EHA 2019

Dr. med. Catharina Müller-Thomas, München Klinik Schwabing, München

Auf der diesjährigen Jahrestagung der European Hematology Association (EHA) standen die Immunpathogenese der myelodysplastischen Syndrome (MDS) und die Fortschritte bei den zielgerichteten Therapien der akuten myeloischen Leukämie (AML) und der MDS im Vordergrund. Diese Fortschritte wurde durch die Vorstellung positiver Studienergebnisse mit nachfolgender Neuzulassung der eingesetzten Medikamente durch die amerikanische FDA (Food and Drug Administration) insbesondere bei den MDS untermauert.

Apoptose oder Pyroptose, das ist hier die Frage

BCL-2 und Apoptose

Seit die FDA im beschleunigten Verfahren der Kombination aus dem BCL-2(B-Cell-Lymphoma 2)-Inhibitor Venetoclax mit hypomethylierenden Substanzen (HMAs) oder niedrig dosiertem Cytarabin (Low-Dose-Cytarabin, LDAC) die Zulassung als Erstlinientherapie zur Behandlung einer akuten myeloischen Leukämie (AML) bei älteren Erwachsenen (≥ 75 Jahre) oder bei Erwachsenen, die für eine intensive Chemotherapie ungeeignet sind, erteilt hat, ist das Interesse am antiapoptotischen Protein BCL-2 weitergewachsen. Marina Konopleva aus Houston gab in ihrem Vortrag „BCL-2 as an universal target in AML“ (Session „Acute myeloid leukemia: a moving target“) [1] einen Überblick über die aktuelle Datenlage (siehe auch MDS/AML-Bericht vom ASH-Kongress 2018 auf hematooncology.com) und ging insbesondere auf die Resistenzentwicklung (primär und sekundär) gegen Venetoclax und auf Strategien zur Resistenzdurchbrechung ein. Das antiapoptotische Protein BCL-2 befindet sich in der äußeren Membran der Mitochondrien und hindert die proapoptotischen Proteine BAX (BCL-2-associated-X-Protein) und BAK (BCL-2-Antagonist/Killer) daran, die Ausschüttung von Cytochrom c und ROS (Reactive Oxygen Species) zu induzieren. Dadurch inhibiert BCL-2 die Apoptose und propagiert das Überleben der Zelle. Die Wirksamkeit der BCL-2-Inhibition bei der AML beruht auf der hohen Expression von BCL-2 in AML-Blasten, und die Sensitivität der AML-Blasten auf Venetoclax korreliert positiv mit der Menge an BCL-2-Protein [2]. Mutationsanalysen mittels Next Generation Sequencing (NGS) haben ergeben, dass Mutationen von NPM1, IDH 1/2, RUNX1 und MPN mit einem Ansprechen auf Venetoclax assoziiert sind. Dagegen ist ein Therapieversagen von Venetoclax auf das Vorliegen oder die Entwicklung von Mutationen von TP53, FLT3, PTPN11 oder RAS, auf die Aktivierung von MAP(Mitogen-activated Protein)-Kinasen sowie auf die Hochregulierung von MCL-1 (Induced myeloid Leukemia Cell Differentiation Protein) zurückzuführen. Auf diesem Wissen basierend werden nun in klinischen Studien neben BCL-2 gezielt auch diese Signalwege adressiert. Als Kombinationspartner für Venetoclax fungieren beispielsweise der FLT3(FMS-like Tyrosinkinase 3)-Inhibitor Quizartinib, der MEK-Inhibitor (über den MAPK-Signalweg) Cobimetinib, BH3-Mimetika, wie zum Beispiel S63845 (über den MCL-1-Signalweg), und der MDM2(Mouse Double Minute 2 Homolog)-Inhibitor Idasanutlin (über den TP53-Signalweg). Erste Ergebnisse aus Phase-I/II-Studien (z. B. NCT03735875) sind vielversprechend [3, 4].

Fazit

• Das antiapoptotische Protein BCL-2 spielt in AML-Blasten eine zentrale Rolle.
• Der BCL-2-Inhibitor Venetoclax entwickelt sich neben HMAs zur wichtigen Therapiesäule bei der AML.
• Sowohl die Resistenzentwicklung gegen Venetoclax als auch die Resistenzdurchbrechung beschäftigen die AML-Forschung.

“Der BCL-2-Inhibitor Venetoclax etabliert sich gerade in der AML-Therapie. Die Zukunft wird zeigen, wann, mit wem und bei wem Venetoclax den größten Therapieerfolg bringt.” Dr. med. Catharina Müller-Thomas

Pyroptose und das angeborene Immunsystem

Die wesentliche Beteiligung des angeborenen Immunsystems an der Pathogenese der MDS birgt großes therapeutisches Potenzial. Bereits auf dem diesjährigen MDS-Symposium in Kopenhagen (siehe auch Bericht vom MDS-Symposium 2019 auf hematooncology.com) war die angeborene Immunabwehr ein Schwerpunktthema. Alan F. List aus Tampa fasste in seinem Vortrag auf dem EHA-Kongress nun unter dem Titel „The role of innate immunity in MDS pathogenesis“ (Session „Myelodysplastic syndromes“) [5] den aktuellen Kenntnisstand zusammen. Er ging insbesondere auf die Pyroptose und die Rolle der myeloiden Suppressorzellen (Myeloid-derived Suppressor Cells, MDSCs) ein. Im Gegensatz zur Apoptose bezeichnet Pyroptose den entzündlichen und lytischen Zelltod unter zentraler Beteiligung der Protease Caspase-1. Caspase-1 gilt als kennzeichnend für die Pyroptose, da sie nicht bei der Apoptose involviert ist. Ausgelöst wird die Pyroptose unter anderem vom Protein S100A9, welches als Alarmin fungiert, folglich bei einer Entzündung aktiviert wird und das angeborene Immunsystem stimuliert. S100A9 bindet an CD33 (Siglec-3; Sialic acid-binding Ig-like Lectin 3) und TLR4 (Toll-like Receptor 4). Das Oberflächenprotein CD33 wird von myeloischen Zellen und MDSCs exprimiert. MDSCs sind unreife myeloische Zellen, die die T-Zell-Proliferation und die T-Zell-Aktivierung hemmen und dadurch eine Immuntoleranz gegenüber Tumoren vermitteln. MDSCs expandieren bei einer Entzündung und bei Neoplasien. Und jetzt kommen endlich wieder die MDS zurück ins Spiel. Aus zahlreichen Analysen an MDS-Zelllinien und MDS-Knochenmark (Primärmaterial) ist bekannt, dass bei Niedrigrisiko-MDS sowohl S100A9 als auch MDSCs vermehrt sind, dass die CD33-Expression gesteigert ist und dass alles letztlich so die Pyroptose auslöst. S100A9 vermittelt auch die Bildung von ROS, was den Kalziumeinstrom in die Zelle durch ROS-sensible Membrankanäle verursacht. Dadurch schwillt die Zelle an. Größere Zellen sowie Kern-Plasma-Dissoziationen zählen zu den typischen Dysplasiezeichen.

Noch mehr Immunsystem

Shahram Kordasti aus London beleuchtete in seinem Vortrag „The immune side of MDS“ (Session „Myelodysplastic syndromes: Targeting immune dysregulation in bone marrow failure disorders“) [6] die Dysbalance zwischen Immunaktivierung und Immuntoleranz bei MDS. Während bei Niedrigrisiko-MDS die Aktivierung der angeborenen Immunabwehr im Vordergrund steht, induzieren Hochrisiko-MDS eine Immuntoleranz. Die Entwicklung von einer überschießender Immunaktivierung hin zur Immunevasion ist komplex. Neben klonaler Evolution spielen unter anderem regulatorische T-Zellen (Tregs) eine maßgebliche Rolle (Abb. 1).

Fazit

• Die Pyroptose, also der inflammatorische und lytische Zelltod, ist charakteristisch für Niedrigrisiko-MDS.
• Triggerfaktoren für die Pyroptose sind unter anderem S100A9 und MDSCs.
• Tregs sind vor allem an der Entwicklung der Immuntoleranz der Hochrisiko-MDS beteiligt.

“Die neuen Erkenntnisse über die wesentliche Beteiligung der angeborenen Immunabwehr und der Pyroptose an der Pathogenese des MDS beflügeln gerade die Forschung sowohl zu tieferen Einblicken als auch zur Entwicklung neuer Therapien.“ Dr. med. Catharina Müller-Thomas

Neue Immuntherapeutika in Phase-I-Studien

AMV564 – ein CD33/CD3-T-Zell-Engager

In der Session „New therapies in AML“ stellte Gail J. Roboz aus New York in ihrem Vortrag erste Ergebnisse einer First-in-Human-Phase-I-Studie (NCT03144245 ) mit dem bivalenten, bispezifischen CD33/CD3(Cluster-of-Differentiation-Proteinkomplex 3)-T-Zell-Engager AMV564 vor [7]. Basierend auf der hohen Expression von CD33 auf AML-Blasten und MDSCs wurden bisher 33 Patienten mit refraktärer AML in die Studie eingeschlossen. Bemerkenswert ist, dass das mediane Alter bei 71,5 Jahren liegt, bei 73% der Patienten eine sekundäre AML vorliegt und 58% der Patienten eine ungünstige Zytogenetik aufweisen. Die Dosiseskalation hat noch keine dosislimitierende Toxizität (DLT) ergeben. Nach 14-tägiger Dauerinfusion von AMV564 hat sich eine selektive Abnahme der Blasten und der MDSCs im Knochenmark gezeigt. Geplant ist nun eine Weiterentwicklung von AMV564 zur Therapie von AML und MDS.

HU5F9-G4 – ein Anti-CD47-Antikörper

In der gleichen Session berichtete David Sallman aus Tampa über die Phase-I-Studie 5F9005 (First-in-Human) mit dem Anti-CD47-Antikörper HU5F9-G4 [8]. Das Transmembranprotein CD47 (Cluster-of-Differentiation-Proteinkomplex 47) verhindert die Phagozytose, indem es den Makrophagen „Friss mich nicht“ signalisiert. Es wird demzufolge auch von Tumorzellen exprimiert. Eine hohe Expression von CD47 auf AML-Blasten ist mit einer schlechten Prognose assoziiert. Ein synergistischer Effekt wird aus der Kombination von HU5F9-G4 und Azacitidin (AZA) erwartet, da AZA Signale zur Phagozytose hochreguliert. Die 5F9005-Studie bestand aus 2 Substudien. Patienten mit rezidivierter/refraktärer (r/r) MDS/AML erhielten eine Antikörpermonotherapie mit HU5F9-G4. Patienten mit unbehandelter MDS/AML wurden kombiniert mit HU5F9-G4 und AZA behandelt. Die Antikörpermonotherapie erhielten 10 Patienten mit r/r MDS/AML (medianes Alter: 78 Jahre; mediane Anzahl an Vortherapien: 3). Bei einem Patienten (1/10) konnte ein Ansprechen verzeichnet werden. In den Kombinationsarm (HU5F9-G4+AZA) wurden bisher 30 Patienten (medianes Alter: 74 Jahre) eingeschlossen. Es konnten die Daten von 25 Patienten ausgewertet werden. Bei diesen lag die Gesamtansprechrate (ORR) bei 64% (AML) beziehungsweise bei 100% (MDS). Das Nebenwirkungsprofil war günstig. Das Auftreten einer Anämie war das häufigste unerwünschte Ereignis (adverse event, AE) Grad 3. Es kann mittlerweile, da es ein pharmakodynamischer Effekt ist, weitgehend verhindert werden.

Fazit

• Die beiden Phase-I-Studien – einmal mit AMV564, einem CD33/CD3-T-Zell-Engager, und einmal mit HU5F9-G4, einem Anti-CD47-Antikörper – schlagen getreu dem Motto „From bench to bedside“ eine Brücke vom Labor in die Klinik.
• Die ersten Forschungsergebnisse zu neuen Immuntherapeutika sind positiv, das Nebenwirkungsprofil ist akzeptabel.

“Die Modulation des angeborenen Immunsystems als Therapieoption bei AML/MDS hält Einzug in die Klinik. Der CD33/CD3-T-Zell-Engager AMV564 und der Anti-CD47-Antikörper HU5F9-G4 befinden sich zwar noch in Phase-I-Studien, zeigen aber schon jetzt ein bemerkenswertes Therapieansprechen.“ Dr. med. Catharina Müller-Thomas

Phase-II- und Phase-III-Studien, die die FDA überzeugt haben

ADMIRAL-Studie: Gilteritinib, ein oraler FLT3-Inhibitor bei FLT3-mutierter r/r AML

Ebenfalls in der Session „New therapies in AML“ gab Alexander Perl aus Philadelphia einen Überblick über die Ergebnisse der ADMIRAL-Studie [9]. In dieser Phase-III-Studie wurden 371 Patienten mit FLT3-mutierter (FLT3-ITD [FMS-like Tyrosinkinase 3 mit internen Tandemduplikationen], FLT3-TKD [FLT3 mit Mutationen in der Tyrosinkinasedomäne]) r/r AML eingeschlossen und nach einer 2:1-Randomisierung mit Gilteritinib (120 mg/d einmal täglich) oder einer Salvage-Therapie (intensive Chemotherapie [CTX] oder LDAC oder AZA) behandelt. Gilteritinib ist ein potenter oraler FLT3-Inhibitor, der kein Hand-Fuß-Syndrom verursacht, und nur ein geringes Risiko für eine QTc(herzfrequenzkorrigiertes QT-Intervall)-Zeitverlängerung birgt. Die ORR lag im Gilteritinib-Arm bei 68%, im Salvage-Therapiearm bei 26%. Mit Gilteritinib konnte eine Composite-CR-Rate (CRc = CR [complete remission; Komplettremission]) + CRi [CR mit inkompletter hämatologischer Erholung] + CRp [CR mit inkompletter Plättchenerholung]) in 54% beziehungsweise eine CR in 21% erzielt werden, unter der Salvage-Therapie in 22% beziehungsweise 11%. Eine allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) folgte bei 26% der Patienten unter Gilteritinib und bei 15% der Patienten nach der Salvage-Therapie. Das mediane Gesamtüberleben (mOS) betrug 9,3 Monate im Gilteritinib-Arm und 5,6 Monate im Salvage-Therapiearm. Auch ohne allogene HSCT blieb der Überlebensvorteil erhalten (8,3 Monate vs. 5,3 Monate). Patienten im Gilteritinib-Arm, die nach der allogenen HSCT Gilteritinib als Erhaltungstherapie eingenommen hatten, wiesen ein mOS von 16,2 Monaten auf – im Gegensatz zu 8,4 Monaten ohne Erhaltungstherapie. In Anbetracht dieser positiven Ergebnisse hat die FDA Gilteritinib zur Therapie der FLT3-mutierten r/r AML zugelassen (Abb. 2).

BRIGHT-AML-1003-Studie: Glasdegib, ein oraler Inhibitor des Hedgehog-Signalwegs

Fast unbemerkt ist Glasdegib als erster Inhibitor des Hedgehog-Signalwegs in Kombination mit LDAC von der FDA zur Erstlinientherapie der AML bei älteren Erwachsenen (≥ 75 Jahre) oder bei Erwachsenen, die für eine intensive CTX ungeeignet sind, zugelassen worden. Die Grundlage dafür waren die Ergebnisse der BRIGHT-AML-1003-Phase-II-Studie, die Gert J. Ossenkoppele aus Amsterdam in der Session „Acute myeloid leukemia“ präsentierte [10]. Zudem gab es 2 Poster [11, 12] mit Daten zu Blutbild- und Knochenmarkregeneration sowie einer Langzeitanalyse. Glasdegib hemmt potent und selektiv das Protein Smoothened, ein wichtiges Mitglied des Hedgehog-Signalwegs. In einer im Jahr 2019 publizierten Studie von Jorge E. Cortes et al. [13] wurden insgesamt 132 Patienten mit neu diagnostizierter AML und MDS-EB2 (MDS mit Blastenexzess 2) in die Studie eingeschlossen und nach einer 2:1-Randomisierung mit Glasdegib und LDAC (medianes Alter: 77 Jahre) oder mit einer LDAC-Monotherapie (medianes Alter: 75 Jahre) behandelt. Glasdegib wurde in einer Dosis von 100 mg/d einmal täglich oral verabreicht. Die ORR unter Glasdegib+LDAC lag bei 26,9%, unter LDAC alleine bei 5,3%. Das mOS war mit 8,8 Monaten unter Glasdegib+LDAC signifikant länger als unter LDAC (4,9 Monate, p = 0,0004). Der Überlebensvorteil ergab sich bei Patienten mit AML (Glasdegib+LDAC: 8,3 Monate vs. LDAC: 4,3 Monate), nicht bei Patienten mit MDS (Glasdegib+LDAC: 10,9 Monate vs. LDAC: 10,3 Monate), wobei das am ehesten der geringen Patientenzahl (n = 16) geschuldet ist. Subgruppenanalysen bei AML ergaben einen Benefit durch Glasdegib+LDAC in allen Risikogruppen. Das Nebenwirkungsprofil war günstig.

Fazit

• Mit dem FLT3-Inhibitor Gilteritinib und mit dem den Hedgehog-Signalweg modulierenden Glasdegib bereichern 2 orale Medikamente die Therapieoptionen bei AML.

• In Anbetracht der positiven Ergebnisse der ADMIRAL-Studie (Phase III) hat die FDA Gilteritinib zur Therapie der FLT3-mutierten r/r AML zugelassen.
• Die Ergebnisse einer Phase-II-Studie waren ausschlaggebend für die FDA-Zulassung von Glasdegib in Kombination mit LDAC zur Erstlinientherapie der AML bei älteren Erwachsenen (> 75 Jahre) oder bei Erwachsenen, die für eine intensive CTX ungeeignet sind.

„Die Herausforderung in der AML-Therapie wird sein, jedem einzelnen Patienten die effektivste Therapie anzubieten und auch auf die Erkrankungsentwicklung (klonale Evolution) rechtzeitig zu reagieren.“ Dr. med. Catharina Müller-Thomas

Aplastische Anämie und hypoplastisches MDS – ähnlich und doch unterschiedlich

Diesen beiden schwer zu diagnostizierenden und oft auch nicht klar voneinander abgrenzbaren Erkrankungen waren Vorträge in 3 Sessions gewidmet: „Aplastic anemia in adult and pediatric hematology“, „Clonal hematopoiesis“ und „Myelodysplastic syndromes: Targeting immune dysregulation in bone marrow failure disorders“.

Judith Marsh aus London und Seishi Ogawa aus Kyoto gingen in ihren Vorträgen „Somatic mutations in aplastic anemia: Significance for classification, therapy, and outcome“ [14] beziehungsweise „Clonal hematopoiesis in aplastic anemia“ [15] auf die unterschiedlichen somatischen Mutationen bei der AA und dem hypoplastischen MDS sowie auf die klonale Evolution von der AA zum (hypoplastischen) MDS ein (Abb. 3).

In umfangreichen Genanalysen wurden bei der AA vor allem Mutationen in PIGA, BCOR/BCORL1, HLA, DNMT3A und ASXL1 sowie der Verlust spezifischer HLA-Allele durch 6pLOH (LOH, Loss of heterozygosity) nachgewiesen. Die Mutationslast ist und bleibt auch im Verlauf typischerweise niedrig (VAF [Variant Allele Frequency] meist < 10%). Splicing-Factor-Mutationen sowie Mutationen in RUNX1, TET2 und TP53 werden dem (hypoplastischen) MDS zugeordnet. Die VAF liegt häufig > 30% und expandiert im Verlauf. Mit gutem Ansprechen auf eine immunsuppressive Therapie (IST) und mit einem längeren Gesamtüberleben (overall survival, OS) sind Mutationen im PIGA-, BCOR/BCORL1- und HLA-Gen assoziiert. Die ungünstige Prognose durch ein kürzeres OS ist bei Mutationen in DNMT3A oder ASXL1 auf ein schlechtes Ansprechen auf eine IST und die klonale Evolution zum MDS zurückzuführen.

Eltrombopag – der neue Standard bei schwerer aplastischer Anämie

Ebenfalls in der Session „Aplastic anemia in adult and pediatric hematology“ wurde der besondere Stellenwert des synthetischen Thrombopoetin(TPO)-Rezeptoragonisten Eltrombopag in der Therapie der schweren AA (sAA) von Neal S. Young aus Bethesda hervorgehoben [16]. In seinem Vortrag „Immunosuppression and stem cell stimulation to treat AA: Clinical and biologic implications“ stellte er Studienergebnisse zu Eltrombopag sowohl in der Erstlinientherapie der sAA als auch in der Therapie der refraktären (Z. n. IST) sAA vor. Bereits im Jahr 2017 wurde im New England Journal of Medicine eine prospektive Phase-I/II-Studie publiziert, in der 92 Patienten mit unbehandelter sAA mit Eltrombopag zusätzlich zur IST therapiert wurden [17]. Mit der Hinzunahme von Eltrombopag zur IST konnte eine Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR) von 87% (CR: 39%) erzielt werden. Das 2-Jahres-OS lag bei 97%. Nach einer medianen Follow-up-Zeit von über 2 Jahren betrug das kumulative Risiko 4,3% [16] für eine ungünstige klonale Evolution (Monosomie 7, komplexer Karyotyp). Aufgrund dieser sehr guten Ergebnisse wurde Eltrombopag in Kombination mit einer IST von der FDA im November 2018 zur Erstlinientherapie der sAA zugelassen.

In einer kürzlich in der Fachzeitschrift Blood publizierten Studie [18] erhielten 40 Patienten mit refraktärer sAA für 24 Wochen Eltrombopag 150 mg/d. Die ORR nach 24 Wochen betrug 50% und war höher als nach 12 Wochen (ORR: 37,5%). Daher wird nun bei einer refraktären sAA eine konsequente Einnahme von Eltrombopag 150 mg/d über 24 Wochen empfohlen.

Interessanterweise ist bei einer AA die Menge an endogenem TPO erhöht. Jedoch hindert das Zytokin Interferon-γ TPO an der Bindung an dessen Rezeptor c-MPL, der auf hämatopoetischen Stamm- und Progenitorzellen exprimiert ist. Damit fehlt den hämatopoetischen Stamm- und Progenitorzellen ein wichtiges Überlebenssignal und sie verkümmern. Eltrombopag bindet an einer anderen Stelle an c-MPL als endogenes TPO, umgeht somit die Blockade durch Interferon-γ und erhält Überlebens-/Wachstumssignale in den hämatopoetischen Stamm- und Progenitorzellen.

Fazit

• Mutationsanalysen helfen dabei, AA und hypoplastisches MDS voneinander abzugrenzen.
• Klonale Evolution ist ursächlich für die Entwicklung einer AA zum MDS beziehungsweise zu einer sekundären AML.
• Eltrombopag ist bei einer unbehandelten und refraktären sAA wirksam.

„Mit Eltrombopag steht eine gut verträgliche Substanz zur Behandlung der sAA zur Verfügung. In Europa besteht die Zulassung bereits jetzt schon für die refraktäre sAA und hoffentlich bald auch für die Erstlinientherapie.“ Dr. med. Catharina Müller-Thomas

Quellen

1. Konopleva M. BCL-2 as An Universal Target in AML. Oral Presentation: Scientific Working Group - Acute myeloid leukemia: a moving target, EHA 2019, Amsterdam.
2. Pan R et al. Selective BCL-2 inhibition by ABT-199 causes on-target cell death in acute myeloid leukemia. Cancer Discov 2014; 4: 362-375.
3. Chyla B et al. Genetic Biomarkers Of Sensitivity and Resistance to Venetoclax Monotherapy in Patients With Relapsed Acute Myeloid Leukemia. Am J Hematol 2018.
4. Han L et al. Concomitant targeting of BCL2 with venetoclax and MAPK signaling with cobimetinib in acute myeloid leukemia models. Haematologica 2019: haematol.2018.205534.
5. List A. The Role of Innate Immunity in MDS Pathogenesis. Oral Presentation: Education Session - Myelodysplastic syndromes, EHA 2019, Amsterdam.
6. Kordasti S. The Immune Side of MDS. Oral Presentation: Scientific Working Group - Myelodysplastic syndromes: Targeting immune dysregulation in bonoe marrow failure disorders, EHA 2019, Amsterdam.
7. Westervelt P et al. Safety and Clinical Activity of AMV564, a CD33/CD3 T-Cell Engager, in Patients with Relapsed/Refractory Acute Myeloid Leukemia (AML): UpdatedResults from the Phase 1 First-in-human Trial. Presented at  Oral Presentation: 4. Acute myleoid leukemia - Clinical, EHA 2019, Amsterdam, abstract S877.
8. Sallman D et al. The First-in-class Anti-CD47 Antibody HU5F9-G4 Is Active and Well Tolerated Alone or in Combination with Azacitidine in AML and MDS Patients: Initial Phase 1B Results. Presented at Oral Presentation: 4. Acute myeloid leukemia - Clinical, EHA 2019, Amsterdam, abstract 878.
9. Perl A et al. Gilteritinib Significantly Prolongs Overall Survival in Patients with FLT3-Mutated (FLT3MUT+) Relapsed/Refractory (R/R) Acute Myeloid Leukemia (AML): Results From the Phase 3 ADMIRAL trial. Presented at Oral Presentation: 4. Acute myeloid leukemia - Clinical, EHA 2019, Amsterdam, abstract 876.
10. Ossenkoppele G. Clinical Value of New Drugs in Acute Myeloid Leukemia. Oral Presentation: Education Session - Acute myeloid leukemia, EHA 2019, Amsterdam. https://library.ehaweb.org/eha/2019/24th/document?c_id=273660&type=article_review&media=6
11. Wang E et al. Glasdegib with LDAC in Newly Diagnosed Patients with Acute Myeloid Leukemia (AML) Unsuitable for Intensive Chemotherapy: Effects on Transfusions and Marrow Recovery vs LDAC Alone. Poster Presentation: 4. Acute myeloid leukemia - Clinical, EHA 2019, Amsterdam, abstract PF272.
12. Papayannidis C et al. Low-dose Cytarabine with or without Glasdegib in Newly Diagnosed Patients with Acute Myeloid Leukemia: Long-term Analysis of a Phase 2 Randomized Trial. Poster Presentation: 4. Acute myeloid leukemia - Clinical, EHA 2019, Amsterdam, abstract PF292.
13. Cortes JE et al. Randomized comparison of low dose cytarabine with or without glasdegib in patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia or high-risk myelodysplastic syndrome. Leukemia 2019; 33: 379-389.
14. Marsh J. Somatic Mutations in Aplastic Anemia: Significance for Classification, Therapy and Outcome. Oral Presentation: Education Session - Aplastic anemia in adult pediatric hematology, EHA 2019, Amsterdam.
15. Ogawa S. Clonal Hematopoiesis in Aplastic Anemia. Oral Presentation: Hematology-in-Focus - Clonal hematopoiesis, EHA 2019, Amsterdam.
16. Young N. Immunosuppression in Stem Cell Stimulation to Treat AA: Clinical and Biologic Implications". Presented at Oral Presentation: Education Session - Aplastic anemia in adult pediatric hematology, EHA 2019, Amsterdam.
17. Townsley DM et al. Eltrombopag Added to Standard Immunosuppression for Aplastic Anemia. N Engl J Med 2017; 376: 1540-1550.
18. Winkler T et al. Treatment optimization and genomic outcomes in refractory severe aplastic anemia treated with eltrombopag. Blood 2019; 133: 2575-2585.

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