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Neue Therapiekonzepte bei der akuten myeloischen Leukämie (AML) und beim myelodysplastischen Syndrom (MDS)

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Neue Therapiekonzepte bei der akuten myeloischen Leukämie (AML) und beim myelodysplastischen Syndrom (MDS)

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Dr. med. Fabian Lang

MDS/AML

Dr. med. Fabian Lang, Medizinische Klinik II, Abt. für Hämatologie/Onkologie, Klinikum der Goethe-Universität Frankfurt a. Main

Bei der Therapie der akuten myeloischen Leukämie (AML) sowie des myelodysplastischen Syndroms (MDS) gibt es viele interessante neue Therapiekonzepte. Bei der Behandlung der AML kommen diese zum einen aus dem Bereich der Immuntherapie, in dem die Entwicklung von bivalenten Antikörpern sowie von CAR-T-Zellen eine große Rolle spielt. Zum anderen kommt Kombinationstherapien mit demethylierenden Substanzen, die in die Epigenetik eingreifen, ein hoher Stellenwert zu. Beim MDS haben inzwischen Telomeraseinhibitoren und hypomethylierende Substanzen eine große therapeutische Bedeutung. Diese aktuellen Entwicklungen möchten wir Ihnen in diesem Bericht vom 23. Kongress der European Hematology Association (EHA) in Stockholm vorstellen.

Neue Entwicklungen bei der AML-Therapie

Immuntherapeutische Ansätze

Im Bereich neuer Therapien der AML wurden als wichtige Weiterentwicklung vor allem immuntherapeutische Ansätze vorgestellt. Diese umfassen unter anderem die Kombination von hypomethylierenden Substanzen mit Nivolumab, einem Anti-PD-1-Antikörper (PD-1 = Programmed Cell Death 1 Protein) aus der Klasse der Checkpoint-Inhibitoren, sowie die Kombination mit dendritischer Zellvakzinierung Des Weiteren spielen Antikörper, die gegen CD33 als Oberflächenmarker der AML-Zellen gerichtet sind, wie zum Beispiel das bereits in den USA und der EU zugelassene Gemtuzumab (Toxin gekoppelt), eine Rolle. Auch bispezifische Antikörper, die CD33 als Ziel haben und T-Zellen attrahieren und so gegen AML-Zellen gerichtet sind, wurden vorgestellt. Ein solcher bispezifischer Antikörper ist AMV564. Er bindet CD33 und den CD3ε -Rezeptor auf T-Zellen und hat bereits in präklinischen Analysen eine hohe Aktivität gegen AML-Blasten gezeigt [1]. In einer Phase-I-Studie mit Dosiseskalation bei rezidivierten oder refraktären AML-Patienten wurde der Antikörper über 14 Tage als kontinuierliche Infusion verabreicht. 12 AML-Patienten zeigten keine dosislimitierenden Toxizitäten und auch kein Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS). Die Substanz wurde also gut vertragen. Ebenfalls zeigte sich bei 6 von 9 auswertbaren Patienten eine antileukämische Aktivität mit einer Reduktion der Blasten im Knochenmark [2]. Weitere derartige bispezifische Antikörper gegen CD123 und CLL1 befinden sich ebenfalls in frühen klinischen Studien.

Als weitere, sich noch in der Entwicklung befindliche Therapieoption wurde der Einsatz von transgenen CAR-T-Zellen (CAR = Chimeric Antigen Receptor), welche in den USA bei der akuten lymphatischen Leukämie (ALL) bereits für jüngere Patienten bis 25 Jahre zugelassen sind und dort große therapeutische Erfolge erzielt haben, nun für die AML vorgestellt. Die Ergebnisse der First-in-Human-Studie mit einer AML-spezifischen CAR-T-Zelle wurden in einem der Presidential Symposien vorgestellt: Die Compound CAR-T-Zellen (cCAR) richten sich gleichzeitig gegen CD33 und CLL1 (2 für AML-Zellen typische Oberflächenmarker), wobei CLL1 vor allem auf leukämischen Stammzellen zu finden ist. cCARs konnten bei In-vitro-Untersuchungen an Zelllinien sowie in Mausmodellen eine gute antileukämische Aktivität aufweisen. Bei den ersten behandelten Patienten konnte man eine gute Verträglichkeit sowie eine Expansion der cCARs und in einigen Fällen eine damit einhergehende komplette Remission (CR) beobachten. Man kann daraus folgern, dass eine derartige duale cCAR-Therapie bei AML-Patienten sicher und gut durchführbar ist, um eine CR zu erreichen [3].

Epigenetische Therapien

Therapien, die die Epigenetik zum Beispiel über Veränderungen des chromosomalen Methylierungsmusters beeinflussen, waren ebenfalls Gegenstand intensiver Diskussionen, wobei hier vor allem Kombinationen von neuen Substanzen mit Azacitidin im Fokus standen. Viel diskutiert waren auch die Erstlinientherapie mit einer intensivierten Gabe von Decitabin bei älteren AML-Patienten sowie die Erstlinientherapie mit Azacitidin. Ein wichtiger Aspekt ist hierbei, dass vor allem bei älteren Patienten die epigenetische Regulation deutlich verändert ist [4]. So konnten Oliva et al. in einer prospektiv, randomisierten Phase-III-Studie zeigen, dass auch ältere AML-Patienten nach dem Erreichen der hämatologischen Remission durch intensive Chemotherapie von einer Erhaltungstherapie mit Azacitidin (Aza) im Vergleich zum Ansatz der bestmöglichen supportiven Behandlungsmaßnahmen (BSC) profitieren. Von anfänglich 149 eingeschlossenen Patienten konnten insgesamt 54 für eine Interimsanalyse nach 2 Jahren ausgewertet werden (bei einer 1:1-Randomisierung). Dabei waren 18 der 54 Patienten in Vollremission (CR). 19 BSC-Patienten erkrankten im Vergleich zu 17 Aza-Patienten an einem Rezidiv (p = 0,23). Insgesamt 20 Patienten verstarben nach dem Rezidiv, jeweils 10 aus dem BSC- und Aza-Arm (p = 0,40). Höheres Alter hob diesen Effekt auf, der zytogenetische Status und der MRD-Status (MRD = minimale residuelle Resterkrankung) jedoch nicht. Das krankheitsfreie Überleben (DFS) und das Gesamtüberleben (OS) waren in der Altersgruppe über 73 Jahren signifikant verlängert (DFS: p < 0,001; OS: p = 0,015). Für die Altersgruppen unter 65 Jahren und im Alter von 65 bis 73 Jahren ergaben sich dabei keine Signifikanzen. Die Azacitidingruppe zeigte im Vergleich zu den Patienten der BSC-Gruppe eine höhere Nebenwirkungsrate, vor allem hinsichtlich der Grad-3–4-Nebenwirkungen, hierbei wiederum vor allem Neutropenien. Insgesamt lässt sich also sagen, dass in dieser Studie die Gabe von Azacitidin nach dem Erreichen einer CR bei älteren Patienten zu einem verbesserten Gesamtüberleben führt [5]. Eine globale Zulassungsstudie zur AML-Erhaltungstherapie mit oralem Azacitidin läuft [6].

Ebenso wurde die Therapie mit einer Kombination von Venetoclax und Azacitidin vorgestellt. Venetoclax ist ein oraler BCL-2(B-cell lymphoma-2)-Inhibitor, der synergistische Effekte zeigt, wenn er mit demethylierenden Substanzen kombiniert wird. DiNardo et al. behandelten in einer Phase-Ib-Studie 145 neu diagnostizierte AML-Patienten, die älter als 65 Jahre waren, mit Venetoclax (VEN) und Azacitidin (AZA) oder mit Venetoclax und Decitabin (DEC). VEN wurde täglich appliziert. Hinzu kam pro 28-Tage-Zyklus entweder 20 mg/m2 DEC an den Tagen 1–5 oder 75 mg/m2 AZA an den Tagen 1–7. VEN wurde mit 400 mg, 800 mg oder 1.200 mg in der Eskalationsphase und mit 400 oder 800 mg in der Expansionsphase dosiert. Bei einer Dosis von 400 mg Venetoclax lag die CR+CRi (CR mit unvollständiger Blutbilderholung) bei 73%. Die häufigsten Grad-3–4-Hauptnebenwirkungen waren febrile Neutropenie (43%), Thrombozytopenie (23%) und Neutropenie (16%). Diese vorläufigen Daten zeigen ein optimales Nutzen-Risiko-Profil für diese Kombinationstherapie mit anhaltenden tiefen Remissionen bei älteren AML-Patienten [7].

Studien zur Kombination von Azacitidin mit Panobinostat, einem HDAC(Histon-Deacetylase)-Inhibitor, werden seit längerem durchgeführt und zeigten bisher zwar hohe Ansprechraten, jedoch keine Verbesserung im Gesamtüberleben [8]. Die Kombination von Azacitidin und Pracinostat, einem weiteren HDAC-Inhibitor, wird momentan in einer laufenden Phase-III-Studie untersucht [9].

Im Bereich weiterer neuer Zielstrukturen in der Epigenetik wurden die Ergebnisse verschiedener Studien mit dem mIDH2-Inhibitor Enasidenib (AG-221) gezeigt (Abb. 1).

Abb. 1: Einfluss von mIDH2 auf die DNA-Methylierung (modifiziert nach [10])

IDH2 ist ein Enzym des Zitronensäurezyklus. IDH2-Mutationen (mIDH2) kommen bei circa 12% der AML-Patienten vor und führen zu einer Überproduktion von 2-Hydroxyglutarat (2-HG) – einem Onkometaboliten, der die DNA-Methylierung verändert und so die Zelldifferenzierung blockiert. Enasidenib ist ein selektiver, oraler, potenter Inhibitor dieses mutierten IDH2-Proteins. Der Wirkungsmechanismus basiert auf der Induktion der Differenzierung von leukämischen Stamm- und Vorläuferzellen und kann zum Teil erst nach längerer Therapie zu einem Ansprechen führen [10].

Enasidenib zeigte in einer Phase-I/II-Studie mit rezidivierten beziehungsweise refraktären AML-Patienten eine Gesamtansprechrate (ORR) von 40,3% [11]. In einem jetzt auf dem EHA-Kongress präsentierten Update wurden die Patienten untersucht, bei denen unter einer Therapie mit Enasidenib schon in einem frühen Therapiestadium ein gutes Ansprechen beobachtet werden konnte [12]. Von 214 Patienten, die mit 100 mg Enasidenib/Tag behandelt wurden, zeigten 82 Patienten (38%) eine stabile Erkrankung (SD) während der ersten 90 Tage der Therapie. 25 Patienten (30%) waren „Late Responder“. Sie zeigten also erst ab Tag 90 ein spätes Ansprechen (Median: 121 Tage), wobei hiervon 16 Patienten eine komplette Remission (CR) erreichten. Betrachtet man ausschließlich die Patienten mit stabiler Erkrankung, so ergab sich bei den „Late Responders“ ein medianes Überleben von 15,1 Monaten. Das Sterberisiko war in dieser Gruppe um 59% im Vergleich zur Gruppe der Patienten mit SD (Hazard Ratio [HR]: 0,41; 95-%-Konfidenzintervall [95-%-KI]: 0,21, 0,82) und um 79% im Vergleich zur Gruppe der Patienten, die später eine Progression der Erkrankung hatten (HR: 0,21; 95-%-KI: 0,10, 0,42), signifikant reduziert. Dies kann als gute Leukämiekontrolle mit später Differenzierung und somit auch spät erreichbarer Remission interpretiert werden. Es ist daher naheliegend, dass Patienten, die unter der Therapie eine stabile Erkrankung erreichen, diese fortsetzen sollten und so möglicherweise profitieren können.

In einer weiteren Studie wurde Enasidenib bei unbehandelten älteren AML-Patienten, die für eine intensive Chemotherapie nicht geeignet waren, eingesetzt. Hierbei wurden bei 345 Patienten im Median 6 Zyklen der Therapie (1–35) durchgeführt. Die ORR lag bei 30,8% nach 1,9 (First Response) beziehungsweise 3,7 Monaten (Best Response) und das mediane OS bei 11,3 Monaten. Die häufigsten Nebenwirkungen umfassten Fatigue, Appetitverlust sowie Übelkeit und Verstopfung (44%, 41% bzw. je 38%). Als schwere Nebenwirkungen traten bei einem Patienten ein Differenzierungssyndrom und bei 2 Patienten eine ausgeprägte Tumorlyse auf. Enasidenib führte in der Kombinationstherapie bei etwa einem Drittel der bisher unbehandelten, nicht intensiv chemotherapiefähigen älteren Patienten zu hämatologischen Remissionen [10].

DiNardo et al. untersuchten die Kombinationen von Ivosidenib (mIDH1-Inhibitor) und Azacitidin oder Enasidenib (mIDH2 Inhibitor) und Azacitidin. In dieser Phase-Ib/II-Studie wurden ebenfalls nicht intensiv chemotherapiefähige Patienten bei Erstdiagnose einer AML behandelt. Dies führte bei 8 von 11 mit Ivosidenib und bei 4 von 6 mit Enasidenib behandelten Patienten zu einem Ansprechen der Therapie. Sie wurde im Allgemeinen gut vertagen, Nebenwirkungen waren vor allem Übelkeit und Bilirubinerhöhungen [13].

Fazit

Immuntherapien gewinnen auch bei der AML immer mehr an Bedeutung, wobei hier sowohl die Entwicklung von bivalenten Antikörpern, die T-Zellen aktivieren, als auch von CAR-T-Zellen, die direkt zytotoxisch wirken, vielversprechend sind.
Kombinationstherapien mit demethylierenden Substanzen, die in die Epigenetik eingreifen, sind ein fester Bestandteil neu entwickelter Behandlungsregime bei der AML.
Venetoclax, ein BCL-2-Inhibitor, und verschiedene mIDH1/2-Inhibitoren (Ivosidenib, Enasidenib) erzielten in Kombination mit Azacitidin bemerkenswerte Ergebnisse – insbesondere hinsichtlich der Ansprechraten.

“Die vorgestellten Ergebnisse der CAR-T-Studie für die AML zeigen, dass diese Therapien sicher durchführbar sind und ihren Weg in die Therapie der AML finden werden.” Dr. med. Fabian Lang

Neue Erkenntnisse bei der Therapie myelodysplastischer Syndrome (MDS)

Genomische Charakterisierung

Die Bedeutung des genomischen Profiling für die Diagnose und die Behandlung von MDS-Patienten, vor allem bei Patienten mit unauffälligem Karyotyp, wurde mehrfach betont. Hierbei ist vor allem die Bedeutung bereits gut etablierter Marker, wie der SF3b2-Mutation oder Veränderungen im tp53 Gen, zu erwähnen. Es zeigt sich, dass diese immer unerlässlicher für eine korrekte Risikoeinschätzung werden [14].

Neue Therapien in klinischen Studien

Neben den etablierten MDS-Therapien mit Erythropoetin beim Niedrigrisiko-MDS, mit Lenalidomid bei del(5q)-tragenden Patienten sowie mit hypomethylierenden Substanzen, wie Azacitidin und Decitabin, wurden auch neue Therapieansätze mit verschiedenen molekularen Zielstrukturen und neuen hypomethylierenden Substanzen sowie Immuntherapien vorgestellt.

So wurden erste Ergebnisse für die Verwendung der Ligandenfalle Luspatercept präsentiert. Luspatercept stellt eine Bindungsfalle für TGF(Transforming Growth Factor)-β dar und kann so das im MDS aberrant regulierte Smad2/3-Signalling beeinflussen, welches sonst zu einer erythroiden Reifungsstörung führt. Auf diese Weise kann eine Verbesserung des Hämoglobinwertes erreicht werden (Abb. 2).

Abb. 2: Hämatopoese und Einfluss von Luspatercept (modifiziert nach [15])

In einer laufenden Phase-II-Studie wurde nun der Effekt von Luspatercept bei Niedrigrisiko-MDS-Patienten (Niedrigrisiko oder Intermediate-1 nach IPSS) untersucht, welches alle 3 Wochen subkutan in bis zu 5 Gaben appliziert wurde. Hierbei zeigte sich bei 88 Patienten mit niedrigem Erythropoetin(EPO)-Spiegel (EPO < 500 IU/L) eine erhöhte Ansprechrate (73% gegenüber 67%) im Vergleich zu den Patienten mit hohem EPO-Spiegel (EPO ≥ 500 IU/L). Auch bei den Patienten mit nachweisbarer SF3B1-Mutation war das Ansprechen besser als bei den Patienten ohne diese Mutation (72% gegenüber 36%). Das Myelopoese-Erythropoese-Verhältnis war zu Beginn der Untersuchung bei den Respondern aus den Gruppen mit und ohne SF3B1-Mutation niedriger als bei den Non-Respondern. Der Anteil der Erythrozytenvorläufer war bei den Respondern erhöht. Dies zeigt, dass Luspatercept die Differenzierung eines erythroiden Kompartiments stimulieren könnte [15]. Die Daten der laufenden Phase-III-Studie bei MDS werden zeitnah erwartet [16].

Bei den hypomethylierenden Substanzen wurden neue Studienergebnisse von Garcia-Manero et al. aus der Phase-II-Studie mit der Next-Generation-Dinukleotid-Substanz Guadecitabin (SGI-110) bei bisher unbehandelten Intermediate-2- oder Hochrisiko-MDS-Patienten (nach IPSS) präsentiert. Guadecitabin wurde hierbei subkutan mit einer Dosis von 60 mg/m² einmal täglich an 5 aufeinanderfolgenden Tagen appliziert. Von insgesamt 83 Patienten waren 80% als Intermediate-2, 12% als Hochrisiko und 7% als Intermediate-1 mit mehr als 10% Blasten eingestuft worden. Bei 55% der Patienten lag eine ungünstige Zytogenetik vor. Bei 30% der Patienten war eine TP53-Mutation nachgewiesen worden. 23% der Patienten erreichten eine CR, 4% eine partielle CR sowie 37% eine Verbesserung des Blutbilds, was einer ORR von 64% entspricht. Ungünstige Zytogenetik oder Hochrisikopunktmutationen zeigten keine Korrelation zum Ansprechen. Die mediane Zeit bis zum besten Ansprechen lag bei 3 Zyklen (1–12), wobei die häufigste Nebenwirkung in Infektionen bestand. Somit kann für Guadecitabin eine deutliche Wirksamkeit bei der Erstlinientherapie von MDS-Patienten mit höherem Risiko festgestellt werden [17]. Zulassungsstudien für die Substanz laufen [18, 19].

Bei Niedrigrisiko-MDS-Patienten (Niedrigrisiko oder Intermediate-1 nach IPSS), die nicht auf eine Therapie mit erythropoesestimulierenden Substanzen ansprachen, wurde ein Update für die ersten 32 behandelten Patienten der IMERGE-Studie vorgestellt. Hier wurde der Telomeraseinhibitor Imetelstat eingesetzt. Imetelstat wurde hierbei alle 4 Wochen intravenös appliziert. 59% der Patienten wurden als Niedrigrisiko-MDS und 41% als Intermediate-1 nach IPSS eingestuft. Bei 22% der Patienten lag ein del(5q)-Syndrom vor. 38% der Patienten konnten eine Verbesserung der Transfusionsunabhängigkeit auf einen Zeitraum von über 8 Wochen erreichen. Die Zeit bis zum Ansprechen wurde nicht durch den Erythropoetinspiegel zu Studienbeginn oder die Menge an Ringsideroblasten beeinflusst. Zytopenien, insbesondere Neutropenien und Thrombozytopenien, waren die häufigsten Nebenwirkungen. Patienten, die bisher nicht mit Lenalidomid behandelt worden waren und keine 5q-Deletion aufwiesen, profitierten am meisten mit einer Transfusionsunabhängigkeitsrate von 54% [20].

Weiterhin standen Studien im Fokus, die eine Therapieoption nach dem Versagen von hypomethylierenden Substanzen bieten. Hierzu wurden Ergebnisse der SAMBA-Studie vorgestellt, bei der eine Immuntherapie mit dem CD123-Antikörper Talacotuzumab bei Hochrisiko-MDS- oder AML-Patienten eingesetzt wurde. Bei 5 von insgesamt 14 auswertbaren Patienten konnte ein moderates Ansprechen erreicht werden [21].

Weitere Studien zum Einsatz von Immuntherapien, wie die Kombination von hypomethylierenden Substanzen und Checkpoint-Inhibitoren (z. B. Nivolumab), werden aktuell ebenfalls geplant oder durchgeführt [22, 23, 24].

Fazit

Luspatercept zeigte beachtenswerte Ergebnisse in der Therapie des Niedrigrisiko- beziehungsweise Intermediate-1-Risiko-MDS.
Imetelstat, ein Telomeraseinhibitor, kann die Transfusionsunabhängigkeit beim MDS verbessern.
Neue hypomethylierende Substanzen, wie Guadecitabin, zeigen ebenfalls eine Wirksamkeit beim MDS.
Immuntherapien finden Einzug in die Therapie des MDS.

“Eine korrekte Risikostratifikation insbesondere zur Identifikation der TP53-mutierten MDS-Patienten ist für eine adäquate Risikoeinschätzung und Therapie unerlässlich. Weiterführende molekulare Charakterisierungen werden dies in der Zukunft noch weiter verbessern können.“ Dr. med. Fabian Lang

Quellen

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