven validieren lassen.

“Die Kombination aus Venetoclax mit demethylierenden Substanzen oder niedrigdosiertem AraC zeigt vielversprechende Ergebnisse in frühen klinischen Studien bei älteren Patienten mit AML.” Dr. med. Michael Kühn

Neue Aspekte der Azacitidintherapie der AML

Neue Erkenntnisse gab es auch hinsichtlich der klinisch vielfach gestellten Frage, inwieweit AML-Patienten von der Fortführung einer Therapie mit demethylierenden Substanzen profitieren, wenn ein stabiler Krankheitszustand (SD, definiert als fehlendes Therapieansprechen ohne Krankheitsprogression) erreicht wird.

So konnte die Gruppe um H. Dombret in einer Post-hoc-Analyse der AZA-AML-001-Studie zeigen, dass Patienten, die unter einer Azacitidintherapie eine SD erreichten, ein 15% längeres 1-Jahresüberleben gegenüber Patienten aufwiesen, die eine SD unter konventioneller Behandlung (7+3-Induktion, niedrigdosiertes AraC oder Best Supportive Care) erreichten (Hazard Ratios: 0,81–0,88) [6].

Darüber scheinen die Patienten mit SD, die unter einer Azacitidintherapie eine Verbesserung der hämatologischen Laborparameter zeigten, auch hinsichtlich des Gesamtüberlebens zu profitieren. Dieser Effekt ließ sich unter konventioneller Behandlung nicht nachweisen.

Kombinationstherapie aus Checkpointinhibitor und demethylierender Substanz

Während der Stellenwert der Checkpointblockade als Monotherapie bei der AML – im Gegensatz zu vielen anderen Tumorentitäten – fraglich ist, präsentierten Daver und Kollegen erste Daten einer Phase-IB/II-Studie zur kombinierten Therapie aus demethylierender Substanz (Azacitidin (AZA), 75 mg/m2, Tag 1-7) und PD-1-Inhibitor (Nivolumab 3 mg/kg an Tag 1 und 14) [7]. Die Zykluswiederholung erfolgte alle vier bis fünf Wochen. Rationale für die Kombinationstherapie war die Beobachtung, dass die Exposition myeloischer Blasten gegenüber demethylierenden Substanzen in einer Studie die Hochregulation von PD-1 induzierte [8]. Während das Ausmaß der PD-1-Hochregulation mit einer Resistenzentwicklung gegenüber demethylierenden Substanzen assoziiert war, könnte die PD-1-Hochregulation myeloische Blasten gleichzeitig gegenüber Checkpointinhibitoren sensitivieren. Somit könnte die Kombination der beiden Wirkstoffe synergistische Effekte aufweisen.

Die Kombination der beiden Substanzen wurde an 70 Patienten mit rezidivierter AML untersucht (medianes Alter: 70 Jahre [22–90], mediane Anzahl an Vortherapien: 2 [1–7], 35% der Patienten mit ungünstigem Karyotyp, 39% mit sekundärer AML, 20% mit allogener Stammzelltransplantation als Vortherapie). In dieser prognostisch ungünstigen Kohorte von multipel vortherapierten Patienten zeigten insgesamt 32% ein Ansprechen, wobei 22% eine CR oder CRi erreichten (Tab. 02).

Die präsentierten frühen Daten deuten an, dass die Kombination aus Nivolumab und Azacitidin für eine kleinere Gruppe von Patienten eine Option sein könnte. Nach Komplettierung der Studie sollten zukünftige Forschungsbemühungen auch darauf abzielen, Patientengruppen zu definieren, die von dieser Kombination profitieren.

Fazit

• Epigenetisch wirksame Substanzen wie Azacitidin können die PD-1-Expression in AML-Blasten hochregulieren.
• In einer ersten Studie zeigt eine Subgruppe von vielfach vortherapierten Patienten ein gutes Ansprechen.
• Zukünftige Forschung sollte darauf abzielen, Parameter zu definieren, welche die Aktivität von Checkpointinhibitoren bei der AML anzeigen können.

Was kommt als Nächstes? – Inhibitoren der Menin-MLL-Interaktion in der Entwicklung zur epigenetischen Therapie der nächsten Generation

Während die sogenannten “epigenetischen” Therapien (Azacitidin oder Decitabin) eine direkte Demethylierung von DNA bewirken, zielen aktuelle epigenetische Forschungskonzepte auf die therapeutische Manipulation von Histonproteinen. Histone sind in den Fokus der Tumorforschung gerückt, da sie als DNA-aufwickelnde Proteine in Tumoren oftmals chemisch modifiziert sind. Diese chemischen Histonmodifikationen führen zur Aktivierung (Expression) von Onkogenen.

Bei Leukämien mit chromosomaler Translokation des MLL-Gens verursacht der MLL-Proteinkomplex Histonmodifikationen, die zu einer charakteristischen Onkogenaktivierung führen. Ein neuer Ansatz in der Therapie dieser Leukämien stellt die medikamentöse Hemmung der MLL-Interaktion mit seinem Partnerprotein Menin (Genprodukt des MEN1-Gens) dar, um so die onkogene Gensignatur wieder aufzuheben.

Kürzlich konnte gezeigt werden, dass dieses therapeutische Prinzip auch bei der NPM1-mutierten AML therapeutisch nutzbar gemacht werden kann [9]. Auf dem EHA-Kongress präsentierten Schmidt und Kollegen nun präklinische Daten, die nahelegen, dass dieser Ansatz auch bei der AML mit CEBPA-Mutation von therapeutischer Bedeutung sein könnte [10]. Die pharmakologische Inhibition der Menin-MLL-Interaktion bewirkt in CEBPA-mutierten AML-Blasten die Herabregulierung eines onkogenen Genexpressionsprogramms, das zur Ausdifferenzierung der Blasten führte.

Während die zugrunde liegenden Mechanismen noch weiterer Klärung bedürfen, zeigen tierexperimentelle Daten von Schmidt et al. zu Menin-MLL-Hemmstoffen deren antileukämisches Potential. Erste klinische Studien mit diesen Substanzen sind in Vorbereitung und werden für das Frühjahr 2018 erwartet.

Fazit

• Die medikamentöse Hemmung der Proteininteraktion von Menin und MLL zielt auf die Manipulation von DNA-aufwickelnden Histonproteinen, um onkogene Genexpressionsprogramme therapeutisch abzuschalten.
• Erste klinische Studien bei der AML zu diesen Wirkstoffen werden für das Jahr 2018 erwartet.

MDS

Prognose und Mutationsstatus

Demethylierende Substanzen wie Azacitidin und Decitabin stellen eine wesentliche Säule in der Therapie des MDS dar. Bemühungen in der Erforschung dieser Erkrankung zielen derzeit auf die Definition von Biomarkern, die eine Vorhersage des Ansprechens oder Versagens einer Therapie mit diesen Substanzen erlauben.

In einer Arbeit zur klonalen Evolution von MDS und CMML unter Azacitidin oder Decitabin untersuchten Montalban-Bravo und Kollegen ein Panel von 28 Genen bei 222 Patienten mittels Next-Generation-Sequencing hinsichtlich einer möglichen Assoziation mit dem Therapieansprechen [11]. Dabei waren Mutationen von ASXL1, RUNX1 und TP53 mit einer Allelfrequenz (VAF) von mindestens 0,31 mit einem geringeren Therapieansprechen assoziiert. Patienten mit ASXL1 und ohne TET2-Mutation wiesen eine besonders ungünstige Prognose auf. Von den Patienten, die eine CR erreichten, war der Nachweis von mehr als drei Mutationen sowie von TP53-Mutationen ebenfalls prognostisch ungünstig. Dagegen schienen insbesondere Patienten mit einer DNMT3A-Mutation bei einer VAF von mindestens 0,35 besonders von der Therapie zu profitieren.

Die hier präsentierten Daten unterscheiden sich von einer kürzlich publizierten Studie zum prognostischen Wert von TP53–Mutationen bei AML und MDS, bei der nach – allerdings zehntägiger – Therapie mit Decitabin kein prognostisch ungünstiger Wert der Mutation nachgewiesen werden konnte [12].

Fazit

• Mutationen von ASXL1 (insbesondere ohne gleichzeitigen TET2-Mutationsnachweis), RUNX1 und TP53 scheinen ein schlechteres, DNMT3A-Mutationen ein besseres Ansprechen auf demethylierende Substanzen anzuzeigen.
• Hinsichtlich des prognostischen Wertes von TP53-Mutationen in diesem Setting sind weitere Untersuchungen erforderlich.

Kombination aus Checkpointinhibitor und Azacitidin

Analog des oben dargestellten Konzeptes zur Hochregulation von PD-1 durch demethylierende Substanzen präsentierten Garcia-Manero und Mitarbeiter ein Update zu einer laufenden sechsarmigen Phase-II-Studie zur einfachen (Nivolumab, Anti-PD-1; Ipilimumab, Anti-CTLA4) oder doppelten (Nivolumab+Ipilimumab) Checkpointblockade bei Patienten mit vorheriger Therapie mit hypomethylierenden Substanzen oder der Kombinationstherapie mit Checkpointblockade und Azacitidin (75 mg/m2, Tag 1–5) bei therapienaiven Patienten [13]. Ergebnisse wurden unter anderem für die Kohorte der vorher unbehandelten Patienten mit einer Kombinationstherapie aus Nivolumab und Azacitidin präsentiert. Hier lagen die Ansprechraten (ORR) bei 80% und die CR-Rate bei 29%. Die Ansprechraten mit Nivolumab oder Ipilimumab in der Monotherapie bei Patienten nach Versagen einer hypomethylierenden Substanz waren hingegen substanziell geringer (ORR: 0% bzw. 30%). Eine Assoziation von PD-1-Expression im Knochenmark und Therapieansprechen ließ sich in dieser Studie nicht nachweisen.

Fazit

• Mit einer Kombinationstherapie aus Nivolumab und Azacitidin lassen sich Ansprechraten (ORR) von 80% und CR-Raten von 29% bei therapienaiven MDS-Patienten erzielen.
• Nach Versagen einer Therapie mit hypomethylierenden Substanzen sind Checkpointinhibitoren in der Monotherapie deutlich weniger effektiv.

“Gegenüber zahlreichen anderen Tumorentitäten scheint der Stellenwert der Checkpointblockade bei myeloischen Neoplasien geringer. In Kombination mit demethylierenden Substanzen könnte eine Subgruppe von Patienten dennoch profitieren.” Dr. med. Michael Kühn

Quellen

1. Yen K et al. AG-221, a First-in-Class Therapy Targeting Acute Myeloid Leukemia Harboring Oncogenic IDH2 Mutations. Cancer Discov 2017; 7: 478–493.
2. Stein EM et al. Enasidenib (AG-221) in mutant -IDH2 relapsed or refractory acute myeloid leukemia (R/R AML): Results of a phase 1 dose-escalation and expansion study.  Presented at Oral Presentation Acute myeloid leukemia - Clinical, EHA 2017, Madrid, Abstract S471.
3. Fathi AT et al. Differentiation syndrome associated with enasidenib (AG-221), a selective inhibitor of mutant isocitrat dehydrogenase 2 (MIDH2). Presented at Poster Presentation Acute myeloid leukemia - Clinical, EHA 2017, Madrid, Abstract P215.
4. Pratz K et al. Safety and efficacy of venetoclax  (VEN) in combination with decitabine or azacitidine in treatment-naive, elderly patients (≥65 years) with acute myeloid leukemia (AML). Presented at Oral Presentation Acute myeloid leukemia - Clinical, EHA 2017, Madrid, Abstract S472.
5. Wei AH et al. Updated safety and efficacy results of phase 1/2 study of venetoclax plus low-dose cytarabine in treatment-naive acute myeloid leukemia patients aged ≥65 years and unfit for standard induction therapy. Presented at Oral Presentation Acute myeloid leukemia - Clinical, EHA 2017, Madrid, Abstract S473.
6. Schuh AC et al. Stable disease with hematologic improvement is clinically meaningful for older patients with acute myeloid leukemia (AML) treated with azacitidine. Presented at Poster Presentation Acute myeloid leukemia - Clinical, EHA 2017, Madrid, Abstract P208.
7. Daver N et al. Phase Ib/II study of nivolumab in combination with azacytidine (AZA) in patients (pts) with relapsed acute myeloid leukemia (AML). Presented at Oral Presentation Acute myeloid leukemia - Clinical, EHA 2017, Madrid, Abstract S474.
8. Yang H et al. Expression of PD-L1, PD-L2, PD-1 and CTLA4 in myelodysplastic syndromes is enhanced by treatment with hypomethylating agents. Leukemia 2014; 28: 1280–1288.
9. Kuhn MW et al. Targeting Chromatin Regulators Inhibits Leukemogenic Gene Expression in NPM1 Mutant Leukemia. Cancer Discov 2016; 6: 11661–1181.
10. Schmidt L et al. CEBPA-mutant acute myeloid leukemia is sensitive to small-molecule-mediated inhibition of the menin-MLL interaction.  Presented at Oral Presentation Acute myeloid leukemia - Biology, EHA 2017, Madrid, Abstract S134.
11. Montalban-Bravo G et al. Impact of the mutational profile at the time of diagnosis in response outcomes in patients with myelodysplastic syndromes and chronic myelomonocytic leukemia treated with hypomethylating agents. Presented at Oral Presentation  Myelodysplastic syndromes - Clinical, EHA 2017, Madrid, Abstract S489.
12. Welch JS et al. TP53 and Decitabine in Acute Myeloid Leukemia and Myelodysplastic Syndromes. N Engl J Med 2016; 375: 2023-2036.
13. Garcia-Manero G et al. An update of a phase II study of nivolumab (nivo) or ipilimumab (ipi) with azacitidin in pts with previously treated or untreated myelodysplastic syndromes (MDS). Presented at Oral Presentation  Myelodysplastic syndromes - Clinical, EHA 2017, Madrid, Abstract S489.

• Bildnachweis: „Felipe III statue and Casa de la Panaderia on Plaza Mayor in Madrid, Spain”: © andrii_lutsyk/Fotolia