Kernfakten des Kongresses fürHämato-OnkologieFachkräfte
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Dr. med. Jürgen Alt, III. Medizinische Klinik und Poliklinik und Universitäres Tumorcentrum (UCT), Mainz
Auch der diesjährige Kongress der European Society for Medical Oncology (ESMO) musste sich nicht hinter seinem großen amerikanischen Bruder verstecken. Auf dem Gebiet der Immuntherapie und der zielgerichteten Therapie wurden erneut herausragende Ergebnisse präsentiert, die das Potenzial haben, die bisherige klinische Praxis zu verändern.
Die bedeutendsten Ergebnisse wurden von Luis Paz-Ares als Late Breaking Abstract Nr. 1 im Presidential Symposium präsentiert und von einer Publikation im New England Journal of Medicine begleitet [1, 2]. In der sogenannten PACIFIC-Studie wurde der Stellenwert einer konsolidierenden Immuntherapie mit dem gegen PD-L1 (programmed death ligand-1) gerichteten Antikörper Durvalumab bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) im Stadium III nach vorangegangener simultaner Radiochemotherapie geprüft. In dieser Phase-III-Studie wurden über 700 Patienten im Verhältnis 2:1 einer einjährigen Durvalumab-Therapie oder einem Placebo zugewiesen. Die präsentierte Zwischenanalyse konzentrierte sich auf das progressionsfreie Überleben (PFS); Daten zum co-primären Endpunkt des Gesamtüberlebens (OS) lagen noch nicht vor. Es zeigte sich ein markanter, hoch signifikanter Unterschied im medianen PFS von 16,8 versus 5,6 Monaten zugunsten der Immuntherapie (Abb. 1).
Der Vorteil wurde in allen präspezifizierten Subgruppen beobachtet. Auch die mediane Zeit bis zum Auftreten von Fernmetastasen oder dem Versterben des Patienten wurde durch die Immuntherapie signifikant verlängert (23,2 gegenüber 14,6 Monaten). Die Rate an Grad-3/4-Toxizitäten war gegenüber der Placebobehandlung nur moderat erhöht und entsprach hinsichtlich Frequenz und Spektrum den bekannten Daten aus der PD-1-/PD-L1-gerichteten Immuntherapie höherer Tumorstadien.
Über mehr als ein Jahrzehnt konnten weder eine Modifikation der Lokaltherapie noch der systemischen Therapie die Behandlungsergebnisse im inoperablem Stadium III des NSCLC verbessern. Mit den Ergebnissen der PACIFIC-Studie gelingt es erstmals, den Nutzen der Immuntherapie aus der Behandlung metastasierter Stadien in eine potenziell kurative Behandlungssituation zu transferieren. Gleichzeitig unterstreichen die Daten den potenziell synergistischen Effekt einer kombinierten Radio- und Immuntherapie. Auch wenn die wichtigen Daten zum Gesamtüberleben noch ausstehen, haben die exzeptionellen Ergebnisse das Potenzial, schon jetzt eine Änderung der klinischen Praxis zu bewirken. Bei der gegebenen Dimension des PFS-Vorteils ist nur schwer vorstellbar, dass letztendlich keine klinisch signifikante Verbesserung auch im Gesamtüberleben resultieren wird.
Eine wichtige praktische Frage auf dem Gebiet der Immuntherapie wurde mit der Studie CheckMate-153 adressiert [3]: Muss die Therapie mit PD-1-Antikörpern dauerhaft durchgeführt werden oder ist eine zeitlich limitierte Therapie möglich? In früheren Studien wurde deutlich, dass einige Patienten, bei denen die Immuntherapie vorzeitig aufgrund von Nebenwirkungen oder nach einer vorgegebenen Therapiedauer beendet wurde, auch Jahre später keinen Progress aufwiesen. Eine theoretische Erklärung für diese Beobachtung könnte sein, dass mit der Therapie ein immunologisches Gedächtnis aufgebaut wird und die tumorgerichtete Immunantwort auch ohne fortgesetzte Behandlung bestehen bleibt.
In der von David Spigel präsentierten Studie wurden Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC, die zuvor mit einer Chemotherapie behandelt worden waren und nach einer einjährigen Immuntherapie mit Nivolumab mindestens eine stabile Erkrankung aufwiesen, zwischen einer alleinigen Nachbeobachtung und einer fortgesetzten Therapie randomisiert. Bei der Würdigung der Daten muss berücksichtigt werden, dass die Studie eigentlich zur Erfassung höhergradiger immunvermittelter Nebenwirkungen konzipiert wurde und die Frage der Therapiedauer nur Gegenstand eines explorativen Endpunktes war. Von den ursprünglich 1245 eingeschlossenen Patienten waren 163 Patienten für die Wirksamkeitsanalyse auswertbar. Die Kurven für das progressionsfreie Überleben separieren früh und signifikant zugunsten der Patienten, die fortgesetzt mit Nivolumab behandelt wurden (Abb. 2).
Der signifikante Vorteil einer kontinuierlichen Immuntherapie wurde unabhängig vom Remissionsstatus zum Zeitpunkt der Randomisierung (stabile Erkrankung vs. partielle/komplette Remission) und in allen klinisch definierten Untergruppen beobachtet. Darüber hinaus war auch in der noch unreifen Analyse des Gesamtüberlebens ein Trend zum verlängerten OS für die kontinuierlich behandelten Patienten erkennbar (Hazard Ratio [HR] 0,63).
Patienten im Beobachtungsarm durften die Behandlung mit Nivolumab nach Progression der Erkrankung wiederaufnehmen. In der präsentierten Analyse der Patienten mit einer Progression alleine in einer Zielläsion (N = 11) bewirkte die Reexposition mit Nivolumab in keinem Fall eine Remission der Erkrankung.
Aufgrund der genannten Limitationen der CheckMate-153-Studie kann das Ergebnis allenfalls als Signal für eine kontinuierliche Immuntherapie wahrgenommen werden. Die Frage nach der optimalen Dauer der Immuntherapie muss – idealerweise unter Einbeziehung geeigneter Biomarker – in weiteren Studien mit adäquatem statistischen Design adressiert werden.
Fazit
“Mit der PACIFIC-Studie gelang es, den Nutzen der Immuntherapie erstmals auch in das lokal fortgeschrittene, inoperable Stadium III zu transferieren.” Dr. med. Jürgen Alt
Bekanntermaßen profitieren nur wenige Patienten in der zweiten Therapielinie längerfristig von einer alleinigen Immuntherapie mit einem PD-1- oder PD-L1-Antikörper. Auch eine Monochemotherapie hat nach einer platinbasierten Vortherapie eine nur begrenzte Wirksamkeit. Kombinationstherapien stellen einen interessanten Ansatzpunkt dar, um dem hohen Bedarf an effektiveren Therapien nachzukommen. Vor diesem Hintergrund untersuchte die ABOUND.2L+-Studie die Wirksamkeit einer kombinierten Therapie aus nab-Paclitaxel und CC-486 – einer oralen Applikationsform von Azacitidin – gegenüber einer alleinigen Behandlung mit nab-Paclitaxel bei Patienten mit Nicht-Plattenepithel-NSCLC nach einer platinbasierten Vorbehandlung [4]. Diese randomisierte Kohorte wurde im späteren Studienverlauf durch einen nicht randomisierten Behandlungsarm ergänzt, der die kombinierte Therapie aus nab-Paclitaxel und dem PD-L1 Antikörper Durvalumab untersuchte. In diese Kohorte konnten auch Patienten mit einem Plattenepithelkarzinom eingeschlossen werden. Auch eine Vorbehandlung mit einem Checkpointinhibitor war erlaubt. Die Ergebnisse wurden von Daniel Morgensztern als Late Breaking Abstract präsentiert. Die Kombination aus Chemotherapie und epigenetischer Therapie war der alleinigen Chemotherapie nicht überlegen (medianes PFS: 3,2 Monate versus 4,2 Monate; medianes OS: 8,4 versus 12,7 Monate). Die Kombination aus nab-Paclitaxel und Durvalumab zeigte zumindest keine unerwarteten oder kritischen Toxizitätssignale. Die präsentierten vorläufigen Effektivitätsdaten (PFS) lassen allerdings noch keine Rückschlüsse auf einen zukünftigen Stellenwert dieser Kombination aus Chemo- und Immuntherapie in der Zweit- oder Drittlinientherapie zu.
Fazit
Das mit Spannung erwartete Highlight auf dem Gebiet der zielgerichteten Therapie wurde von Suresh Ramalingam im Presidential Symposium präsentiert [5]. Die Ergebnisse der FLAURA-Studie haben ebenfalls das Potenzial, die klinische Praxis zu verändern. In der globalen Phase-III-Studie wurden 556 Patienten mit einer aktivierenden Mutation des epithelialen Wachstumsfaktorrezeptors (EGFR) zwischen einer Erstlinienbehandlung mit einem der Erstgenerations-EGFR-Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) Erlotinib oder Gefitinib oder dem EGFR-TKI der dritten Generation Osimertinib randomisiert. Letzterer ist derzeit nur zur Behandlung von Patienten mit einer T790M-Mutation im EGFR-Gen zugelassen. Diese Mutation ist in ca. 50 Prozent der Fälle für eine sekundäre Resistenz gegenüber den Erst- oder Zweitgenerations-EGFR-TKI verantwortlich. Fast zwei Drittel der Patienten waren asiatischer Herkunft und etwa 20 Prozent wiesen zum Zeitpunkt des Einschlusses stabile Hirnmetastasen auf. Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben.
Das mediane PFS unter Osimertinib betrug 18,9 Monate und lag deutlich über dem medianen PFS von 10,2 Monaten unter der Standardtherapie (HR = 0,46; p < 0,0001; Abb. 3).
Der Vorteil für Osimertinib war in allen definierten Subgruppen vorhanden. Patienten unter Osimertinib oder Standardbehandlung entwickelten in 6% bzw. 15% der Fälle Hirnmetastasen, was die aus früheren Studien bekannte gute Wirksamkeit der Substanz im zentralen Nervensystem untermauert. Auch in der noch unreifen Analyse des Gesamtüberlebens zeigte sich ein Trend zum längeren Überleben zugunsten der mit Osimertinib behandelten Patienten. Die (noch) nicht statistisch signifikante HR von 0,63 unterstreicht die beeindruckende Differenz im PFS. Auch das Toxizitätsprofil von Osimertinib war günstiger, insbesondere im Hinblick auf die klinisch relevante kutane Toxizität.
Aufgrund der noch unreifen Daten für das Gesamtüberleben ist zum jetzigen Zeitpunkt unklar, ob ein Erstlinieneinsatz von Osimertinib einer Therapiesequenz Zweitgenerations-EGFR-TKI gefolgt von Osimertinib überlegen sein wird. Gegen einen Einsatz von Osimertinib in der Erstlinie sprechen auch die noch unvollständig verstandenen Resistenzmechanismen und ihr Management. Eine entsprechende Zulassung vorausgesetzt, rechtfertigen die präsentierten Daten aber schon jetzt den Erstlinien-Einsatz bei Patienten mit bekannten Hirnmetastasen.
Bezüglich der Therapie von NSCLC mit Translokation der anaplastischen Lymphomkinase (ALK) wurde von Shirish Gadgeel ein Update der ALEX-Studie präsentiert [6]. Diese Studie verglich den Erstgenerations-ALK-TKI Crizotinib mit dem Zweitgenerations-ALK-TKI Alectinib in der Erstlinienbehandlung von Patienten mit ALK+ NSCLC. Die Studie wurde bereits auf dem diesjährigen ASCO-Kongress präsentiert und zeigte eine beeindruckende Verlängerung des medianen PFS (> 2 Jahre vs. 11,1 Monate) zugunsten der Alectinib-Therapie [7, 8]. In Madrid wurden die Effektivitätsdaten bezogen auf das zentrale Nervensystem aktualisiert beziehungsweise ergänzt.
Wir wissen um die gute intrakranielle Aktivität von ALK-Inhibitoren der zweiten Generation. Insofern war es nicht überraschend zu sehen, dass die ZNS-Kontrolle unter Alectinib über verschiedene Endpunkte hinweg und unabhängig von einer vorangegangenen Radiotherapie bedeutend besser war. Beispielhaft entwickelten innerhalb des ersten Jahres 31,5% der Patienten unter Crizotinib gegenüber nur 4,6% der Patienten unter Alectinib ZNS-Metastasen als Ort der ersten Progression.
Diese Ergebnisse zementieren Alectinib als neuen Standard in der Erstlinientherapie ALK+ NSCLC. Auch kann aufgrund der guten intrakraniellen Wirksamkeit sicher auf eine primäre Radiotherapie asymptomatischer Hirnmetastasen verzichtet werden. Insbesondere vor dem Hintergrund der mittlerweile langen Überlebenszeit von Patienten mit ALK+ NSCLC können damit späte Nebenwirkungen der Radiotherapie vermieden werden.
David Planchard präsentierte die abschließenden Ergebnisse der Phase-II-Studie BRF113928, die eine Therapie mit dem BRAF-Inhibitor Dabrafenib mit oder ohne dem MEK-Inhibitor Trametinib bei Patienten mit BRAF V600E-mutiertem NSCLC prüfte [9]. Die Präsentation wurde von einer Publikation in Lancet Oncology begleitet [10]. In der in Madrid gezeigten dritten Kohorte der Studie wurde die Kombination beider Inhibitoren bei bislang unbehandelten Patienten geprüft. Die Ergebnisse der ersten Kohorte (Monotherapie mit Dabrafenib) und zweiten Kohorte (Kombinationstherapie bei vorbehandelten Patienten) wurden bereits im vergangenen Jahr veröffentlicht [11] und zeigten im indirekten Vergleich eine bessere Wirksamkeit der Kombinationstherapie (Ansprechrate 67% vs. 33% und medianes PFS 10,2 Monate vs. 5,5 Monate). Basierend auf diesen Ergebnissen wurde die Kombinationstherapie im April dieses Jahres unabhängig von der Therapielinie in Europa zugelassen. Die in Madrid präsentierten Ergebnisse waren konsistent zu der zweiten Kohorte. Die Ansprechrate betrug 64% und das mediane PFS 10,9 Monate. Das noch präliminäre mediane Gesamtüberleben betrug 24,6 Monate und liegt damit im Bereich des OS von Patienten mit aktivierender EGFR-Mutation.
Fazit
“Die Wirksamkeitsdaten und der bestehende Zulassungsstatus unterstreichen die Notwendigkeit, alle Patienten mit Adenokarzinomen auf das Vorhandensein einer BRAF V600E-Mutation zu überprüfen.” Dr. med. Jürgen Alt
Die Ergebnisse einer weiteren für den klinischen Alltag relevanten Phase-III-Studie wurden von Virginie Westeel im Presidential Symposium präsentiert [12]. Die IFCT-0302-Studie verglich die Intensität der Nachsorge im Kontext früher NSCLC-Stadien. Auch die Leitlinie der DGHO [13] empfiehlt in dieser Situation eine intensivierte, strukturierte Nachsorge alle drei bis sechs Monate in den ersten zwei Jahren und nachfolgend jährlich. Inhalt dieser Untersuchungen sollte neben Anamnese und körperlicher Untersuchung auch eine Computertomografie des Thorax sein. Die Überlegenheit der Computertomografie gegenüber einer konventionellen Röntgenuntersuchung in Bezug auf eine Verlängerung der Überlebenszeit ist jedoch durch Studien nicht belegt. Die IFCT-0302-Studie ist die erste randomisierte Studie, die genau dieser Frage nachging. Insgesamt 1775 Patienten wurden nach kompletter operativer Resektion eines NSCLC entweder einer minimalen oder maximalen Nachsorge zugewiesen. Die minimale Nachsorge bestand aus Anamnese, körperlicher Untersuchung und Röntgenthorax. Bei Symptomen oder auffälligem Röntgenthorax war zusätzlich ein CT-Thorax erlaubt. Die maximale Nachsorge bestand zusätzlich aus einem CT-Thorax mit Kontrastmittel für alle Patienten sowie einer fiberoptischen Bronchoskopie für Plattenepithel- und großzellige Karzinome. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 8,7 Jahren zeigte sich kein signifikanter Unterschied im Gesamtüberleben zwischen den beiden Nachsorgeprogrammen (HR = 0,92). Lediglich im späten Kurvenverlauf wurde ein Trend zum längeren Überleben für die mittels CT untersuchten Patienten deutlich (medianes OS 123,6 Monate vs. 99,7 Monate; HR 0,37). Dieser Trend scheint darauf zurückzuführen zu sein, dass die CT-Untersuchung früher in der Lage ist, Zweitkarzinome zu erkennen.
Fazit
17. bis 21. Oktober, Berlin
Vom 17. bis 21. Oktober trafen sich die weltweit renommiertesten Onkologie-Experten auf dem Kongress der European Society for Medical Oncology (ESMO) in Berlin. Hier erhalten Sie kompakte Informationen vom ESMO-Kongress zu den aktuellsten wissenschaftlichen Erkenntnissen aus den Themengebieten der gynäkologischen Tumore und der Tumordiagnostik.
9. bis 13. September, Paris und virtuell
Aktuelle Entwicklungen beim kolorektalen Karzinom – ESMO-Kongress 2022 ESMO-Jahrestagung 2022 in Paris: Neuigkeiten zum frühen und metastasierten Mammakarzinom ESMO-Kongress 2022: einige Highlights zum SCLC und NSCL Nach 2 Jahren war es nun endlich wieder soweit: Die Jahrestagung der European Society for Medical Oncology (ESMO) konnte vom 9. bis 13. September 2022 in Paris in Präsenz stattfinden. Eine Kongressteilnahme war zwar auch weiterhin online möglich – wer aber die Möglichkeit hatte, nach Paris zu reisen, tat dies voller Vorfreude auf ein vielfältiges und spannendes wissenschaftliches Programm. Auch in diesem Jahr präsentierten die Wissenschaftler zahlreiche neue Studiendaten, die von den Teilnehmern lebhaft diskutiert wurden. Der ESMO-Kongress bleibt ein wichtiger Dreh- und Angelpunkt für den Fortschritt bei der Krebstherapie. Informieren Sie sich hier über die aktuelle Datenlage zu den Indikationen kolorektales Karzinom, Lungenkarzinom und Mammakarzinom.
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