ESMO 2025
17. bis 21. Oktober, Berlin
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hematooncology
wissenschaftliche Highlights mitExpertenmeinungen zur Praxisrelevanz
PROFESSIONELL – AKTUELL – PRAXISRELEVANT
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Prof. Dr. med. Cornelia Liedtke, Gynäkologie mit Brustzentrum, Charité-Universitätsklinikum Berlin
Auch auf dem diesjährigen Kongress der European Society for Medical Oncology (ESMO) wurden zahlreiche interessante Studienergebnisse präsentiert. Dabei ist grundsätzlich zu erkennen, dass der ESMO als Gegenstück zum Kongress der American Society of Clinical Oncology (ASCO) zunehmend an Bedeutung gewinnt. So wurden auch aus großen zulassungsrelevanten Studien erste Daten präsentiert.
Eskalation der endokrinen Therapie durch die Hinzunahme von Fulvestrant?
Die endokrine Therapie ist wichtiger Bestandteil der Therapie des hormonrezeptorpositiven Mammakarzinoms sowohl im kurativen als auch im palliativen Setting. Dabei steht der zunehmenden Eskalation der endokrinen Therapie der Versuch der Deeskalation der Chemotherapie gegenüber.
In diesem Zusammenhang sind die Ergebnisse der GEICAM/200610-Studie zu sehen, in der versucht wurde, den „selektiven Östrogenrezeptor-Downregulator“ Fulvestrant als Bestandteil der endokrinen Therapie des frühen Mammakarzinoms zu etablieren [1]. In dieser Studie wurde die Hypothese verfolgt, dass der Einsatz von Fulvestrant in Kombination mit dem Aromatasehemmer Anastrozol die Entwicklung einer endokrinen Resistenz verhindern/verzögern könne. Daten von 2716 Patientinnen wurden ausgewertet, die entweder über fünf Jahre mit Anastrozol oder über drei Jahre mit Anastrozol+Fulvestrant gefolgt von zwei Jahren Anastrozol behandelt worden waren. Es zeigte sich keine statistisch signifikante Verbesserung des erkrankungsfreien Überlebens (disease free survival, DFS) durch die Hinzunahme von Fulvestrant. Der Anteil an Patientinnen ohne Erkrankung nach fünf Jahren betrug in der Gruppe mit Monotherapie 90,77% und in der Gruppe mit Kombinationstherapie 91,25% (p = 0,357). Offenbar ist auch im adjuvanten Setting die Kombination aus einem Aromatasehemmer und Fulvestrant – ähnlich wie im metastasierten Setting – der alleinigen Aromatasehemmertherapie nicht signifikant überlegen.
Duale Blockade des HER2-positiven Mammakarzinoms durch Neratinib
Daten zur Eskalation der HER2-zielgerichteten Therapie des HER2-positiven Mammakarzinoms im kurativen Setting sind heterogen. In der ALTTO-Studie konnte die Hinzunahme von Lapatinib das DFS der eingeschlossenen Patientinnen nicht signifikant verbessern [2]. In der APHINITY-Studie zeigte sich durch die Hinzunahme von Pertuzumab zwar eine statistisch signifikante Verbesserung des DFS, diese war aber mit einer absoluten Zunahme von einem Prozent und einer „number needed to treat“ von 112 nur grenzwertig klinisch relevant [3]. In diesem Zusammenhang sind die Daten der placebokontrollierten ExteNET-Studie zu sehen [4]. In dieser Phase-III-Studie wurde eine sequentielle HER2-Blockade durchgeführt, indem Neratinib als irreversibler Blocker von HER1/2/4 nach abgeschlossener Trastuzumabtherapie eingesetzt wurde (siehe Abb. 1).
Der primäre Studienendpunkt umfasste das invasive DFS. Bereits die früheren Untersuchungen hatten einen Vorteil durch die Hinzunahme von Neratinib belegt. Dieser Vorteil wurde in der aktuellen 5-Jahresanalyse bestätigt. Es zeigte sich ein absoluter Vorteil von 2,5% in der Intent-to-treat-Population (Hazard Ratio [HR] 0,73; P = 0,008) sowie ein absoluter Benefit von 4,4% in der hormonrezeptorpositiven Kohorte (HR = 0,60; P = 0,002; siehe Abb. 2). Gesamtüberlebensdaten werden für 2019 erwartet.
Carboplatin-haltige Chemotherapie
In der Therapie des frühen tripelnegativen Mammakarzinoms (TNBC) hat Carboplatin in zwei unabhängigen neoadjuvanten Studien die Raten pathologisch kompletter Remission (pathologic complete remission, pCR) signifikant verbessert. Beim diesjährigen ESMO wurden die Überlebensraten (durchschnittlich 47,3 Monate) der Gepar-Sixto-Studie (Paclitaxel+Myocet+Carboplatin [PMCb] vs. Paclitaxel+Myocet [PM]) nach verlängerter Nachbeobachtungszeit gezeigt [5]. Die zuvor beobachtete Verbesserung des DFS wurde auch in der aktuellen Analyse bestätigt (siehe Tab. 1).
Einsatz von genomischen Tests
Durch den adäquaten Einsatz genomischer Tests kann die Prognose von Patientinnen mit hormonrezeptorpositiver Erkrankung im kurativen Setting vorhergesagt und möglicherweise die Frequenz adjuvanter Chemotherapien gesenkt werden. Gluz et al. zeigten in diesem Zusammenhang die Daten zur erweiterten Nachbeobachtung der WSG-planB-Studie [6]. Die planB-Studie ist eine prospektiv-randomisierte Studie zur Evaluation von 6 x Docetaxel+Cyclophosphamid vs. 4 x Epirubicin+Cyclophosphamid gefolgt von 4 x Docetaxel sowie dem Einsatz des Recurrence-Score (RS, Oncotype Dx) zur Indikation der Chemotherapie per se (siehe Abb. 3).
Abb. 4 zeigt die exzellente Prognose der Patientinnen mit einem RS von weniger als elf. Die Daten der planB-Studie stellen die therapeutische Deeskalation für Patientinnen mit einem nodalnegativen und nodalpositiven Mammakarzinom (1–3 positive Lymphknoten) in Aussicht.
Immuntherapie
Aufgrund seiner im Vergleich zu anderen Mammakarzinomsubtypen höheren Mutationsrate ist das TNBC mehr als andere Subtypen geeignet für eine Therapie mit Immunonkologika wie beispielsweise Checkpointinhibitoren. In diesem Zusammenhang wurde im Rahmen des diesjährigen ESMO das Design der laufenden KEYNOTE-522-Studie vorgestellt [7]. In dieser Studie werden Patientinnen (n = 855) mit tripelnegativem Mammakarzinom (T1c N1-2, T2-4 N0-2) randomisiert zu einer neoadjuvanten Chemotherapie mit vs. ohne Pembrolizumab. Die entsprechende Therapie (Pembrolizumab vs. Placebo) wird dann adjuvant noch über neun Zyklen fortgesetzt. Die co-primären Endpunkte der Studie umfassen die pCR-Rate sowie das ereignisfreie Überleben (event-free survival, EFS). Bei den sekundären Studienendpunkten handelt es sich um diese beiden Endpunkte in Abhängigkeit der Expression von PD-L1 (programmed death ligand-1).
Dass die Expression von PD-L1 beziehungsweise die unspezifische Aktivierung des Immunsystems – wie beispielsweise beim Vorkommen von tumorinfiltrierenden Lymphozyten (TILs) – relevant sein könnte, zeigen die Ergebnisse der korrelativen Analysen der KEYNOTE-086-Studie, die beim diesjährigen ESMO von Sherene Loi vorgestellt wurden [8]. Dabei zeigte sich eine signifikant höhere Expression von TILs bei Patientinnen ohne vorangegangene Systemtherapie (Kohorte B, alle PD-L1-positiv, 17,5%) im Vergleich zu Patientinnen, die in metastasierten Stadien schon mindestens eine Chemotherapie erhalten hatten (Kohorte A, PD-L1-positiv und ‑negativ, 5%). In der Gruppe der therapienaiven, PD-L1-positiven Tumore zeigten sich signifikant höhere Ansprechraten. Auch zeigte sich eine Korrelation zwischen TILs und Ansprechen auf Pembrolizumab (Odds Ratio 1,26; p = 0,01). Diese Daten zeigen, dass sich anhand des immunzellulären Infiltrats beziehungsweise anhand der PD-L1-Expression eine erhöhte Wahrscheinlichkeit für das Ansprechen auf Pembrolizumab ableiten lässt [8].
Fazit
„Die größte klinisch-wissenschaftliche Herausforderung in der adjuvanten Therapie des Mammakarzinoms liegt in der Differenzierung jener Patientinnen, die einer Therapieeskalation bedürfen, und jener Patientinnen, die aufgrund guter Prognose und hoher Therapieempfindlichkeit eine Deeskalation ihrer Therapie erfahren können.“ Prof. Dr. med. Cornelia Liedtke
Immuntherapie auf Abwegen – Einsatz in Kombination mit lokaler Strahlentherapie
Der Umfang an Studien, bei denen eine Immuncheckpointblockade eingesetzt wird, ist bei Patientinnen mit metastasierter Erkrankung bereits deutlich höher.
Dabei kristallisieren sich einige neue, interessante Konzepte heraus, bei denen Immunonkologika vor dem Hintergrund ihres alternativen Wirkmechanismus eingesetzt werden. In einer kleinen Studie wurde beispielsweise der PD1(programmed cell death receptor-1)-Inhibitor Pembrolizumab bei Patientinnen mit metastasiertem TNBC eingesetzt. Dahinter steht die Vorstellung, dass durch die lokale Zerstörung von Tumorzellen distante immunologische Phänomene ausgelöst werden könnten, die wiederum die Wirksamkeit der Immuntherapie erhöhen könnten. In die Untersuchung wurden 17 Patientinnen eingeschlossen, die zum Teil bereits mehrere Vortherapien erhalten hatten. Von diesen Patientinnen waren letztlich nur sechs auswertbar. Hier zeigten sich zwei partielle Remissionen, eine Patientin mit stabiler Situation und drei Patientinnen mit einem Progress der Erkrankung. Die Nebenwirkungen umfassten weitestgehend Fatigue und Übelkeit [10]. Auch wenn diese Studie nur sehr klein war, zeigt sie doch, dass die neuen Immunonkologika auch im Zusammenhang mit alternativen (und auch vielversprechenden) Therapieansätzen zum Einsatz kommen könnten.
Ergebnisse nicht-interventioneller Studien zum Einsatz von nab-Paclitaxel beim metastasierten Mammakarzinom
Nab-Paclitaxel ist fester Bestandteil der Therapie des metastasierten Mammakarzinoms und wird in den verfügbaren Handlungsalgorithmen neben Docetaxel und konventionellem Paclitaxel als wirksames Taxan eingesetzt [11].
In der NABUCCO-Studie wurde der Einfluss einer nab-Paclitaxeltherapie auf die Lebensqualität von Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom untersucht. In diese nicht-interventionelle Studie (NIS) wurden 697 Patientinnen an 128 deutschen Zentren eingeschlossen [12]. Es zeigte sich ein medianes Gesamtüberleben von 15,6 Monaten, welches umso schlechter war, je mehr Vortherapien gegeben worden waren (OS bei Vorbehandlung mit Taxanen 13,7 Monate vs. 18,3 Monate ohne Vorbehandlung mit Taxanen). Die Nebenwirkungen umfassten das übliche Toxizitätsspektrum, welches auch sonst mit nab-Paclitaxel in Verbindung gebracht wird. Diese Nebenwirkungen führten jedoch nicht zu einer Abnahme der Lebensqualität.
Ähnliche Ergebnisse zeigte auch die GIM3-AMBRA-Studie, die als longitudinale Kohortenstudie ebenfalls “real-life”-Daten zum Einsatz von nab-Paclitaxel aus dem metastasierten Setting lieferte [13]. Die Autoren berichteten über vorläufige Ergebnisse nach Behandlung der ersten 791 von insgesamt 1.500 geplanten Patientinnen. Der überwiegende Anteil der Patientinnen wurde mit dem dreiwöchigen Regime behandelt (47,7%), nur etwa ein Viertel der Patientinnen erhielt die wöchentliche Therapie (28%). Patientinnen wurden durchschnittlich mit fünf Zyklen behandelt und die Anzahl der Zyklen variierte nicht in Abhängigkeit des verwendeten Regimes.
Einfluss des höheren Lebensalters auf die Rate palliativer Chemotherapien
Es ist bekannt, dass die Wahrscheinlichkeit der Empfehlung einer Chemotherapie mit steigendem Alter der Patientin abnimmt. Bei Patientinnen mit tripelnegativem Mammakarzinom jedoch stellt die Chemotherapie die einzige systemische Therapie dar. Satram-Hoang et al. untersuchten Behandlungsschemata und -ergebnisse bei Patientinnen mit metastasiertem tripelnegativen Mammakarzinom im Alter von mindestens 66 Jahren [14]. In der endgültigen Patientinnenpopulation lag das Durchschnittsalter bei 77,6 Jahren. Nur 48 Prozent (n = 1.259) der Patientinnen erhielten eine Chemotherapie. Die Wahrscheinlichkeit einer Chemotherapie war signifikant höher bei Patientinnen unter 70 Jahren (66%) im Vergleich zu Patientinnen ab 70 Jahren (45%). Die Durchführung einer Chemotherapie resultierte in einem signifikant besseren Gesamtüberleben. Diese Studie befasst sich mit dem Risiko einer Untertherapie bei älteren Patientinnen mit TNBC und der daraus resultierenden Möglichkeit einer schlechteren Prognose. Studien sollten Patientinnen höheren Lebensalters gezielt einschließen.
In einer anderen Studie wurde die allgemeine Behandlungsrealität bei Patientinnen mit tripelnegativem Mammakarzinom untersucht. Es zeigte sich bei der Analyse von 411 Patientinnen aus den USA, dass hier zwar eine Vielzahl an klassischen Chemotherapien appliziert wurde, das resultierende mediane Gesamtüberleben jedoch lediglich bei 16,7 beziehungsweise 14,2 Monaten in der Erst- bzw. Zweitliniensituation lag [15]. Diese Daten betonen noch einmal die Notwendigkeit der Entwicklung neuer zielgerichteter Substanzen für das TNBC sowie die Notwendigkeit der molekularen Klassifikation dieser als sehr heterogen anerkannten Entität.
Neues zur CDK-4/6-Inhibition des hormonrezeptorpositiven Mammakarzinoms
Nicht zuletzt durch die Einführung der CDK-4/6-Inhibitoren und die daraus resultierende Möglichkeit, endokrine Resistenzen zu unterbinden, hat sich die Therapierbarkeit des (metastasierten) hormonrezeptorpositiven Mammakarzinoms deutlich verbessert. Die drei derzeit in Studien untersuchten CDK-4/6-Inhibitoren zeigen ein ähnliches Wirksamkeitsspektrum, bei Heterogenität hinsichtlich der beobachteten Toxizitäten.
Im Rahmen des diesjährigen ESMO wurden die Daten der MONARCH-3-Studie vorgestellt. Deren Ergebnisse wurden im Rahmen der Presidential Session von Angelo Di Leo präsentiert [16]. In der MONARCH-3-Studie wurden 493 Patientinnen in der Erstliniensituation zu einer endokrinen Therapie mit Letrozol mit Abemaciclib vs. Letrozol mit Placebo randomisiert. Die Daten dieser Studie wurden vorzeitig ausgewertet, ehe das mediane PFS im Therapiearm erreicht werden konnte; im Vergleichsarm lag das mediane PFS bei ca. 14 Monaten. Die Therapie mit Abemaciclib resultierte in einer signifikanten Verbesserung des medianen PFS mit einer Hazard Ratio von 0,54 (p = 0,000021). Wie schon anhand der Ergebnisse der vorangegangenen Studie zu vermuten, lag der Schwerpunkt der Nebenwirkungen neben der Hämatotoxizität, die einen Klasseneffekt der CDK-4/6-Inhibition darstellt, bei Diarrhoe. Auch weitere Subgruppenanalysen und Ergebnisse verschiedener Überlebensendpunkte der MONALEESA-2-Studie belegen die gute Wirksamkeit von CDK4/6-Inhibition (in diesem Fall Ribociclib) beim metastasierten Mammakarzinom [17].
Fazit
„In meinen Augen ist die Entwicklung und Etablierung von endokrinen Therapien mit CDK-4/6-Blockade einer der großen Erfolge der letzten Jahre. Durch den Einsatz der Ciclibe kann die Frequenz palliativer Chemotherapien gesenkt und Lebensqualität gesteigert werden.“ Prof. Dr. med. Cornelia Liedtke
Durch die erhöhte Wahrscheinlichkeit, dass bei Patientinnen mit TNBC BRCA-Mutationen vorliegen, ist die Erkrankung in den Fokus von Studien zur Inhibition der Poly(ADP-Ribose)-Polymerase (PARP) gekommen. Diese Studien haben bislang heterogene Ergebnisse gezeigt, welche zum Teil auf die unterschiedliche Potenz der einzelnen PARP-Inhibitoren zurückgeführt werden kann [18]. Alternative DNA-Reparaturmechanismen umfassen das Protein ATR, welches für die Reparatur von DNA-Einzelstrangbrüchen verantwortlich ist. Melinda Telli stellte auf dem ESMO 2017 die Ergebnisse einer kleinen Phase-I-Studie vor, die den Einsatz des ATR-Inhibitors M6620 in Kombination mit Cisplatin bei Patientinnen mit zum Teil deutlich vorbehandelten Erkrankungen untersuchte [19]. In dieser Studie bei 35 Patientinnen mit zum Teil mehreren Chemotherapielinien im Vorfeld zeigte sich eine Gesamtansprechrate von ca. 40%.
Auch wenn sich die Prognose des HER2-positiven Mammakarzinoms durch die Vielzahl verfügbarer HER2-zielgerichteter Substanzen (Trastuzumab, Pertuzumab, Lapatinib und TDM-1) deutlich verbessert hat, erleiden immer noch die meisten Patienten mit metastasierter HER2-positiver Erkrankung einen Progress. Auf dem diesjährigen ESMO wurde eine weitere gegen HER2-zielgerichtete Substanz untersucht. Poziotinib ist ein neuartiger, oraler pan-HER-Kinaseinhibitor, der in Vorstudien durch eine irreversible Hemmung von Tyrosinkinasen deutliche antitumorale Effektivität gezeigt hat [20]. Insgesamt wurden 106 Patientinnen mit einem medianen Alter von 50 Jahren und einer medianen Anzahl von vier Vortherapien eingeschlossen. Das mediane PFS in diesem vorbehandelten Kollektiv lag bei ca. vier Monaten. Die Erkrankungskontrollrate lag bei 75,49%. Die häufigsten Nebenwirkungen umfassten Diarrhoe (96,23%), Stomatitis (92,45%) und Ausschlag (63,21%).
Fazit
„Auch wenn die Prognose verschiedener Mammakarzinomsubgruppen mittlerweile exzellent ist, erleidet eine signifikante Anzahl an Patientinnen dennoch Rezidive und verstirbt an den Folgen der Erkrankung. Daher sollte die Entwicklung neuer Substanzen ein wichtiges Ziel bleiben.“ Prof. Dr. med. Cornelia Liedtke