ESMO 2016

Priv.-Doz. Dr. med. Thorsten O. Götze, Krankenhaus Nordwest GmbH, Frankfurt am Main; Institut für Klinisch-Onkologische Forschung; UCT – Universitäres Centrum für Tumorerkrankungen Frankfurt

Nach den Daten der EUROCARE-5-Studie ist das Pankreaskarzinom die Tumorerkrankung mit der schlechtesten Prognose in Europa, mit einem relativen 5-Jahres-Überleben von weniger als 5% [1]. Auf der Basis epidemiologischer Daten ist damit zu rechnen, dass 2020 die Häufigkeit, an einem Pankreaskarzinom zu sterben, die des Kolonkarzinoms überholt hat [2]. Momentan ist das Pankreaskarzinom die vierthäufigste Krebstodesursache in der westlichen Gesellschaft und wird in einer Dekade voraussichtlich Platz zwei einnehmen [2].

Eine aktuelle Nature-Publikation unterscheidet nach Analyse von 456 Pankreaskarzinomen vier molekulare Subtypen anhand von 32 rekurrenten mutierten Genen, die sich in 10 unterschiedlichen Signalwegen vereinen [3]: (1) squamös; (2) pankreatische Vorläufer; (3) immunogen; (4) aberrant differenziert endokrin exokrin (ADEX). Diese Subtypen gehen auf eine unterschiedliche molekulare Entwicklung zurück und eröffnen neue Möglichkeiten, therapeutisch in diese Signalwege einzugreifen. Auf dem diesjährigen ESMO hatte man den Eindruck, dass sich diese Nature-Publikation – bezogen auf ergänzende molekulare Therapien – bereits teilweise widerspiegelt. Aber nicht nur die Ergänzung bereits etablierter Chemotherapiekombinationen durch neue Substanzen waren ein Thema, sondern auch – um Ansprechraten zu erhöhen und Resistenzen hinauszuzögern – interessante Sequenzen und Kombinationen mit den bereits etablierten Regimen durch beispielsweise ein weiteres Zytostatikum.

Diagnostik des metastasierten Pankreaskarzinoms

Eine Forschergruppe von der Universität Neapel beschäftigte sich mit dem Einfluss der Neutrophilen/Lymphozyten-Ratio (NLR) als Prädiktor für den Behandlungserfolg bei der Erstlinientherapie mit nab-Paclitaxel+Gemcitabin beim metastasierten Pankreaskarzinom [4]. In einer multivariaten Analyse konnte die Arbeitsgruppe um J. Ventriglia an 70 Patienten zeigen, dass ein schlechter Karnofsky-Index (< 80%), Lebermetastasen und eine NLR ≥ 5 unabhängige Risikofaktoren für ein schlechtes Überleben waren.

Patienten konnten anhand der unabhängigen Prognosefaktoren in 3 Risikogruppen eingeteilt werden:

1. Geringes Risiko (0 Faktoren)
2. Mittleres Risiko (1 Faktor)
3. Hohes Risiko (≥ 2 Risikofaktoren)

Entsprechend der drei Gruppen unterschied sich das mediane Gesamtüberleben (OS) signifikant (22, 10 und 7 Monate; p = 0,0001) Die Baseline-NLR war zudem – bezogen auf das Überleben für Pankreaskarzinompatienten mit palliativer Chemotherapie – ein unabhängiger Prädiktor. Das könnte für die Identifikation von Patientensubgruppen hilfreich sein, die einen geringeren Nutzen von einer Chemotherapie haben.

In einer trizentrischen Studie der Universitäten Graz, Salzburg und Zürich wurden 609 Patienten mit metastasiertem Pankreaskarzinom (Stadium I–III: n = 253; Stadium IV: n = 356) bezüglich der Auswirkung einer erhöhten Fibrinogen/CRP-Ratio (FCR) auf das Überleben untersucht [5]. Es zeigte sich ein signifikanter Zusammenhang zwischen einer erhöhten FCR und einem verbesserten 1-Jahres-Überleben (60,2 % vs. 40,2 %; p < 0,001). Ein hoher FCR war mit einem Überlebensvorteil im Stadium IV verbunden. Dieser Effekt zeigte sich jedoch nicht in niedrigeren Stadien.

„Die beschriebenen Daten aus Neapel sind (bei überschaubarem Patientenumfang) interessant, da alle Patienten das gleiche Regime in der ersten Therapielinie bekommen haben und die Ergebnisse die Daten bezüglich NLR aus der MPACT-Studie bestätigen. Bereits in der MPACT-Studie wurde ein NLR > 5 (n = 309) in einer Subgruppenanalyse als ungünstiger Prognosemarker beschrieben. Die dreizentrische Studie (Graz/Salzburg/Zürich) ist schwierig zu interpretieren, da sie keine Daten über die Behandlung der Patienten – speziell im Stadium IV – zeigt.“ Priv.-Doz. Dr. Thorsten O. Götze

Eine Studie des Vall d`Hebron Institut d`Oncologia Barcelona untersuchte an 92 metastasierten Pankreaskarzinompatienten den Stellenwert von aktivierenden KRAS-Mutationen, welche bekanntlich in mehr als 90% der Pankreaskarzinomfälle vorliegen, aber deren prognostische Relevanz noch nicht ganz klar ist [6]. Sowohl massenspektroskopisch (n = 20) als auch mittels Next Generation Sequencing (NGS) (n = 72) wurden 92 Proben untersucht und mit klinischen Daten korreliert. 89% waren KRAS-mutiert, die häufigste Mutation war G12D (47%), gefolgt von G12V (30%), G12R (13%) und Q61H (2%). Die mediane Überlebenszeit nach Diagnose der Metastasen betrug 16,1 Monate. Bei KRAS-Mutierten betrug die mediane Überlebenszeit nur 14,5 Monate, bei KRAS-Wildtyp wurde das mediane Überleben noch nicht erreicht (HR = 0,5; 95-%-KI: 1,2–20,7; p = 0,01). Das progressionsfreie Überleben (PFS) in der Erstlinienbehandlung unterschied sich nicht wesentlich hinsichtlich des KRAS-Mutationsstatus (5,3 Monate bei KRAS-mutierten und 4,2 Monate bei KRAS-Wildtyp).

„Ein KRAS-Wildtyp war mit einer verbesserten Überlebenszeit im metastasiertem Stadium verbunden, was laut der Autoren nicht durch ein verbessertes Ansprechen auf eine Erstlinientherapie erklärbar war. Hierzu muss jedoch gesagt werden, dass die Patienten in der Erstlinie unterschiedlich behandelt wurden (Tab. 1) und somit die Effekte der unterschiedlichen Regime und des Mutationsstatus schwer zu trennen sind.“ Priv.-Doz. Dr. Thorsten O. Götze

Molekulare Profile beim Pankreaskarzinom – gibt es Altersunterschiede?

Eine Forschergruppe der Georgetown University untersuchte 2.426 Pankreaskarzinompräparate hinsichtlich ihres molekularen Profils und korrelierte dieses mit dem Outcome der Patienten hinsichtlich des Patientenalters [7].

Die häufigsten Mutationen waren:

• KRAS (85%)
• Tp53 (63%)
• SMAD4 (13%)
• BRCA2 (12%)
• ATM/APC/NTRK1 (jeweils 5%)
• BRCA1 (4%)
• cMET/PIK3CA (jeweils 3%)

Subgruppenanalysen jüngerer (medianes Alter 50 [21–55] Jahre) im Vergleich zu älteren Patienten (medianes Alter 71 [65–90] Jahre) zeigten die in Tab. 2 dargestellten Unterschiede. Das klinische Outcome war nur für 73 Patienten evaluierbar, ohne signifikante Unterschiede zwischen den Altersgruppen hinsichtlich des Überlebens. Niedrige ERCC1-, MGMT-, PRM1- und TLE3-Expressionsraten schienen bei älteren Patienten mit einem verlängerten Überleben assoziiert zu sein.

„Es scheint sich abzuzeichnen, dass Pankreaskarzinome älterer Patienten bezogen auf genetische Alterationen Unterschiede im Vergleich zu jüngeren Patienten aufweisen. Es sind hierzu jedoch weitere Daten erforderlich, um dies bestätigen und präzisieren zu können.“ Priv.-Doz. Dr. Thorsten O. Götze

Fazit

• Die Bestimmung der Baseline-NLR ermöglicht bei Pankreaskarzinompatienten eine Abschätzung des Behandlungserfolgs einer palliativen Chemotherapie.
• Bei Patienten mit metastasiertem Pankreaskarzinom weist eine erhöhte FCR auf eine Verbesserung des 1-Jahres-Überlebens hin.
• Es gibt Hinweise, dass ein KRAS-Wildtyp im metastasiertem Stadium mit einer längeren Überlebenszeit verbunden ist.
• Es zeichnet sich ab, dass sich molekulare Profile jüngerer von denen älterer Pankreaskarzinompatienten unterscheiden.

Therapiemanagement des metastasierten Pankreaskarzinoms bei besonderen Patientengruppen

Patienten mit erhöhten Bilirubinwerten

Es wurden sehr interessante Daten der deutschen multizentrischen QoliXane-Studie zu erhöhten Bilirubinwerten und nab-Paclitaxel+Gemcitabin-Erstlinientherapie beim metastasierten Pankreaskarzinom vorgestellt [8]. Eingeschlossen wurden Patienten ab einem Bilirubinwert von ≥ 1,2 mg/dl und mindestens zwei abgeschlossenen Zyklen. Die Patienten wurden über vier Therapiezyklen beobachtet. 25 Patienten aus dem QoliXane-Register mit zurzeit insgesamt 294 eingeschlossenen Patienten konnten für diese Subgruppenanalyse herangezogen werden. Der mittlere Bilirubinwert betrug zur Baseline 2,96 mg/dl (1,2–12,3 mg/dl) und fiel im Verlauf nach dem zweiten Zyklus auf 0,84 mg/dl (0,29–3,9 mg/dl; p = 0,0001) ab. Nur bei einem der 25 Patienten zeigte sich ein Bilirubinanstieg. Sieben Patienten erhielten einen Stent, drei eine Gallenganganastomose. Die Bilirubinwerte fielen bei Patienten mit additiven Maßnahmen von 4,59 auf 1,09 mg/dl und ohne additive Maßnahmen von 1,87 auf 0,68 mg/dl. Die Daten zeigen, dass es nach Beginn einer nab-Paclitaxel+Gemcitabin-Therapie zu einem deutlichen Abfall der Bilirubinwerte kommt.

„Da die meisten Studien aufgrund ihrer Einschlusskriterien gewisse Patienten ausschließen, sind Daten, wie sie aus dem QoliXane-Register stammen, von unschätzbarem Wert. Aufgrund relativ großer Subgruppen sind homogene Analysen möglich.“ Priv.-Doz. Dr. Thorsten O. Götze

Der ältere Patient: Therapie mithilfe eines geriatrischen Assessments

Es gibt klinische Hinweise, dass nab-Paclitaxel+Gemcitabin (nab-P+Gem) bei Patienten mit metastasiertem Pankreaskarzinom, die 75 Jahre oder älter sind, nicht durchführbar ist – obwohl die Overall-Survival-Raten bei Patienten über und unter 75 Jahren keinen Unterschied zeigen. Diese Hinweise beruhen jedoch häufig auf Daten von Patienten, bei denen kein geriatrisches Assessment (CGA = comprehensive geriatric assessment) stattgefunden hat und deren funktionale Reserve somit nicht evaluiert wurde. Ein CGA wird bei Patienten ≥ 70 Jahren jedoch bspw. durch das National Comprehensive Cancer Network (NCCN) und die European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) empfohlen. Ziel der multizentrischen Phase-IV-„GrantPax“-Studie ist es, vorherzusagen, ob durch ein CGA der Nutzen einer nab-P+Gem-Chemotherapie bei älteren Patienten (≥ 70 Jahre) vorhergesagt werden kann [9]. Die Patienten (Einschlusskriterium ≥ 70 Jahre) werden im Rahmen des Assessments als GOGO (Therapie mit nab-P+Gem), SLOWGO (Therapie mit Gem-Monotherapie) oder FRAIL (best supportive care) stratifiziert und entsprechend therapiert. Durch die Studie soll eine Assessment-gelenkte Behandlung erfolgen, wodurch eine individuellere Therapie ermöglicht werden kann. Der erste Patient wurde im Juli 2016 eingeschlossen.

„Die Kombination aus nab-Paclitaxel+Gemcitabin zeigt auch bei älteren Patienten (70 Jahre oder älter) die gleiche Wirksamkeit bezüglich des OS wie bei jüngeren. Das gilt auch für das PFS, wie beispielsweise eine italienische retrospektive Analyse von 105 Patienten gezeigt hat [10]. Ob ein zusätzliches geriatrisches Assessment zur Selektion von Patienten, die von der Kombinationstherapie profitieren, hilfreich ist, muss abgewartet werden – ist aber zu erwarten.“ Priv.-Doz. Dr. Thorsten O. Götze

Fazit

• Auch Patienten mit erhöhten Bilirubinwerten können von einer nab-Paclitaxel+Gemcitabin-Erstlinientherapie beim metastasierten Pankreaskarzinom profitieren.
• Ein geriatrisches Assessment kann in der entsprechenden Patientengruppe von großem Nutzen sein, um die beste Therapie für den Patienten zu wählen und unnötige Toxizitäten zu vermeiden.

„Unter Berücksichtigung der bisher in diesem Beitrag genannten Faktoren wird möglicherweise das Ziel einer maßgeschneiderten Therapie besser erreichbar. Insbesondere im Hinblick auf eine Ergänzung etablierter Chemotherapieregime um neue Substanzen, bewährte Zytostatika oder bestimmte Therapiesequenzen ist dies von zentraler Bedeutung. So können einerseits neue Substanzen auf der Basis der Patientencharakteristika sowie des biochemischen und genetischen Profils eingesetzt werden und andererseits kann die Gefahr für Toxizitäten reduziert werden.“ Priv.-Doz. Dr. Thorsten O. Götze

Metastasiertes Pankreaskarzinom – klinischer Alltag

Welche Therapien werden in der Praxis eingesetzt?

Zur Beschreibung der Real-Life-Situation hinsichtlich der Chemotherapie beim metastasierten Pankreaskarzinom wurde die Interimsanalyse einer Auswertung von 634 Patienten aus acht europäischen Zentren sowie eine zusätzliche webbasierte internationale Erhebung aus einer paneuropäischen Datenbank in 19 europäischen Ländern mit 153 auswertbaren Rückläufen vorgestellt [11]. Unter den drei evaluierten Regimen wurde bei der Zentrumsbefragung eine Gemcitabintherapie (Gemcitabin mono +/- Capecitabin/Cisplatin) als häufigste Therapie genannt (74 %), verglichen mit FOLFIRINOX (9%) und nab-Paclitaxel+Gemcitabin (3%). Die Auswertung der Fragebögen aus der paneuropäischen Datenbank zeigte im Gegensatz dazu einen häufigeren Gebrauch der intensiveren Regime (47% nab-P+Gem, 42% FOLFIRINOX, 11% Gem).

„Es ist festzuhalten, dass bei der Befragung der 8 Zentren auch Gem+/-Capecitabin und Cisplatin möglich war. Die webbasierte Auswertung spiegelt die heutige Realität bei der Erstlinientherapie des metastasierten Pankreaskarzinoms eher wider. Die Tendenz geht zur intensivierten Kombinationstherapie“. Priv.-Doz. Dr. Thorsten O. Götze

Einfluss von Alter, Bilirubin und Krankheitsausdehnung

Die Forschergruppe um Wang und Mitarbeiter aus British Columbia (BC) untersuchte bei  irresektablen Pankreaskarzinomen (UPC) den Einfluss der Faktoren Alter, Bilirubin und Ausdehnung der Erkrankung auf die Behandlungsergebnisse einer Therapie mit nab-Paclitaxel+Gemcitabin (nab-P+Gem), FOLFIRINOX oder Gemcitabin-Monotherapie (Gem) [12]. Die Daten von 150 Patienten wurden an fünf Standorten in BC erhoben. Es zeigte sich, dass die Behandlung mit nab-P+Gem und FOLFIRINOX mit einer besseren Prognose assoziiert war als die Behandlung mit Gem. Patienten, die nab-P+Gem oder FOLFIRINOX erhalten hatten, waren signifikant jünger, in besserem Allgemeinzustand und wiesen weniger Metastasen auf. Der Bilirubinwert veränderte den Einfluss auf die Regimeauswahl nicht. Das mediane OS war im Vergleich zu Gem signifikant länger mit nab-P+Gem (11,6 vs. 4,1 Monate; p < 0,001) oder FOLFIRINOX (11,2 vs. 4,1 Monate; p = 0,009). Das PFS war ebenfalls unter diesen beiden Regimen länger. Weder ein fortgeschrittenes Alter noch ein erhöhter Bilirubinwert beeinträchtigten das OS (p > 0,05). Das Vorhandensein einer metastasierten vs. einer lokal fortgeschrittenen Situation wirkte sich hingegen signifikant auf das OS aus (p < 0,001), insbesondere in der Gemcitabin-Gruppe.

„Diese nicht randomisierte populationsbasierte Studie zeigt, dass nab-Paclitaxel+Gemcitabin und modifiziertes FOLFIRINOX bei Patienten mit irresektablem Pankreaskarzinom unabhängig von Alter und Bilirubinspiegel zu einer Prognoseverbesserung führt. Jedoch ist zu bemerken, dass in der FOLFIRINOX-Gruppe nur 37% 65 Jahre oder älter waren und in der Gemcitabin-Monotherapiegruppe 78% (Tab. 3). Insgesamt waren Patienten mit modifiziertem FOLFIRINOX und nab-Paclitaxel+Gemcitabin signifikant jünger, in besserem Performance-Status und hatten weniger Metastasen, sodass (insbesondere für FOLFIRINOX) von einer Selektion der Patienten auszugehen ist – zugunsten der fitteren für ein intensiveres Regime. Die beiden intensiven Regime scheinen sich nicht wesentlich hinsichtlich des Behandlungsergebnisses zu unterscheiden.“ Priv.-Doz. Dr. Thorsten O. Götze

Fazit

• Bei der chemotherapeutischen Behandlung von Patienten mit metastasiertem Pankreaskarzinom geht die Tendenz hin zu intensiveren Regimen wie nab-Paclitaxel+Gemcitabin oder FOLFIRINOX.
• Eine Therapie des metastasierten Pankreaskarzinoms mit intensiveren Regimen wie nab-Paclitaxel+Gemcitabin oder FOLFIRINOX geht unabhängig von Alter, Bilirubinspiegel oder Krankheitsausdehnung mit einer besseren Prognose einher, kommt aber vor allem bei signifikant jüngeren Patienten mit besserem Allgemeinzustand und weniger Metastasen zum Einsatz.

Neue Ansätze zu Behandlungsalgorithmen beim metastasierten Pankreaskarzinom

Vantictumab

Es wurden die Ergebnisse einer Phase-Ib-Studie mit Vantictumab (VAN), einem humanen monoklonalen Antikörper mit Inhibitorfunktion im WNT-Signalweg, vorgestellt [13]. VAN, das bereits an Pankreaskarzinom-Xenografts eine effiziente Tumorregression zeigte, konnte bei 24 Chemotherapie-naiven Patienten mit metastasiertem Pankreaskarzinom in Kombination mit nab-Paclitaxel+Gemcitabin in einer relevanten Dosis appliziert werden – unter Vermeidung von Knochentoxizitäten, wie sie in einer vorherigen Phase-Ia-Studie beobachtet worden waren. Allerdings wurde bei 17 der 24 Patienten eine knochenprotektive Medikation verabreicht. Es zeigte sich bei 21 auswertbaren Patienten eine nicht bestätigte Ansprechrate (komplettes und partielles Ansprechen; CR + PR) von 48%. Es scheint hierbei prädiktive Biomarker aus 3 Genen zu geben (TGFB3, IGF2 und SMO), die mit einem besonders hohen Ansprechen verbunden sind.

Ipafricept

Mit Ipafricept (IPA; erster Vertreter dieser Substanzklasse) wurde ein weiterer Inhibitor des WNT-Signalweges vorgestellt [14]. IPA, kombiniert mit nab-Paclitaxel+Gemcitabin zeigte ebenfalls an Pankreaskarzinom-Xenografts eine Tumorregression und wurde in einer Phase-Ia-Studie gut toleriert. Basierend auf den Daten zu initialen ossären Problemen unter der zuvor beschriebenen Substanz Vantictumab (VAN, zweiter Vertreter dieser Substanzklasse ) wurde in das IPA-Studienprotokoll die unterstützende Gabe von Zoledronsäure (ZA) implementiert. 19 Patienten wurden behandelt. nab-Paclitaxel (125 mg/m²)+Gemcitabin (1.000 mg/m²) wurde an den Tagen 1, 8 und 15 eines 28-Tage-Zyklus appliziert. IPA wurde initial an einer Kohorte mit fünf Patienten in einer Dosis von 3,5 mg/kg alle zwei Wochen und dann an zwei Kohorten mit insgesamt 14 Patienten in einer Dosis von 3 bzw. 5 mg/kg alle vier Wochen appliziert. Bei 43% der Patienten wurde zusätzlich ZA gegeben. Es wurden keine Frakturen beobachtet. In 29% der Fälle zeige sich eine PR und in 50% eine stabile Erkrankung (SD; stable disease) bei einem medianen PFS von 3,9 Monaten.

„Im Rahmen der zunehmenden Entschlüsselung der Mutationen und Transduktionswege beim Pankreaskarzinom [3] sind VAN und IPA interessante Medikamente. Der WNT-Signalweg ist ein Signaltransduktionsweg, der beim Pankreaskarzinom in vielen Fällen beeinträchtigt ist [15, 16]. Ein limitierendes Problem könnte aber die Knochentoxizität sein, da Eingriffe in den WNT-Signalweg pathophysiologisch zu einer Osteoporose führen können. Welchen Stellenwert die Blockade dieses Signalweges unter Inkaufnahme welcher Toxizitäten zusätzlich zur Chemotherapie einnehmen kann, bleibt mit Spannung abzuwarten.“ Priv.-Doz. Dr. Thorsten O. Götze

Palbociclib

Das duktale Adenokarzinom des Pankreas ist mit einer hohen Rate an Treibermutationen assoziiert (KRAS 95%, TP53 75%, SMAD4 55%, CDKN2A [ca. 95% mutiert und ca. 5% epigenetisch stillgelegt]) [18], was in der Challenge-Your-Expert (CYE)-Session von M. Hidalgo nochmals angesprochen wurde. Hidalgo stellte diesbezüglich eine geplante Phase-Ib-Studie mit Palbociclib+nab-Paclitaxel beim Pankreaskarzinom vor. Palbociclib ist ein erster Vertreter der relativ neuen Wirkstoffgruppe von CDK4/6-Inhibitoren. Die Enzyme CDK4 und 6 (für cyclin-dependent kinases 4 and 6) veranlassen in den Zellen den Übergang von der G1-Phase in die S-Phase im Zellzyklus und schaffen damit die Voraussetzungen für eine Zellteilung.

Demcizumab

Hidalgo beleuchtete auch kurz den Notch-Signalweg mit den Liganden DLL (delta-like ligands) und JAG (jagged-like ligands). Es sind hier an nicht klinischen Xenografts bereits Anti-DLL4-Inhibitoren+Gem bzw. +nab-P/Gem getestet worden. Auf dieser Basis wurde die dreiarmige Yosemite-Studie aufgesetzt, in der 207 Patienten in der Erstlinie mit nab-P+Gem mit oder ohne Demcizumab (anti-DLL4, OMP-21M18) behandelt werden. Es handelt sich hierbei um eine Phase-II-Studie, deren erste Ergebnisse 2017 erwartet werden.

Vorbereitung des Tumorstromas mit Hyaluronidase

Bezüglich eines enzymatischen Targetings des Tumorstromas sprach Hidalgo die Substanz PEG PH20 (PEGylated recombinant human hyaluronidase PH20) an. PEG PH20 ist eine Hyaluronidase und degradiert Hyaluronsäure (HA) im Tumorstroma. Die Substanz wird aktuell im Rahmen einer Phase-III-Studie in Kombination mit nab-P+Gem (PAG) im Vergleich zu nab-P+Gem allein (AG) an „HA-high“-Patienten untersucht. Ergebnisse aus der randomisierten Phase-II-Studie HALO-109-202 zeigte bei „HA-high“-Tumoren im Vergleich PAG vs. AG ein medianes PFS von 9,2 vs. 6,0 Monaten (HR 0,46; 95-%-K 0,15–1,40) und eine ORR von 50% vs. 33% [19].

Vergleichend wurde von Hildalgo im Rahmen der CYE-Session nochmals gezeigt, dass eine Stromadepletion bzw. -aufweichung auch zu einem aggressiveren Tumorverhalten führen kann, wie bei der Inhibition des Hedgehog-Signalweges mit einem Sonic-Hedgehog-Inhibitor (aktivierender Ligand von Smoothened [SMO]) [20].

Modifiziertes nab-Paclitaxel+Gemcitabin-Therapieregime

Eine Arbeitsgruppe des Irish National Pancreatic Surgery Center stellte ein 21-Tage-Regime mit nab-Paclitaxel+Gemcitabin vor [21]. Es handelte sich um eine retrospektive Auswertung mit Daten von 64 Erstlinienpatienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Pankreaskarzinom und einem Performance-Status von 1–2. Im Fokus der Evaluation standen die Aktivität und die Toxizität des modifizierten nab-P+Gem-Regimes. Es erfolgte die Applikation von nab-Paclitaxel 125 mg/m² und Gemcitabin 1.000 mg/m² an den Tagen 1 und 8 eines 21-Tage-Zyklus bis zum Progress oder inakzeptabler Toxizität. Im Median konnten 6 Zyklen appliziert werden. Es zeigte sich mit dem 21-Tage-Regime eine vergleichbare Wirksamkeit wie mit dem klassischen 28-Tage-Regime (Applikation an den Tagen 1, 8, 15) – bei jedoch günstigerem Toxizitätsprofil und weniger Verzögerungen und Zyklusverschiebungen.

„Die Untersuchung zeigte ein medianes OS von 8,5 Monaten, was den MPACT-Originaldaten nach dem klassischen Schema entspricht. Es gibt zusätzlich retrospektive Daten aus dem US Oncology Network, die ein OS von 10,2 Monaten zeigen [22]. Ähnlich wie modifiziertes FOLFIRINOX sind Modifikationen auch bei nab-P+Gem interessant und sollten weiter evaluiert werden. “ Priv.-Doz. Dr. Thorsten O. Götze

Alternative Therapiesequenz

Um eine primäre Therapieresistenz zu verhindern und damit eine verzögerte Tumorprogression zu erreichen, wurde eine alternierende Gabe von nab-P+Gem (AG) und FOLFIRINOX (FFX) in einer Phase-I-II-Studie mit 31 metastasierten Pankreaskarzinompatienten auf verschiedenen Dosisleveln untersucht [23]. Die Gabe von AG und FFX erfolgte gemäß der Autoren sequentiell (Abb. 1). Im Rahmen dieser sogenannten Gabrinox-Studie wurde eine akzeptable Toxizität und eine vielversprechende Wirksamkeit für diese Therapiesequenz bei 12 Patienten auf dem höchsten Dosislevel beobachtet (Level 3: nab-Paclitaxel 125 mg/m²; Gemcitabin 1.000 mg/m²; Oxaliplatin 85 mg/m²; Irinotecan 180 mg/m²; Leucovorin 200 mg/m²; 5-FU-Bolus 400 mg/m²; 5-FU-Infusion 2.400 mg/m²). Im Median (Level 3) wurden drei dieser sequentiellen 2-Monats-Zyklen appliziert. Die Wirksamkeit bezogen auf das Ansprechen (RECIST und CA-19-9-Spiegel) zeigt Abb. 2.

„Eine auf dem ASCO 2015 von Picozzi gezeigte Phase-II-Studie mit 27 Patienten zum alternierenden Einsatz von nab-Paclitaxel+Gemcitabin und FOLFIRI schien keinen Vorteil zu bringen [24]. Die Studie zur Wirksamkeit des Gabrinox-Regime kann aktuell nur bezogen auf das Ansprechen bewertet werden. Die Phase-II-Daten bleiben abzuwarten. Sollte sich das Regime als vorteilhaft erweisen, sind Fragen nach dem optimalen Einsatz zu klären: Soll das Regime eher beim lokal fortgeschrittenen oder beim metastasierten Pankreaskarzinom zum Einsatz kommen? Wo wird ein schnelles Ansprechen für ein mögliches operatives Priming benötigt? Welches Repertoire an Substanzen stehen gerade bei mPC noch für eine Zweitlinientherapie nach einer solch intensiven Vorbehandlung zur Verfügung?“ Priv.-Doz. Dr. Thorsten O. Götze

CPI-613 und modifiziertes FOLFIRINOX

Einen anderen Weg, um die Therapie wirksamer zu gestalten, ging die Arbeitsgruppe aus Winston-Salem, North Carolina, um A. Alistar [25]. Phase-I-Daten dieser Studie mit CPI-613 und modifiziertem FOLFIRINOX bei metastasiertem Pankreaskarzinom zeigen einen möglichen Weg auf, um die Responserate (RR) zu beeinflussen. CPI-613 ist ein für Tumorzellen selektiver alpha-Ketoglutatrat-Dehydrogenase-, sowie Pyruvat-Dehydrogenase-Inhibitor und greift in den mitochondrialen Stoffwechsel ein. Der Liponsäureabkömmling ist der erste Vertreter dieser Substanzklasse. Die maximal tolerable Dosis (MTD) war 1.000 mg/m². Es wurden 18 Patienten eingeschlossen, bei drei kam es zu einer CR, bei neun zu einer PR, bei zwei zu einer SD und bei vier zu einer Progression.

„Die Ergebnisse dieser Studie (mit allerdings nur 18 Patienten) sind hochinteressant, da die Ansprechrate von 67% doppelt so hoch ist wie mit 32% bei reinem FOLFIRINOX. Die geplanten Phase-II/III-Studien hierzu sind mit Spannung zu erwarten.“ Priv.-Doz. Dr. Thorsten O. Götze

Neoadjuvantes FOLFIRINOX bei borderline-resektablem Pankreas-Adenokarzinom

Das Asan Medical Center untersuchte retrospektiv 18 borderline-resektable Adenokarzinom-Patienten (Definition gemäß der NCCN-Leitlinien), die mit neoadjuvantem FOLFIRINOX behandelt wurden und stellte diese Daten einer eigenen Phase-II-Studie mit neoadjuvantem Gemcitabin/Capecitabin mit ebenfalls 18 Patienten gegenüber, die ebenfalls die Kriterien für eine Borderline-Resektabilität erfüllten [26]. Mit Ausnahme der Anzahl der Chemotherapiezyklen (median 6 vs. 3; p = 0,02) unterschieden sich die Patienten bezüglich der Baselinecharakteristika nicht signifikant. Eine Operation wurde bei 12 Patienten des FFX- (67%) und bei 11 des Gem/Cap-Kollektivs (61%) durchgeführt. Das PFS war signifikant besser in der FFX-Gruppe (16,8 vs. 6,5 Monate; p = 0,04) und es zeigte sich ein deutlicher Trend für ein besseres OS in der FFX-Gruppe (21,2 vs. 13,6 Monate; p = 0,12). Dieser Trend für ein besseres OS in der FFX-Gruppe zeigte sich unabhängig von einer durchgeführten chirurgischen Resektion. FFX war somit mit einer besseren Wirksamkeit assoziiert, bei jedoch nicht unerheblicher Toxizität, und sollte gemäß den Autoren in randomisierten Studien bei borderline-resektablen Pankreaskarzinomen weiter untersucht werden.

Hidalgo zitierte in der Challenge-Your-Expert (CYE)-Session eine Metaanalyse, die 180 Patienten aus zehn Studien im Borderline-Setting analysierte. Sieben der Studien beinhalteten Radiotherapie und drei eine alleinige Chemotherapie. 69% wurden operiert, 80% davon wurden reseziert, 83% davon R0. Hierbei ist anzumerken, dass die R(+)-Raten beim Pankreaskarzinom generell zwischen 17 und 47% angegeben werden [27, 28]. Das mediane Überleben betrug in der Metaanalyse 22 Monate.

In der Boderline-Situation werden neoadjuvante Therapien durch die ESMO- und NCCN-Leitlinie empfohlen, was auf dem ESMO-Kongress von Prof. M. Ducreux (Erstautor der ESMO-Leitlinie) unterstrichen wurde. Zum neoadjuvanten Einsatz beim resektablen Patienten äußerte er sich kritisch.

„Die Studie des Asan Medical Center zeigt eine hohe Wirksamkeit des FOLFIRINOX-Regimes. Es verwundert aber nicht, dass 6 Zyklen FOLFIRINOX vs. 3 Zyklen Gemcitabin/Capecitabin besser abschneiden. FOLFIRINOX hat eine hohe klinische Wirksamkeit bei Patienten mit fortgeschrittenem Pankreaskarzinom und wird gegenwärtig in Studien, beispielsweise der deutschen NEPAFOX-Studie, im neoadjuvanten Einsatz bei borderline- aber auch primär resektablen Pankreaskarzinomen evaluiert. Auch die NEONAX-Studie mit neoadjuvantem beziehungsweise perioperativem nab-Paclitaxel/Gemcitabin oder die SWOG-S1505-Studie mit neoadjuvantem mFOLFIRINOX vs. nab-Paclitaxel/Gemcitabin – jeweils bei primär resektablem Karzinom – bleiben hier abzuwarten, um den Stellenwert von perioperativen Therapien evaluieren zu können.“ Priv.-Doz. Dr. Thorsten O. Götze

Fazit

• Erste Daten zu den Substanzen, die in den WNT-Signalweg eingreifen, scheinen vielversprechend zu sein. Allerdings müssen vor jeglicher Wertung weitere Daten an größeren Kollektiven abgewartet werden.
• Das vorgestellte modifizierte nab-Paclitaxel/Gemcitabin-21-Tage-Regime zeigte im Vergleich mit dem klassischen 28-Tage-Regime ein günstigeres Toxizitätsprofil mit weniger Zyklusverschiebungen.
• Das Ansprechen von Gabrinox scheint vielversprechend, die Phase-II-Studie bleibt abzuwarten.
• Vor dem angesprochenen Hintergrund sind die vorgestellten Daten bezogen auf die Hinzunahme von CPI-613 zu FOLFIRINOX interessant, da die Phase-I-Daten mit einer Verdopplung des Ansprechens einhergehen.
• Die Studie von Kang J. aus dem Asan Medical Center zeigte anhand retrospektiver Daten die hohe klinische Wirksamkeit des FOLFIRINOX-Regimes bei der neoadjuvanten Therapie in der Borderline-Situation. Nun gilt es, Daten aus prospektiv randomisierten Studien wie der deutschen NEPAFOX-Studie – die genau dieses Setting widerspiegeln – zu gewinnen, um solche Ergebnisse mit soliden Daten zu untermauern.

Neue Kombinationen bei der Therapie des metastasierten Pankreaskarzinoms

Es wurde eine randomisierte Phase-II-Studie mit dem sogenannten PAXG-Regime im Vergleich zu herkömmlichem nab-P+Gem vorgestellt [29]. Bei PAXG handelt es sich um eine Kombination aus nab-Paclitaxel+Cisplatin+Capecitabin+Gemcitabin. Die Studie wurde mit 54 Patienten mit borderline- und nicht resektablem, lokal fortgeschrittenem Pankreaskarzinom durchgeführt. Es zeigten sich an den präliminären Daten die Machbarkeit sowie Hinweise auf eine verbesserte Krankheitskontrollrate (DCR) des Regimes, sodass PAXG gemäß den Autoren einer weiteren Evaluation unterzogen werden sollte.

„Es ist noch zu früh, um eine Wertung bezüglich des PAXG-Regimes abzugeben. Allerdings scheint auch die nab-Paclitaxel/Gemcitabin-Doublette attraktiv für weitere zusätzliche Kombinationssubstanzen zu sein.“ Priv.-Doz. Dr. Thorsten O. Götze

nab-Paclitaxel als Ersatz für Oxaliplatin und Iirinotecan im FOLFIRINOX-Regime

Daten der NabucCO-Studie zeigten die finalen Ergebnisse einer Dosisfindungsstudie (maximal tolerierte Dosis und dosislimitierende Toxizität) mit einem Regime auf nab-Paclitaxel-Basis in Kombination mit entweder FOLFIRI oder FOLFOX alle zwei Wochen beim metastasierten Pankreaskarzinom in der Erstlinie [30]. Es wurden insgesamt 63 Patienten behandelt, 27 im nab-Paclitaxel/FOLFIRI- (medianes Patientenalter 62 Jahre) und 36 im nab-Paclitaxel/FOLFOX-Arm (medianes Alter 60 Jahre). Die maximal tolerierte Dosis von nab-Paclitaxel betrug 120 mg/m² mit FOLFIRI und 160 mg/m² mit FOLFOX (Tab. 4). Die Phase-II-Studie bezüglich der Overall Response Rate läuft derzeit.

„Sowohl das PAXG-Regime als auch die NabucCO-Daten zeigen, dass auch nab-Paclitaxel nicht nur in der Doublette beispielsweise mit Gemcitabin oder 5-FU (AFUGEM) durchführbar ist, sondern auch für eine zusätzliche Erweiterung durch andere Substanzen (PAXG) attraktiv sein kann.“ Priv.-Doz. Dr. Thorsten O. Götze

Entwicklung von Nebenwirkungen (NW) unter liposomalem Irinotecan (nal-IRI) und/oder 5-Fluorouracil+Leucovorin (5-FU/LV) im zeitlichen Verlauf

Die häufigsten NW unter nal-IRI/5-FU/LV sind Erbrechen, Diarrhoe, Übelkeit sowie verminderter Appetit, Fatigue, Neutropenie und Anämie. In einer Post-hoc-Analyse der NAPOLI-1-Studie erfolgte die Auswertung der NW-Daten von insgesamt 398 Patienten getrennt für nal-IRI, 5-FU/LV und nal-IRI+5Fu/LV [31]. Im nal-IRI/5-FU/LV-Arm waren Neutropenie, Diarrhoe, Übelkeit und Erbrechen während der ersten 6 Wochen am häufigsten und wurden dann im zeitlichen Verlauf bezüglich Häufigkeit und Schweregrad weniger. Gleiche Entwicklungen zeigten sich jedoch auch in den nal-IRI- und 5-FU/LV-Armen.

„Mit einer Kombination aus nal-IRI und 5-FU/LV steht eine wirksame Zweitlinientherapie für Patienten mit metastasiertem Pankreaskarzinom in Deutschland zukünftig zur Verfügung. Die Toxizitäten scheinen im Therapieverlauf gemäß der aktuellen Daten nach 6 Wochen deutlich rückläufig zu sein.“ Priv.-Doz. Dr. Thorsten O. Götze

Nivolumab

Interessant waren die Interimsergebnisse einer Phase-I-Studie von B. George aus Milwaukee bei soliden Tumoren, in der eine Kombination aus Immuncheckpoint-Inhibitor und Chemotherapie untersucht wurde [32]. Gezeigt wurden unter anderem die Daten zur Therapie des fortgeschrittenen Pankreaskarzinoms (PC) mit Nivolumab (nivo)+nab-Paclitaxel (±Gemcitabin [Gem]). In Arm A der Studie erhielten Patienten mit fortgeschrittenem PC und einer vorherigen Chemotherapie (CT) nab-P 125 mg/m² an den Tagen 1, 8 und 15 + nivo 3 mg/kg an den Tagen 1 und 15 eines 28-Tage-Zyklus. Wenn sich Arm A als sicher erweist, wird anschließend Arm B mit einer chemonaiven Kohorte eröffnet. In Arm B erfolgt die Behandlung mit nab-P+Gem 1.000 mg/m² an den Tagen 1, 8 und 15 + nivo 3 mg/kg an den Tagen 1 und 15 eines 28-Tage-Zyklus. 11 Patienten wurden bisher in Arm A behandelt.

Die Zugabe von Nivolumab zu nab-P wurde bisher gut toleriert, ohne dosislimitierende Toxizitäten oder unerwartete Nebenwirkungen in Arm A. Von den acht auswertbaren Patienten erreichten zwei ein partielles Ansprechen.

„Gerade beim Pankreaskarzinom, wo die initialen Daten bezüglich der Immuntherapie nicht ermutigend waren, scheint sich durch eine Art Vakzinierung mittels Chemotherapie (nab-Paclitaxel) und Gabe eines Anti-PD-1-Inhibitors (Nivolumab) ein Therapieansprechen erreichen zu lassen. Die Chemotherapie führt zu einer Tumorlyse und konsekutiver Freisetzung neuer Tumorantigene, wodurch ein Priming-Effekt für das Immunsystem und für die Immuncheckpoint-Inhibitoren geschaffen werden soll.“ Priv.-Doz. Dr. Thorsten O. Götze

Fazit

• Das PAXG-Regime ist ein Beispiel dafür, dass auch die nab-Paclitaxel/Gemcitabin-Doublette attraktiv für eine zusätzliche Kombination mit weiteren Substanzen sein kann. Weitere Daten der PAXG-Studie können mit Interesse verfolgt werden.
• nab-Paclitaxel/Gemcitabin ist ein idealer Backbone für die Kombination mit neuen Substanzen, aber auch mit klassischen Zytostatika.
• Die NabucCO-Studie der Oncology Group for Clinical Research (GOIRC) ist ein weiterer Anhalt dafür, dass nab-Paclitaxel bei der Erstlinientherapie des metastasierten Pankreaskarzinoms im klinischen Alltag nicht auf Gemcitabin festgelegt ist – weitere Ergebnisse dieser Studie bleiben abzuwarten.
• Eine Post-hoc-Analyse der Napoli-1-Studie bezüglich der Nebenwirkungen unter nal-IRI und/oder 5-FU/LV zeigt, dass die Toxizitäten im Verlauf der Therapie nach ca. sechs Wochen an Häufigkeit und Schweregrad rückläufig sind.

Quellen

1. De Angelis R et al. Cancer survival in Europe 1999-2007 by country and age: results of EUROCARE--5-a population-based study. Lancet Oncol 2014; 15: 23-34.
2. Rahib L et al. Projecting cancer incidence and deaths to 2030: the unexpected burden of thyroid, liver, and pancreas cancers in the United States. Cancer Res 2014; 74: 2913-2921.
3. Bailey P et al. Genomic analyses identify molecular subtypes of pancreatic cancer. Nature 2016; 531: 47-52.
4. Ventriglia J et al. Neutrophil to lymphocyte ratio is a predictor of outcome in metastatic pancreatic cancer patients (MPC) treated with nab-paclitaxel and gemcitabine. Poster Display, ESMO Congress 2016, Copenhagen, abstract 691P.
5. Winder T et al. An elevated fibrinogen/CRP ratio predicts a remarkable survival advantage in patients with metastatic pancreatic cancer. Poster Display, ESMO Congress 2016, Copenhagen, abstract 685P.
6. Verdaguer H et al. Prognostic impact of KRAS mutation in metastatic (met) pancreatic cancer patients (pts). Poster Display, ESMO Congress 2016, Copenhagen, abstract 688P.
7. Salem M et al. Comparative molecular analyses of pancreatic cancer (PC): Younger vs. older patients (pts). Poster Discussion session, ESMO Congress 2016, Copenhagen, abstract 620PD.
8. Hausen GZ et al. Nab-paclitaxel/gemcitabine first line therapy in patients with metastatic pancreatic carcinoma and high-bilirubin values - Data from the German QoliXane pancreatic cancer registry. Poster Display, ESMO Congress 2016, Copenhagen, abstract 684P.
9. Härtel N et al. A multicenter phase 4 geriatric assessment directed trial to evaluate gemcitabine +/- nab-paclitaxel in elderly pancreatic cancer patients (GrantPax). Poster Display, ESMO Congress 2016, Copenhagen, abstract 714TiP.
10. Giordano G et al. Nab-paclitaxel (Nab-P) and gemcitabine (G) as first-line chemotherapy (CT) in advanced pancreatic cancer (APDAC) elderly patients (pts): A “real-life” study. J Clin Oncol 33, 2015 (suppl 3; abstr 424).
11. Krug S et al. Intensified chemotherapy for metastatic pancreatic cancer: interim analysis of a large retrospective pan-European database and real life evaluation. Poster Display, ESMO Congress 2016, Copenhagen, abstract 676P.
12. Wang Y et al. Impact of age, bilirubin, and disease burden in unresectable pancreatic cancer patients receiving first-line chemotherapy: A population-based analysis. Poster Display, ESMO Congress 2016, Copenhagen, abstract 683P.
13. Messersmith W et al. Phase 1b study of WNT inhibitor vantictumab (VAN, human monoclonal antibody) with nab-paclitaxel (Nab-P) and gemcitabine (G) in patients (pts) with previously untreated stage IV pancreatic cancer (PC). Presented at Poster Display, ESMO Congress 2016, Copenhagen, abstract 677P.
14. Weekes C et al. Phase 1b study of WNT inhibitor ipafricept (IPA, decoy receptor for WNT ligands) with nab-paclitaxel (Nab-P) and gemcitabine (G) in patients (pts) with previously untreated stage IV pancreatic cancer (PC). Poster Discussion session, ESMO Congress 2016, Copenhagen, abstract 367PD.
15. Witkiewicz AK et al. Whole-exome sequencing of pancreatic cancer defines genetic diversity and therapeutic targets. Nat Commun 2015; 6: 6744.
16. Knudsen ES et al. Genetic Diversity of Pancreatic Ductal Adenocarcinoma and Opportunities for Precision Medicine. Gastroenterology 2016; 150: 48-63.
17. Von Hoff  DD et al. Increased Survival in Pancreatic Cancer with nab-Paclitaxel plus Gemcitabine. New England Journal of Medicine 2013; 369: 1691-1703.
18. Alexandrov LB et al. Signatures of mutational processes in human cancer. Nature 2013; 500: 415-421.
19. Van Cutsem  E et al. Global phase 3, randomized, double-blind, placebo-controlled study evaluating PEGylated recombinant human hyaluronidase PH20 (PEGPH20) plus nab-paclitaxel and gemcitabine in patients with previously untreated, hyaluronan (HA)-high, stage IV pancreatic ductal adenocarcinoma. Presented at Poster Display, ESMO Congress 2016, Copenhagen, abstract 715TiP
20. Rhim AD et al. Stromal elements act to restrain, rather than support, pancreatic ductal adenocarcinoma. Cancer Cell 2014; 25: 735-747.
21. Osman MA et al. A modified regimen of nab-paclitaxel and gemcitabine in advanced pancreatic cancer. Poster Display, ESMO Congress 2016, Copenhagen, abstract 666P.
22. Cartwright TH et al. Use of first-line chemotherapy for advanced pancreatic cancer: FOLFIRINOX versus gemcitabine-based therapy. J Clin Oncol 32: 5s, 2014 (suppl; abstr 4132).
23. Assenat E et al. Gabrinox: A phase I-II of nab-paclitaxel plus gemcitabine followed by folfirinox in metastatic pancreatic adenocarcinoma. Poster Display, ESMO Congress 2016, Copenhagen, abstract 679P.
24. Picozzi VJ et al. Phase II study of nab-paclitaxel/gemcitabine (NabP-Gem) alternating with FOLFIRI as 1st line therapy ( Rx) in patients (pts) with metastatic pancreatic cancer (mPC). J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr e15277).
25. Alistar AT et al. CPI-613 enhances FOLFIRINOX response rate in stage IV pancreatic cancer. Poster Display, ESMO Congress 2016, Copenhagen, abstract 675P.
26. Kang J et al. Efficacy of neoadjuvant FOLFIRINOX for borderline resectable pancreatic adenocarcinoma. Poster Display, ESMO Congress 2016, Copenhagen, abstract 690P.
27. Takai S et al. Clinicopathologic evaluation after resection for ductal adenocarcinoma of the pancreas: a retrospective, single-institution experience. Pancreas 2003; 26: 243-249.
28. Oettle H et al. Adjuvant chemotherapy with gemcitabine vs observation in patients undergoing curative-intent resection of pancreatic cancer: a randomized controlled trial. JAMA 2007; 297: 267-277.
29. Reni M et al. Randomized phase 2 trial of nab-paclitaxel plus gemcitabine, ± capecitabine, cisplatin (PAXG regimen) in unresectable or borderline resectable pancreatic adenocarcinoma. Poster Display, ESMO Congress 2016, Copenhagen, abstract 681P.
30. Giommoni E et al. Nab-paclitaxel in substitution of oxaliplatin and irinotecan in folfirinox schedule as first-line therapy in patients with metastatic pancreatic cancer: results of phase I dose finding of NabucCO study by GOIRC. Poster Display, ESMO Congress 2016, Copenhagen, abstract 682P.
31. Hubner RA et al. Time course of selected treatment emergent adverse events (TEAEs) in NAPOLI-1: A phase 3 study of nal-IRI (MM-398) ± 5-fluorouracil and leucovorin (5-FU/LV) vs 5-FU/LV in metastatic pancreatic cancer (mPAC) previously treated with gemcitabine-based therapy. Poster Display, ESMO Congress 2016, Copenhagen, abstract 693P.
32. George  B et al. Phase I study of nivolumab (nivo) + nab-paclitaxel (nab-P) in solid tumors: results from the pancreatic cancer (PC) and non-small cell lung cancer (NSCLC) cohorts. Poster Display, ESMO Congress 2016, Copenhagen, abstract 1059P.

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