EHA 2019

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Multiples Myelom – Ergebnisse neuer Kombinationstherapien und Substanzen sind vielversprechend

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Dr. med. Catharina Müller-Thomas & Prof. Dr. med. Marie von Lilienfeld-Toal & Dr. med. Johannes Düll

Multiples Myelom

Prof. Dr. med. Marie von Lilienfeld-Toal, Klinik für Innere Medizin II, Universitätsklinikum Jena

Die Therapieentwicklungen beim Multiplen Myelom (MM) unterliegen aktuell einer rasanten Dynamik. Auf diesem EHA-Kongress wurden wieder viele neue und vielversprechende Substanzen in frühen Entwicklungsphasen vorgestellt. Daneben gab es viele Studien zu – insbesondere chemotherapiefreien – Kombinationstherapien mit teilweise hervorragenden Ergebnissen. Das Multiple Myelom gilt zwar weiterhin als eine unheilbare Erkrankung, dennoch kann die Lebenserwartung der Patienten durch immer mehr neue wirksame Medikamente stetig verlängert werden.

Erstlinientherapie bei transplantationsgeeigneten Patienten

Erstlinientherapie mit Lenalidomid, Bortezomib und Dexamethason (RVD)

Für Patienten, die einer Stammzelltransplantation zugeführt werden können, haben sich inzwischen die Kombinationstherapien aus neueren Substanzen zur Induktion in der Studienlandschaft durchgesetzt. Relativ konventionell ist dabei noch die Kombination aus Lenalidomid, Bortezomib und Dexamethason (RVD). Bei dieser Kombination kann nicht nur auf eine inzwischen relativ große Spannbreite an Erfahrung zurückgegriffen werden, sondern es liegen hierfür auch die Daten aus der „Real World Experience“ vor. Erwähnenswert ist in diesem Zusammenhang die ALPINA-Analyse aus Österreich mit 87 Patienten, die alle RVD als Erstlinientherapie erhielten [1]. Je nachdem, ob diese Patienten einer autologen Stammzelltransplantation (autologous stem cell transplantation, ASCT) zugeführt werden konnten oder nicht, werden in der ALPINA-Analyse 2 Gruppen unterschieden. 59 Patienten waren transplantationsfähig und erhielten eine Hochdosistherapie mit anschließender ASCT (Gruppe 1). Diese Patienten erhielten im Median 4 Zyklen RVD. In der Transplantationskohorte zeigten 68% der Patienten eine ≥ VGPR (sehr gute partielle Remission). Dosisreduktionen mussten bei 8 Patienten in Gruppe 1 (13%) vorgenommen werden. 19 Patienten (33%) beendeten zudem die Therapie aufgrund von Nebenwirkungen vorzeitig. Die Patienten, die keiner ASCT zugeführt werden konnten (n = 28), hatten ein Ansprechen ≥ VGPR von 57% bei im Median 8 applizierten Zyklen. 8 Patienten (29%) wurden mit einer reduzierten Dosis behandelt und weitere 8 Patienten (29%) mussten die Therapie aufgrund von Nebenwirkungen vorzeitig abbrechen.

Die Ansprechraten auf RVD bei transplantationsfähigen Patienten werden in den gepoolten Analysen aus Spanien und Frankreich [2] mit 738 Patienten in der Gruppe, die RVD erhielt, bestätigt. Für diese Analysen wurden 4 Studien, die RVD oder die Kombination aus Bortezomib, Thalidomid und Dexamethason (VTD) als Induktionstherapie einsetzten, gemeinsam ausgewertet. RVD wurde für 4 bis 6 Zyklen appliziert und zeigte – mit einer Ansprechrate von 66% ≥ VGPR – eine signifikant bessere Ansprechrate gegenüber VTD mit 51% ≥ VGPR (p = 0,0028). Wie erwartet war RVD – trotz höherer Raten an Neutropenien – wegen deutlich seltener vorkommender Polyneuropathien (circa 5% versus 15% mit VTD) besser verträglich.

Kombinationstherapien mit dem Zweitgenerations-Proteasominhibitor Carfilzomib

Deutlich höhere Ansprechraten und sehr vielversprechende Ergebnisse zeigten sich in den Studien mit Kombinationstherapien, die einen Proteasominhibitor der zweiten Generation oder einen Antikörper einsetzen. Die britische Studie Myeloma XI [3] untersuchte die Vierfachkombination aus dem Zweitgenerations-Proteasominhibitor Carfilzomib mit Cyclophosphamid, Lenalidomid und Dexamethason (KCRD) im Vergleich zu den beiden Tripeltherapien aus Cyclophosphamid, Thalidomid und Dexamethason (CTD) – das den aktuellen britischen Standard darstellt – und aus Cyclophosphamid, Lenalidomid und Dexamethason (CRD). Dafür wurden in der Studie 1.056 Patienten mit neu diagnostiziertem MM aller Altersstufen in die Auswertung eingeschlossen. Alle 3 Therapieregime wurden bis zum besten Therapieansprechen – aber für mindestens 4 Zyklen vor der ASCT – gegeben. Die Patienten im KCRD-Arm (n = 526) erhielten im Median 4 Zyklen der Induktionstherapie und erreichten damit ein Ansprechen von 82% ≥ VGPR. Dagegen wiesen die Patienten im CTD-Arm (n = 265) nach 6 Zyklen ein Ansprechen von 53% ≥ VGPR und die Patienten im CRD-Arm (n = 265) nach 5 Zyklen ein Ansprechen von 65% auf. Das bessere und raschere Ansprechen war möglicherweise auch der Grund dafür, dass im KCRD-Arm circa 76% der Patienten tatsächlich eine ASCT erhielten, während in den anderen beiden Gruppen nur circa 60% einer ASCT zugeführt werden konnten. Nach der Durchführung der ASCT verbesserte sich das Ansprechen bei allen transplantierten Patienten. In der KCRD-Gruppe lag das Ansprechen bei 92% ≥ VGPR, in der CTD-Gruppe bei 76% und in der CRD-Gruppe bei 82%. Interessanterweise waren die Ansprechraten unter KRCD sowohl nach der Induktion als auch nach der ASCT bei Patienten mit Standardrisiko und bei Hochrisikopatienten vergleichbar (siehe Abb. 1). KCRD führte, unabhängig von der Risikogruppe, in allen Gruppen zu signifikant längerem PFS als CTD/CRD (65% nach 3 Jahren im KCRD-Arm versus 50% nach 3 Jahren im CTD/CRD-Arm). Eine Unterscheidung zwischen CTD und CRD wurde nicht noch mal gezeigt.

Abb. 1: Ansprechen der Patienten auf die Induktionstherapie in der Myeloma XI-Studie. KCRD führte bei allen Risikogruppen zu einem stärkeren Ansprechen. Zwischen den verschiedenen Risikogruppen konnte kein signifikanter Unterschied in der Tiefe des Ansprechens beobachtet werden (modifiziert nach [3]).

Aus den sehr guten Daten der britischen Studie ergibt sich zum einen die Frage, wie wichtig die Anwendung eines Chemotherapeutikums in der Induktionstherapie bleibt. Zum anderen ist offen, welche Rolle die ASCT vor dem Hintergrund der hohen Remissionsraten spielen könnte. Diese Fragen wurden teilweise in der FORTE-Studie aus Italien [4] adressiert. Bei dieser Studie handelte es sich um eine 3-armige Studie, die 474 Patienten mit einem Alter von unter 65 Jahren einschloss. Das Ziel war es, den Einsatz der Kombinationen aus Carfilzomib, Lenalidomid und Dexamethason (KRD) und aus Carfilzomib, Cyclophosphamid und Dexamethason (KCD) in der Induktionstherapie zu vergleichen. Dabei sollte zudem die Frage nach der Notwendigkeit einer ASCT als Konsolidierungstherapie geklärt werden. Nach der Induktionstherapie war die chemotherapiefreie Kombination aus KRD mit einer Ansprechrate von 73% ≥ VGPR der Tripeltherapie mit KCD deutlich überlegen (57%; p < 0,001). Auf dem diesjährigen EHA-Kongress wurde nun die Analyse zur Rolle der ASCT dargestellt. 158 Patienten erhielten 4 Zyklen KRD. Im Anschluss daran wurde die ASCT durchgeführt, gefolgt von 4 weiteren Zyklen KRD (KRd_ASCT). Eine Gruppe von 157 Patienten erhielt dagegen 12 Zyklen KRD (KRd12) ohne ASCT. Mit 89% ≥ VGPR in der KRd_ASCT-Gruppe und 87% ≥ VGPR in der KRd12-Gruppe gab es schließlich keinen Unterschied im Therapieansprechen. Allerdings zeigte sich, dass in der KRd12-Gruppe mehr frühe Rezidive auftraten als in der KRd_ASCT-Gruppe (siehe Abb. ASCO 2019) – und zwar vor allem in der Hochrisikogruppe. Hier war bereits eine niedrigere Rate an dauerhafter MRD-Negativität vorausgegangen: Im KRd_ASCT-Arm waren 90% der Patienten für mindestens 1 Jahr MRD(minimale Resterkrankung)-negativ versus 78% der Patienten im KRd12-Arm. Das unterstreicht die Bedeutung dieses Markers hinsichtlich der Prognose der Myelompatienten.

Antikörperbasierte Therapiemodelle

Mit Spannung erwartet wurden auch die Ergebnisse der CASSIOPEIA-Studie – einer französischen Studie, die die Kombination aus Daratumumab mit dem französischen Standard Bortezomib, Thalidomid und Dexamethason (VTd) in der Erstlinientherapie bei transplantationsfähigen Patienten unter 65 Jahren prüfte [5, 6, 7]. In diese Studie konnten 1.085 Patienten eingeschlossen werden (D-VTd: n = 543; VTd: n = 542). Hierbei waren 4 Zyklen Induktionstherapie vorgesehen. Im Anschluss wurde eine ASCT, gefolgt von 2 Zyklen Konsolidierungstherapie, durchgeführt. Bei mehr als 80% der Patienten konnten alle 6 Zyklen verabreicht werden und 90% der Patienten erhielten schließlich die ASCT. Die vorgestellte Analyse fokussierte nun auf das Ansprechen in beiden Therapiearmen zu verschiedenen Zeitpunkten (siehe Abb. 2). Dieses konnte offensichtlich durch die Hinzugabe von Daratumumab verbessert werden.

Abb. 2: CASSIOPEIA-Studie: Ansprechen auf D-VTd und VTd zu unterschiedlichen Zeitpunkten (modifiziert nach [5]).

Noch eindrücklicher war allerdings die Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (PFS), das in beiden Armen sehr hoch lag (siehe Abb. ASCO 2019). Möglicherweise wird sich dies auch auf eine Verbesserung des Gesamtüberlebens auswirken. Für diese Einschätzung ist das Follow-up jedoch noch zu kurz.

Bei der Verwendung antikörperbasierter und bei Einsatz generell neuer Kombinationstherapien stellt sich insbesondere in der Gruppe der transplantationsfähigen Patienten die Frage nach der Toxizität und nach der Möglichkeit, bei den Patienten weiterhin Stammzellen mobilisieren zu können. In der Tat ist die Kombination mit Daratumumab mit mehr Nebenwirkungen vergesellschaftet. Hier sind insbesondere Infusionsreaktionen zu nennen. Während Daratumumab in 35% zu Infusionsreaktionen geführt hat, traten diese in der Therapie mit VTd nicht auf. Wie befürchtet, führte Daratumumab auch zu einer schlechteren Mobilisierung von Stammzellen. Allerdings konnte dies durch die Gabe von Plerixafor in den meisten Fällen so kompensiert werden, dass eine ASCT dennoch durchgeführt werden konnte. Die hämatopoetische Regeneration war durch die insgesamt niedrigere Zahl an gesammelten Stammzellen nicht beeinträchtigt.

Fazit

Bei dieser EHA-Jahrestagung konzentrierten sich viele Studien auf die transplantationsfähigen Patienten.
In diesem Setting sind mit den aktuellen Kombinationstherapien als Induktion vor der Durchführung einer ASCT sehr hohe Ansprechraten zu erwarten.
Bisher scheint dennoch die ASCT für ein gutes PFS unverzichtbar zu sein.
Die neuen Kombinationstherapien sind insgesamt deutlich verträglicher und besser durchführbarer als die früheren Kombinationsbehandlungen mit Chemotherapeutika.

„Auffallend ist, dass die aktuellen Schemata mindestens 4 Zyklen vor einer ASCT vorsehen und oft noch eine Konsolidierungsphase nach der ASCT beinhalten. Dies ist – um die ASCT herum angewandt – eine höhere Therapieintensität als in Deutschland oft üblich. Ob ein Antikörper in der Erstlinientherapie wirklich nötig ist, bleibt abzuwarten.“ Prof. Dr. med. Marie von Lilienfeld-Toal

Erstlinientherapie bei Patienten, die nicht für eine Transplantation infrage kommen

In der Erstlinientherapie bei älteren und fragileren Patienten war auf dieser EHA-Jahrestagung nach den fulminanten Ergebnissen des ASH-Kongresses 2018 wenig zu erwarten. Erwähnenswert ist eine Subgruppenanalyse der MAIA-Studie [8], die untersuchte, inwieweit Patienten mit einem Alter von über 75 Jahren von der jetzt vorgestellten Therapie profitieren. In der Studie wurden 737 Patienten, die für eine Transplantation nicht infrage kamen, für die Erstlinientherapie in die beiden Arme mit Daratumumab, Lenalidomid und Dexamethason (D-Rd, n = 368) oder mit Lenalidomid und Dexamethason (Rd, n = 369) randomisiert. Von diesen Patienten waren 321 über 75 Jahre alt und 416 jünger als 75 Jahre. In beiden Altersgruppen führte die Kombination mit Daratumumab zu einem exzellenten Ansprechen mit 77% ≥ VGPR bei Patienten ≥ 75 Jahre und 81% ≥ VGPR bei Patienten < 75 Jahre. Im Rd-Arm lag das Ansprechen ≥ VGPR in beiden Altersgruppen bei 53%. Die Patienten beider Altersgruppen erreichten das mediane PFS im D-Rd-Arm nicht (Abb. 3).

Abb. 3: MAIA-Studie: Progressionsfreies Überleben in den beiden Altersgruppen (≥ 75 Jahre; < 75 Jahre), in Abhängigkeit der beiden Therapiearme (modifiziert nach [8]).

Fazit

Eine Subgruppenanalyse der MAIA-Studie zeigt eindrucksvoll, dass auch ältere Patienten von der Kombination aus Daratumumab, Lenalidomid und Dexamethason profitieren.

„Bei MM-Patienten über 75 Jahre gibt es heutzutage gut verträgliche und sehr wirksame Therapieoptionen. D-Rd wurde bereits in den USA durch die FDA (Food and Drug Administration) zugelassen. Nun hoffen wir auf die rasche Zulassung der Kombination Daratumumab, Lenalidomid und Dexamethason in Deutschland.“ Prof. Dr. med. Marie von Lilienfeld-Toal

Therapie im Rezidiv

Für die Rezidivsituation beim MM sind derzeit viele neue Substanzen und Weiterentwicklungen bekannt. Diese werden zwar aktuell erprobt, aber deren Bedeutung für die Zukunft ist bis jetzt noch nicht vollkommen klar. Vorgestellt wurden bei der diesjährigen Tagung vor allem Studien zu Antikörpern, zu neuen Substanzen und zur zellulären Therapie.

Studie zur Applikationsform des Antikörpers Daratumumab

Ein klinisch unmittelbar relevantes Ergebnis brachte die spanische COLUMBA-Studie [9]. Sie verglich bei 522 Patienten mit rezidiviertem MM nach mindestens 3 vorangegangenen Therapielinien intravenös verabreichtes Daratumumab (IV) mit subkutan appliziertem Daratumumab (SC) in der Monotherapie. Die Patienten im SC-Arm (n = 263) erhielten Daratumumab in der Gesamtdosis von 1.800 mg pro Injektion, während die Patienten im IV-Arm (n = 259) die übliche Dosis von 16 mg/kg erhielten. Wenig überraschend ist, dass die subkutane Injektion die Handhabung des Medikamentes bedeutend einfacher machte. Sie nahm im Median nur 5 Minuten in Anspruch, wohingegen für die erste Infusion von Daratumumab im Median 7 Stunden und für die folgenden Daratumumabinfusionen 3 bis 4 Stunden benötigt wurden. Dennoch waren die Nebenwirkungen im SC-Arm eher reduziert und insbesondere die Infusionsreaktionen traten hier vermindert auf. Kein Patient musste die Studie wegen Nebenwirkungen an der Injektionsstelle abbrechen. Bezüglich des Ansprechens konnte mit einer ≥ VGPR von 19% und mit einer PR (Teilremission) von 22% im SC-Arm versus einer ≥ VGPR von 17% und einer PR von 20% im IV-Arm mindestens eine Gleichwertigkeit gezeigt werden (die Studie war als Non-inferiority Trial konzipiert). PFS und Gesamtüberleben waren in beiden Gruppen nicht unterschiedlich. Erwähnenswert ist, dass die Ergebnisse des Therapieansprechens für die Patienten aller Gewichtsgruppen reproduzierbar waren. So kann man davon ausgehen, dass auch bei Patienten mit > 85 kg Körpergewicht eine ausreichende Wirkung erzielt werden kann.

Fazit

Daratumumab kann ohne Effektivitätsverluste bei Menschen mit jedem Körpergewicht mit einer Absolutdosis von 1.800 mg subkutan verabreicht werden.

„Die Möglichkeit, Daratumumab subkutan zu verabreichen, wird dessen Verbreitung in der klinischen Medizin sehr fördern. Es scheint wichtig zu sein, die Patienten – trotz der kurzen Injektionsdauer – zumindest am Anfang noch einige Stunden nachzubeobachten. Der Grund dafür ist, dass die Infusionsreaktionen erst nach einigen Stunden auftreten können.“ Prof. Dr. med. Marie von Lilienfeld-Toal

Antikörperbasierte Therapie mit Isatuximab

Ein neuer Antikörper in einer wiederum neuen Kombination wurde in einer Studie aus Frankreich vorgestellt [10]. Isatuximab – kombiniert mit Pomalidomid und Dexamethason – wurde in der ICARIA-Studie mit der zugelassenen Kombination aus Pomalidomid und Dexamethason bei insgesamt 307 Patienten mit rezidiviertem MM nach mindestens 2 vorangegangenen Therapielinien verglichen. Alle Patienten hatten zuvor Lenalidomid und einen Proteasominhibitor erhalten und waren zu über 90% auf Lenalidomid refraktär. Kein Patient wurde bereits mit Daratumumab therapiert. Das Ansprechen der Patienten im Isatuximab-Arm (n = 154) lag insgesamt bei 60%, wobei 32% der Patienten ≥ VGPR erreichten. Im Gegensatz dazu erreichten die Patienten, die nur Pomalidomid und Dexamethason erhielten (n = 153), ein Ansprechen von 35% (9% ≥ VGPR). Entsprechend war das PFS im Isatuximab-Arm mit 12 Monaten deutlich länger als im Kontrollarm (7 Monate; p = 0,001). Da auch Patienten mit Nierenversagen in diese Studie eingeschlossen waren, konnte ebenfalls das renale Ansprechen analysiert werden. Es lag im Isatuximab-Arm mit 72% kompletter Regeneration der Nierenfunktion versus 38% im Kontrollarm ebenfalls höher.

Fazit

Die Kombination aus Isatuximab mit Pomalidomid und Dexamethason führt auch bei Patienten, die auf Lenalidomid refraktär sind, zu einem guten Ansprechen.
Die Nierenfunktion kann sich unter einer effektiven Therapie in vielen Fällen wieder erholen.

„Ob das Ganze nicht auch mit Daratumumab hätte erreicht werden können, sei dahingestellt. Schade ist, dass die vorgestellte Patientenpopulation für heutige Verhältnisse relativ wenig Therapie zuvor erhalten hatte und insofern nur noch bedingt repräsentativ für die heutige Rezidivsituation ist. Bemerkenswert ist dennoch, wie hoch die Effektivität von Pomalidomid als Salvage-Therapie bei Lenalidomid-Versagen ist. Außerdem zeigt diese Studie, wie eine MM-bedingte Niereninsuffizienz durch die effektive Therapie verbessert werden kann. Für die Praxis bedeutet das, dass eine erniedrigte glomeruläre Filtrationsrate (GFR) nicht dazu führen sollte, den Patienten eine Pomalidomid-haltige Therapie vorzuenthalten.“ Prof. Dr. med. Marie von Lilienfeld-Toal

Zelluläre Therapien

Natürlich wurden auch bei dieser EHA-Jahrestagung Studien zum Einsatz von sogenannten CAR-T-Zellen (T-Zellen mit einem chimären Antigenrezeptor) vorgestellt. Die Ansprechraten sind meistens beeindruckend, allerdings ist nicht klar, wie lange das Ansprechen zu erwarten ist. Erwähnenswert ist insbesondere eine Studie aus China [11], die T-Zellen mit einem voll humanisierten CAR – gerichtet gegen BCMA (B-Zell-Reifungsantigen) – bei Patienten mit rezidiviertem MM, die teilweise bereits eine CAR-T-Zell-Therapie erhalten hatten, einsetzte. Die T-Zellen wurden lentiviral transduziert und nach einer Konditionierungstherapie mit Fludarabin und Cyclophosphamid in Dosierungen zwischen 1 x 106 T-Zellen/kg Körpergewicht (KG) und 6 x 106 T-Zellen/kg KG appliziert. Insgesamt wurden 12 Patienten behandelt. Von diesen Patienten hatten 4 bereits eine CAR-T-Zell-Therapie erhalten. Alle Patienten sprachen mit mindestens einer VGPR an. Ein Patient starb wenige Tage nach der Konditionierung an einer Lungenentzündung.

„Wie bei den anderen CAR-T-Zell-Studien auch sind die Ergebnisse hier sehr vielversprechend. Aber es ist noch zu früh, um das Langzeitergebnis dieser Therapie beurteilen zu wollen. Was besonders an dieser Studie ist, ist der Einschluss von Patienten, die bereits nach einer CAR-T-Zell-Therapie rezidiviert waren – denn für diese Patientenpopulation gibt es bisher keine Erfahrungen.“ Prof. Dr. med. Marie von Lilienfeld-Toal

Therapie mit neuen Antikörpern

Da es beim Multiplen Myelom mit dem BCMA (B-cell Maturation Antigen) eine offensichtlich gute Target-Struktur gibt, liegt es nahe, auch für diese Indikation bispezifische Antikörper (BITE) zu entwickeln. Auf dem diesjährigen EHA-Kongress wurde die erste Studie mit AMG 420, einem Anti-BCMA-BITE, vorgestellt [12]. Die Patienten erhielten dabei bis zu 10 Zyklen einer 4-wöchigen kontinuierlichen Infusion von AMG 420 mit nachfolgend 2 Wochen Pause (6-Wochen-Zyklen), wobei die Konzentrationen der Infusionen anstiegen (0,2–800 µg/Tag). Eingeschlossen wurden 42 Patienten mit im Median 4 Vortherapien. Unter der Dosis von 800 mg/Tag traten dosislimitierende Toxizitäten auf – darunter das Cytokine-release Syndrome und Polyneuropathien – sodass die maximal tolerierbare Dosis bei 400 mg/Tag festgelegt wurde. Im Rahmen dieser Studie wurden 10 Patienten mit dieser Dosis (400 mg/Tag) behandelt. Davon sprachen 7 Patienten mit sehr guten Ergebnissen (VGPR bzw. CR) an (siehe Abb. ASCO 2019). An unerwünschten Nebenwirkungen sind das Cytokine-release Syndrome (n = 16), die Polyneuropathie (n = 2) und die Infektionen erwähnenswert (n = 13, davon 2 fatal).

Fazit

Der BITE AMG 420 zeigte in dieser ersten Dosisfindungsstudie sehr vielversprechende Ergebnisse, dies sich nun in größeren Studien auch langfristig beweisen müssen.

Neues Therapiekonzept – Antikörper-Chemotherapie-Konjugat Belantamab Mafodotin

Eine weitere Neuentwicklung in der Behandlung von Patienten in der Rezidivsituation ist das Antikörper-Chemotherapie-Konjugat (ADC) Belantamab Mafodotin, das in der DREAMM-1-Studie vorgestellt wurde [13]. Der Antikörper ist ebenfalls gegen BCMA gerichtet und an Monomethylauristatin F gekoppelt. Monomethylauristatin F wird nach Aufnahme in die Zelle in die aktive Substanz cys-mcMMAF umgewandelt. In der ersten Dosisfindungsphase waren 38 Patienten eingeschlossen. Weitere 35 Patienten erhielten in der Dosisexpansion bei einer Dosis von 3,4 mg/kg intravenös alle 3 Wochen bis zu 16 Zyklen. Das Gesamtansprechen betrug 56%. Bei Patienten, die zuvor sowohl immunmodulierende Substanzen (IMIDs) als auch Proteasominhibitoren (PI) und Daratumumab erhalten hatten (n = 13), lag das Ansprechen bei 39%. Mit 12 Monaten ist das PFS überraschend hoch. Als spezifische Toxizität wurde unter der Therapie mit diesem ADC eine Zunahme von Bindehautproblemen im Sinne einer Sehverschlechterung (51%), trockenen Augen (37%) oder einer Photophobie (29%) berichtet. Weiterhin sind infusionsbedingte Reaktionen und Thrombopenien erwähnenswert.

Fazit

Das Antikörper-Chemotherapie-Konjugat (ADC) Belantamab Mafodotin ist eine weitere Neuentwicklung in der Therapie bei Patienten mit einem rezidivierten MM.

Neue Substanzen in der Therapie des Multiplen Myeloms

Für Patienten mit langer Krankheitsdauer ergibt sich trotz der guten Erfolge in der Therapie mit neuen Medikamente an einem bestimmten Punkt in der Krankengeschichte die Situation, dass die derzeit verfügbaren Behandlungsoptionen im Wesentlichen ausgeschöpft sind. Anhand dieser Patientenpopulation, die bereits mindestens einen PI, ein IMID und möglicherweise auch einen Antikörper erhalten hat, werden derzeit die meisten Neuentwicklungen getestet. Am vielversprechendsten präsentieren sich aktuell 3 Substanzen: Selinexor – ein oraler XPO1-Inhibitor –, Melflufen – ein intravenös verabreichtes Alkylans-Peptid-Konjugat – und Iberdomid – ein oraler Modulator der Cereblon-E3-Ligase. Für die Beurteilung des Ansprechens werden in diesem hochpalliativen Patientenkollektiv alle Patienten, die mindestens eine partielle Remission (PR) erreicht hatten, im Gesamtansprechen eingeschlossen. Zusätzlich wurde eine Patientengruppe gebildet, die klinisch profitiert (Clinical Benefit Rate, CBR) und die ebenfalls die Patienten mit einer minimalen Remission beinhaltet. Dies ist deswegen sinnvoll, da für diese Patienten tatsächlich die Krankheitskontrolle an sich bereits eine Lebensverlängerung bedeutet und oft das Einzige ist, was erreicht werden kann.

Selinexor – ein oraler XPO1-Inhibitor

Selinexor – in Kombination mit Dexamethason – wurde bereits beim ASH-Kongress 2018 präsentiert [14]. In der fortgeschrittenen Krankheitsphase konnte hier noch ein Gesamtansprechen von circa 25% erreicht werden. Allerdings war das PFS mit etwas weniger als 4 Monaten doch noch relativ kurz. Dieses Jahr wurde auf dem EHA-Kongress nun eine Studie mit der Kombination aus Daratumumab, Selinexor und Dexamethason (STOMP-Studie [15]) als Dosisfindungsstudie mit 34 Patienten nach im Median 3 Therapielinien vorgestellt. Das Ansprechen war mit einem Gesamtansprechen von 73% gut, allerdings hatten die meisten dieser Patienten noch kein Daratumumab im Vorfeld erhalten. Zu erwähnen ist bei dieser Kombination eine hohe Rate an gastrointestinalen Nebenwirkungen und an Fatigue. Belastbare Daten hinsichtlich der Nutzen-Risiko-Abwägung stehen bei dieser Substanz aktuell noch aus.

Melflufen – ein intravenös verabreichtes Alkylans-Peptid-Konjugat

Melflufen [16] wurde in Kombination mit Dexamethason bei 121 Patienten im Rezidiv nach mindestens einer vorherigen Therapie mit einem IMID und einem PI – 74% der Patienten waren refraktär auf ein IMID, ein PI und Daratumumab – getestet. Melflufen wurde über einen zentralen Venenkatheter als monatliche Infusion verabreicht. Dexamethason wurde wöchentlich dazu gegeben. Das Ansprechen ist in Abb. 4 dargestellt. Die relevantesten Nebenwirkungen bestehen aus der recht hohen Rate an Zytopenien – davon kamen > 50% Neutropenien und Thrombopenien vor. Auch hier war das PFS mit 4 Monaten relativ kurz.

Iberdomid – ein oraler Modulator der Cereblon-E3-Ligase

Iberdomid [17] wurde in einer Dosisfindungsstudie 66 Patienten nach im Median 5 vorangegangenen Therapielinien – die Patienten hatten mindestens ein IMID und ein PI zuvor erhalten – verabreicht. Auch hier zeigte sich ein vielversprechendes Ansprechen (siehe Abb. 4) bei einer relativ niedrigen Rate an Zytopenien. In 33% der Fälle wurde eine Neutropenie, bei 14% eine Thrombopenie beobachtet. Allerdings kam es relativ häufig zu Infektionen (47%).

Abb. 4: Therapieansprechen auf Melflufen und Iberdomid (modifiziert nach [16] und [17]).

Fazit

Selinexor, Melflufen und Iberdomid erreichen in der stark vorbehandelten Patientenpopulation Gesamtansprechraten von circa 25 bis 30%.
Belastbare Langzeitdaten stehen noch aus, um das Ausmaß des Benefits und das Nutzen-Risiko-Verhältnis abzuschätzen.
Die Substanzen werden in verschiedenen Kombinationen getestet und können dadurch zumindest teilweise (für Selinexor bereits gezeigt) die Wirksamkeit erhöhen.

„Auch für Patienten, die bereits viele Substanzen erhalten haben, sind wirksame neue Medikamente in der Entwicklung.“ Prof. Dr. med. Marie von Lilienfeld-Toal

Venetoclax beim Multiplen Myelom

Der BCL2-Inhibitor Venetoclax ist ebenfalls interessant in der Therapie des Multiplen Myeloms. Auf dem diesjährigen EHA-Kongress wurden die Daten der BELLINI-Studie präsentiert [18]. In dieser Studie wurden 291 Patienten mit einem Rezidiv nach mindestens einer vorausgegangener Therapielinie 2 : 1 in die Therapiearme Venetoclax, Bortezomib plus Dexamethason und Bortezomib plus Dexamethason randomisiert. Das Gesamtansprechen war mit 82% versus 68% (p = 0,008) genau wie das PFS mit 22,5 Monaten versus 11,5 Monaten (p = 0,01) für den experimentellen Arm mit Venetoclax deutlich verbessert. Dies traf vor allem auch auf die Untergruppe der Patienten mit einer Translokation t(11;14) zu, bei denen die Ansprechrate 90% für den experimentellen Arm versus 47% für den konventionellen Arm (p = 0,004) betrug. Das PFS wurde hier im Venetoclax-Arm nicht erreicht, während es im Kontrollarm 9,4 Monate betrug (p = 0,002). Allerdings gab es eine unangenehme Überraschung in dieser Studie – denn im Venetoclax-Arm wurde ein schlechteres Gesamtüberleben beobachtet (21% Todesfälle versus 11% Todesfälle). Diese werden auf die Häufung tödlich verlaufender Infektionen zurückgeführt: Im Venetoclax-Arm traten 14 Fälle auf, im Kontrollarm hingegen 2 Fälle. Dies ist insofern interessant, als dass die Anzahl der Infektionen in der Studie nicht deutlich erhöht war (80% versus 77%). Zudem spiegelt sich der negative Effekt auf das Gesamtüberleben nicht in der Kohorte mit der Translokation t(11;14) wider, sodass möglicherweise die Wirksamkeit speziell bei dieser Subgruppe eine Rolle spielt. Da sich eine Häufung der tödlich verlaufenden Infektionen im Kontext einer unkontrollierten Erkrankung fand, wurde die Rekrutierung der Patienten in diese Studie konsequenterweise zunächst gestoppt. Der nächste Schritt wird sein, sich auf die Subgruppe der Patienten mit t(11;14) zu fokussieren.

Fazit

Venetoclax ist in der Subgruppe der Patienten mit der Translokation t(11;14) hoch wirksam und in dieser Population offensichtlich auch gut verträglich.

„Dies ist ein gutes Beispiel für eine individualisierte Therapie beim Multiplen Myelom und es illustriert, warum auch bei dieser Erkrankung die zytogenetische Diagnostik so wichtig ist. Zu hoffen ist, dass Venetoclax auch beim Multiplen Myelom für die Patientengruppe mit t(11;14) weiterentwickelt wird, da diese Gruppe offensichtlich gut profitiert.“ Prof. Dr. med. Marie von Lilienfeld-Toal

Quellen

Bildnachweis: „Houses in Amsterdam ”: © adisa/Adobe Stock; "Amsterdam with canal in the downtown,Holland": © BRIAN_KINNEY /Adobe Stock

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