ESMO 2025
17. bis 21. Oktober, Berlin
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hematooncology
wissenschaftliche Highlights mitExpertenmeinungen zur Praxisrelevanz
PROFESSIONELL – AKTUELL – PRAXISRELEVANT
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Dr. med. Benedikt Westphalen, Medizinische Klinik und Poliklinik III, Universität München – Campus Großhadern
Die Prognose des Pankreaskarzinoms bleibt über alle Krankheitsstadien hinweg schlecht. Nach den in den vergangenen Jahren erfolgreich abgeschlossenen Studien zur Intensivierung der palliativen Erstlinientherapie befinden wir uns aktuell in einer Phase der Beobachtung, der Therapieoptimierung und der besseren Patientenselektion.
Während sich die therapeutischen Möglichkeiten bei vielen malignen Erkrankungen, beispielsweise beim nichtkleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC), mit teils atemberaubender Geschwindigkeit verbessern, ist diese Entwicklung in der Behandlung des Pankreaskarzinoms noch nicht abzusehen. Dennoch stehen nach dem erfolgreichen Abschluss der französischen PRODIGE-4/ACCORD-11-Studie (FOLFIRINOX vs. Gemcitabin) [1, 2] und der MPACT-Studie (Gemcitabin+nab-Paclitaxel vs. Gemcitabin) [3, 4] sowie der NAPOLI-1-Studie (nanoliposomales Irinotecan vs. 5-Fluorouracil+Folinsäure vs. nanoliposomales Irinotecan+5-Fluorouracil+Folinsäure) [5] in der Zweitlinientherapie nun mehrere wirkungsvolle therapeutische Konzepte zur Therapie des metastasierten Pankreaskarzinoms zur Verfügung. Konsequenterweise erfolgt nun der Einsatz dieser Schemata in der adjuvanten Situation. Die Ergebnisse der französischen PRODIGE-24/CCTG-PA.6-Studie [6] zur Intensivierung der adjuvanten Therapie mittels modifiziertem FOLFIRINOX sind als bahnbrechend einzustufen. Die Ergebnisse der beiden anderen aktuellen Adjuvansstudien stehen noch aus, sollten uns allerdings ebenfalls weitere, vielversprechende Therapieoptionen aufzeigen: die internationale APACT-Studie mit Gemcitabin+nab-Paclitaxel vs. Gemcitabin sowie eine italienische Multicenterstudie, in der die Wirksamkeit von FOLFOXIRI (5-Fluorouracil+Folinsäure+Oxaliplatin+Irinotecan) mit der von Gemcitabin verglichen wird. Auf dem diesjährigen ESMO-Kongress hielt sich die Vorstellung gänzlich neuer (erfolgreicher) Konzepte in Grenzen. Der Fokus der Präsentationen lag eindeutig auf der Abbildung der klinischen Realität sowie der Integration neuer technischer und wissenschaftlicher Aspekte in die Diagnostik und Behandlung des Pankreaskarzinoms.
Im Rahmen einer Posterdiskussion wurden die Ergebnisse einer Studie der Taiwan Cooperative Oncology Group (TCOG) vorgestellt [7]. In dieser randomisierten Phase-III-Studie wurde die adjuvante Gabe von Gemcitabin mit einer gemcitabinbasierten Radiochemotherapie bei kurativ resezierten, duktalen Adenokarzinomen des Pankreas (PDAC) verglichen (Abb. 1).
Die Studie wurde aufgrund schlechter Rekrutierungsleistung vorzeitig beendet. Der primäre Endpunkt der Studie – das progressionsfreie Überleben (PFS) – konnte nicht erreicht werden. Einzig ein Trend zur Verbesserung der Lokalrezidivrate konnte beobachtet werden (Abb. 2, Abb. 3).
Abb. 2: TCOG-Studie: rezidivfreies Überleben unter adjuvanter Therapie mit Gemcitabin (Gem) oder gemcitabinbasierter Radiochemotherapie (Gem+CRT) nach Resektion bei Pankreaskarzinom (modifiziert nach [7])
“Die Ergebnisse der TCOG-Studie können aufgrund der niedrigen Fallzahlen keine Antwort auf die Frage nach der Rolle der adjuvanten Radiochemotherapie nach Resektion eines Pankreaskarzinoms geben. Es bleibt zu hoffen, dass die amerikanische Studie zu diesem Thema definitive Antworten erbringen wird (NCT01013649).“ Dr. Benedikt Westphalen
Im Rahmen der SCALOP-2-Studie [8] wurden parallel mehrere Therapiekonzepte bei Patienten (n = 27) mit lokal fortgeschrittenem Pankreaskarzinom in einem Protokoll getestet. Nach einer Induktionschemotherapie mit Gemcitabin+nab-Paclitaxel über 3 Zyklen erfolgte das erste Zwischenstaging. Patienten, die eine Krankheitsstabilisierung zeigten, erhielten einen weiteren Zyklus dieser Chemotherapie. Im Anschluss wurde eine capecitabinbasierte Radiochemotherapie durchgeführt. Diese wurde zudem mit verschiedenen Dosierungen des Virostatikums Nelfinavir kombiniert, welches als Radiosensitizer dienen sollte. Es zeigte sich, dass die Kombination aus capecitabinbasierter Radiochemotherapie und 1.250 mg Nelfinavir keinen signifikanten Zuwachs an Toxizität erbrachte. In der Nelfinavir-Gruppe (n = 18) konnte ein medianes PFS von 11,9 Monaten und ein medianes Gesamtüberleben (OS) von 16,8 Monaten beobachtet werden. Vor dem Hintergrund dieser Daten wird nun die Kombination aus capecitabinbasierter Radiochemotherapie +/- 1.250 mg Nelfinavir in der zweiten Stufe der Studie im randomisierten Setting getestet.
“Die Kombination aus systemischen und lokaltherapeutischen Ansätzen sowie die Erweiterung bestehender Radiochemotherapieprotokolle ist kreativ und durchaus interessant. Es bleibt jedoch abzuwarten, wie sich diese Therapiesequenz im randomisierten Setting in Bezug auf sekundäre Resektionsraten, PFS und OS bewähren wird.“ Dr. Benedikt Westphalen
Eine italienische Arbeitsgruppe untersuchte die Kombination aus Gemcitabin+Oxaliplatin (GemOX), gefolgt von einer hypofraktionierten Radiotherapie bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem, nichtresektablem Pankreaskarzinom [9]. Ziel der Studie war es, die Umsetzbarkeit und Sicherheit des Konzeptes zu evaluieren und zudem eventuelle Signale in Bezug auf sekundäre Resektabilität zu generieren. Von 40 auswertbaren eingeschlossenen Patienten konnten 28 Patienten (70%) die Sequenztherapie protokollgerecht erhalten. Davon konnten wiederum 8 einer Operation zugeführt werden, die R0-Resektionsrate lag bei 12,5%. Bei einer medianen Follow-up-Zeit von 50 Monaten lag das mediane PFS bei 9,3 Monaten (95-%-Konfidenzintervall [95-%-KI]: 6,2–14,9) und das OS bei 15,8 Monaten (95-%-KI: 8,2–23,4).
“Während neue neoadjuvante Therapiekonzepte bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem Pankreaskarzinom durchaus klinische Relevanz haben werden, bleibt der Wert nichtrandomisierter Single-Center-Studien in diesem hochkomplexen und heterogenen Patientenkollektiv fraglich.“
Dr. Benedikt Westphalen
Im Rahmen einer Metaanalyse untersuchten Zhang und Kollegen [10] die Wirksamkeit von Gemcitabin+nab-Paclitaxel bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem und nichtresektablem Pankreaskarzinom, wobei auch Patienten mit metastasiertem Pankreaskarzinom in die Analyse einflossen. Insgesamt wurden 890 Patienten in die Metaanalyse eingeschlossen. Interessanterweise berichten die Autoren von 53 Patienten mit nichtmetastasierter Erkrankung. In dieser Population konnten > 90% der Patienten einer potenziell kurativen Resektion zugeführt werden und bei > 80% der Patienten konnte eine R0-Resektion erreicht werden.
“Trotz aller Vorsicht bei der Bewertung kleiner Subgruppen aus Metaanalysen erscheinen die Daten zu Gemcitabin+nab-Paclitaxel bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem Pankreaskarzinom vielversprechend. In den kommenden Jahren werden die Ergebnisse prospektiver, neoadjuvanter und perioperativer Studien erwartet, welche diese Beobachtung im randomisierten Setting bestätigen oder widerlegen können.“ Dr. Benedikt Westphalen
Fazit
Mit großer Spannung wurden die Daten der CARRIE-Studie [11] erwartet, die im placebokontrollierten randomisierten Phase-II-Setting die Kombination von Gemcitabin+nab-Paclitaxel mit oder ohne Istiratumab untersuchte (Abb. 4).
In dieser biomarkerstratifizierten Studie wurden Patienten (n = 88) mit metastasiertem Pankreaskarzinom eingeschlossen, welche hohe Spiegel von insulinähnlichem Wachstumsfaktor 1 (IGF-1) im Serum aufwiesen und zudem eine Expression von Heregulin, einem Liganden des EGFR (EGFR = epidermal growth factor receptor) im Tumor zeigten. Die Patienten erhielten entweder Istiratumab+Gemcitabin+nab-Paclitaxel (experimenteller Arm A) oder Placebo+Gemcitabin+nab-Paclitaxel (Kontrollarm B). Istiratumab ist ein monoklonaler, bispezifischer Antikörper, der auf IGF-1R (insulin-like growth factor 1 receptor) und ErbB3 (aus der ErbB-Rezeptor-Tyrosinkinase-Familie) abzielt. Die Rationale für die Studie beruhte auf historischen Daten, die einen negativen Einfluss hoher IGF-Level bei Patienten mit Pankreaskarzinom zeigten. Dementsprechend überraschte das Studienergebnis, da es zu einem negativen Effekt der Kombinationstherapie im experimentellen Arm A kam (PFS: 3,6 Monate Arm A vs. 7,3 Monate in Arm B; p = 0,027). Insgesamt zeigte sich die Kombinationstherapie in allen molekularen Subgruppen unterlegen – wenn auch statistisch nicht signifikant (Abb. 5).
Tyrosinkinaseinhibitor Afatinib
Im Rahmen der placebokontrollierten randomisierten Phase-II-ACCEPT-Studie [12] wurde untersucht, ob die Kombination aus Gemcitabin und dem Blocker der ErbB-Rezeptorfamilie Afatinib einen positiven Einfluss auf OS (primärer Studienendpunkt) und PFS bei Patienten mit metastasiertem Pankreaskarzinom hat. Insgesamt wurden 119 Patienten 2:1 in den experimentellen Arm mit Gemcitabin+Afatinib und den Kontrollarm mit Gemcitabin randomisiert. Das mediane PFS lag im experimentellen Arm bei 3,9 Monaten versus 3,8 Monate unter der Gemcitabin-Monotherapie. Auch beim medianen OS zeigte sich kein Unterschied zwischen den beiden Armen (7,3 vs. 7,4 Monate).
“Wieder zeigt sich, dass Studien mit zielgerichteten Substanzen, trotz guter präklinischer und früher klinischer Daten sowie solider biologischer Rationale, (noch) keinen Stellenwert bei der Behandlung des Pankreaskarzinoms haben. Diese informativen und klug konzipierten Studien reihen sich nahtlos in die zahlreichen bedauerlicherweise gescheiterten Konzepte ein.“ Dr. Benedikt Westphalen
Immunmodulator Pegilodecakin
Während die Immunonkologie bei vielen Tumorerkrankungen bereits klinischer Standard ist, blieben immuntherapeutische Ansätze bei Patienten mit Pankreaskarzinom bisher hinter den Erwartungen zurück. Hecht und Kollegen [13] berichteten von einer Phase-I-Studie (NCT02009449), in welche insgesamt 21 Patienten mit vorbehandeltem, metastasiertem Pankreaskarzinom eingeschlossen wurden. Zusätzlich zu einer systemischen Therapie mit FOLFOX (Folinsäure+5-Fluorouracil+Oxaliplatin) wurden die Patienten mit Pegilodecakin (AM0010) behandelt. Bei Pegilodecakin handelt es sich um pegyliertes humanes Interleukin-10 (IL-10). IL-10 soll in diesem Konzept 2 Funktionen erfüllen: Erstens werden IL-10 immunmodulatorische Eigenschaften zugeschrieben, die eine antitumorale Immunantwort begünstigen sollen. Des Weiteren soll die Entstehung einer platininduzierten Polyneuropathie durch die Modulation lokaler Entzündungsprozesse abgeschwächt werden. Die Patienten in dieser Studie wiesen im Mittel 2 vorangegangene Therapielinien auf. Vor diesem Hintergrund erscheint das mediane PFS von 2,6 Monaten realistisch. Interessanterweise fanden sich durchaus ansprechende 1- beziehungsweise 2-Jahresüberlebensraten von 42,9% und 28,6%. Bei Patienten mit einem Überleben von > 8 Monaten konnte eine deutliche Zunahme der intratumoralen und zirkulierenden T-Zellen festgestellt werden. Darüber hinaus berichten die Autoren von einer niedrigeren Rate an platininduzierter Polyneuropathie (Grad 1/2: 16%, keine Grad 3/4), wobei die vergleichsweise kurze Behandlungsdauer und die fehlende Kontrollgruppe diese Beobachtung rein deskriptiv erscheinen lassen.
„Die Hinzunahme von pegyliertem IL-10 stellt ein interessantes therapeutisches Konzept dar. Insbesondere die 2 propagierten Wirkkomponenten (Immunmodulation und Polyneuropathieprophylaxe) des Medikaments scheinen sich ideal zu ergänzen. Es bleibt zu hoffen, dass sich die Wirksamkeit des Medikamentes im randomisierten Setting in früheren Therapielinien bestätigen lässt.“ Dr. Benedikt Westphalen
Immuncheckpointinhibitor Pembrolizumab
Die Daten zu Immuncheckpointinhibitoren (ICI) in der Behandlung des Pankreaskarzinoms blieben bis dato enttäuschend. Einzig Patienten mit Mikrosatelliteninstabilität zeigen in Analogie zu anderen Entitäten vielversprechende Therapieverläufe [14].
Im Rahmen einer Phase-IIA-Studie [15] wurde die Kombination aus dem ICI Pembrolizumab und dem CXCR4(CXC-Motiv-Chemokinrezeptor-4)-Antagonisten BL-8040 getestet. Von 37 eingeschlossenen Patienten lagen Effektivitätsdaten zu 29 Patienten vor. Davon hatten 17 Patienten bereits eine vorangegangene Therapielinie erhalten. Insgesamt zeigte sich bei 10 Patienten (34,5%) eine kontrollierte Erkrankungssituation. Während sich das OS in der Kohorte mit 3,4 Monaten eher unterdurchschnittlich darstellte, erlebten Patienten, die bereits eine Systemtherapie erhalten hatten, mit 7,5 Monaten OS einen durchaus positiven Effekt unter der experimentellen Therapie.
„Finale Aussagen zur Wirksamkeit oder Unwirksamkeit der Kombination von Pembrolizumab und BL-8040 lassen sich vor dem Hintergrund der kleinen Patientengruppen und des heterogenen Patientenkollektivs nicht treffen. Allerdings stimmen die Daten aus der Zweitlinienkohorte durchaus positiv. Es bleibt zu hoffen, dass die Wirksamkeit dieses kombinierten Therapieansatzes auch in größeren Kollektiven erhalten und bestätigt werden kann.“ Dr. Benedikt Westphalen
Fazit
Auch auf dem diesjährigen ESMO-Kongress wurde wieder eine Reihe von Fallserien beziehungsweise Beobachtungsstudien präsentiert, die bei der Einordnung der verschiedenen Therapiekonzepte in die ärztliche Praxis dienlich sein können.
Eine koreanische Arbeitsgruppe berichtete von einer Fallserie von 308 Patienten, die im Rahmen der Erstlinientherapie entweder Gemcitabin+nab-Paclitaxel (n = 149) oder FOLFIRINOX (Folinsäure+5-Fluorouracil+Irinotecan+Oxaliplatin) (n = 159) erhielten [16]. Während keine neuen Sicherheitssignale beobachtet wurden und es beim PFS keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den beiden Gruppen gab (6,8 vs. 5,1 Monate; p = 0,19), konnte in der Gemcitabin+nab-Paclitaxel-Kohorte ein deutlich längeres OS (11,4 vs. 9,6 Monate; p = 0,002) festgestellt werden. Die Autoren argumentierten, dass die Zweitlinientherapieoptionen nach einer FOLFIRINOX-Therapie begrenzt seien und dass dies der Grund für diese Beobachtung sein könnte. Interessanterweise fanden sich in der Gemcitabin+nab-Paclitaxel-Kohorte signifikant mehr Patienten mit pulmonalen Metastasen. Es ist bekannt, dass diese Subgruppe eine deutlich bessere Prognose aufweist. Gleichzeitig finden sich in dieser Kohorte auch ältere Patienten mit mehr Vorerkrankungen, sodass sich schwer abschätzen lässt, wie die scheinbare Überlegenheit von Gemcitabin+nab-Paclitaxel in diesem Kollektiv zustande kommt.
„Auch diese zugegebenermaßen große retrospektive Kohorte wird die Frage nach der optimalen Erstlinientherapie beim Pankreaskarzinom nicht beantworten. Die naturgemäß ungleiche Verteilung von prognostisch relevanten Parametern im nichtrandomisierten Setting erschwert die Einordnung dieser Ergebnisse.“ Dr. Benedikt Westphalen
Chiorean und Kollegen [17] nahmen sich der Frage an, ob eine Metaanalyse aller Real-World-Daten zur Erstlinientherapie mit Gemcitabin+nab-Paclitaxel oder FOLFIRINOX neue Erkenntnisse bezüglich der Sicherheit und Wirksamkeit erbringen könnte. Insgesamt wurden 25 Studien analysiert, > 5.464 Patienten flossen in die Metaanalyse ein. Dabei zeigte sich kein Unterschied in der Effektivität zwischen beiden Regimen. Die Autoren wiesen darauf hin, dass andere Parameter wie Alter, Performancestatus, Begleiterkrankungen und Toxizitätsprofile bei der Therapiewahl bedacht werden sollten.
„Die Frage zur Wahl der Erstlinientherapie beschäftigt die Wissenschaft weiterhin. Grundsätzlich lässt sich wahrscheinlich festhalten, dass man bei guter Patientenselektion und umsichtiger Therapieplanung weder mit FOLFIRINOX noch mit der Kombination aus Gemcitabin+nab-Paclitaxel einen schweren Fehler in der Erstlinientherapie begeht.“ Dr. Benedikt Westphalen
Vor dem Hintergrund der hohen Symptomlast bei Patienten mit Pankreaskarzinom sollten Einschätzungen von Nebenwirkungen und von deren Auswirkungen auf die Lebensqualität mit in die Therapieplanung einfließen. Überraschenderweise zeigte sich in der ACCORD-11-Studie (FOLFIRINOX vs. Gemcitabin) eine bessere Lebensqualität im FOLFIRINOX-Arm, obwohl die Nebenwirkungen im experimentellen Arm ausgeprägter ausfielen [2]. Aus der MPACT-Studie existieren keine Daten zur Lebensqualität [3, 4].
In der belgischen QOLINPAC-Studie [18] wurde im Rahmen eines randomisierten Cross-over-Designs getestet, wie sich die Lebensqualität unter der Therapie mit Gemcitabin beziehungsweise Gemcitabin+nab-Paclitaxel verändert. Dazu wurden 146 Patienten (Gemcitabin: n = 74; Gemcitabin+nab-Paclitaxel: n = 72) randomisiert. Insgesamt kam es bei 37 Patienten im Gemcitabin-Arm zum Cross-over nach einer Krankheitsprogression. Es konnte gezeigt werden, dass es unter Gemcitabin+nab-Paclitaxel (Median 12,8 Monate) und erstaunlicherweise auch nach dem Cross-over (Median 12,3 Monate) deutlich länger dauerte, bis es zu einer Verschlechterung kam, als unter einer Gemcitabin-Monotherapie (Median 8,9 Monate). Die Überlebensraten zeigten sich in dieser Studie vergleichsweise günstig, wobei interessanterweise insbesondere die Cross-over-Gruppe ein besonders günstiges Gesamtüberleben (13 Monate) zeigte.
„Auch wenn es sich um eine vergleichbar kleine Studie handelt, muss man die Entscheidung der Autoren begrüßen, sich der Frage nach der Lebensqualität unter einer Therapie mit Gemcitabin+nab-Paclitaxel in einem randomisierten Setting zu nähern, da diese Daten bis dato nicht existierten. Auch unter Gemcitabin+nab-Paclitaxel zeigte sich, dass eine Therapieintensivierung nicht notwendigerweise zu einer Verschlechterung der Lebensqualität führt, sondern im Gegenteil die Lebensqualität länger erhält.“
Dr. Benedikt Westphalen
Fazit
Auf dem Gebiet der Biomarker sind insbesondere Entwicklungen im Bereich der Liquid Biopsies an der Grenze zwischen translationaler Forschung und dem Einzug in die klinische Versorgung angekommen [19]. Dieser Trend spiegelte sich auch auf dem diesjährigen ESMO-Kongress wider, auf dem über alle Entitäten hinweg Arbeiten zu diesem Thema präsentiert wurden.
Kruger und Kollegen [20] konnten in einer Gruppe von 54 Patienten mit fortgeschrittenem Pankreaskarzinom demonstrieren, dass sich Liquid Biopsies zum (frühen) Therapiemonitoring bei Pankreaskarzinompatienten eignen könnten. Die Autoren führten dies mittels serieller Blutentnahmen unter einer Chemotherapie durch und setzten dabei einen patientenspezifischen Nachweis von KRAS-Mutationen ein. Kommt es im KRAS-kodierenden Gen zu Mutationen, folgt häufig ein Kontrollverlust des betreffenden Proteins, was sich in der Proliferation von malignen Zellen widerspiegelt. In diesem Setting konnte gezeigt werden, dass der Verlauf des ctDNA(circulating tumor DNA)-Levels (Abfall oder Anstieg unter Therapie) als wertvolles Werkzeug dienen könnte, mit dem sowohl das Ansprechen auf die Therapie als auch der bevorstehende Progress vorhergesagt werden könnte.
Ähnliche Ergebnisse berichteten König und Kollegen [21]. Sie konnte bei 26 Patienten mit fortgeschrittenem duktalem Adenokarzinom des Pankreas (PDAC) unter einer Erstlinientherapie mit FOLFIRINOX zeigen, dass – basierend auf einem sehr eleganten Liquid-Biopsy-Ansatz – Aussagen zum Therapieansprechen bereits nach einem Zyklus der Systemtherapie möglich sind.
„Ein adäquates und personalisiertes Therapiemonitoring bei der Behandlung des Pankreaskarzinoms wäre ein großer Schritt vorwärts. Damit könnte man die Therapie von Patienten optimal steuern und diese gegebenenfalls früh modifizieren.“ Dr. Benedikt Westphalen
Auch heute ist es teilweise noch immer eine diagnostische Herausforderung, ein nichtmetastasiertes Pankreaskarzinom zu diagnostizieren. Blutbasierte Techniken eignen sich idealerweise dazu, diese diagnostische Lücke zu schließen.
Die Arbeitsgruppe um Professor Seufferlein [22] konnte anhand von Proben aus der NEONAX-Studie [23] zeigen, dass der Nachweis sowohl von Thrombospondin-2 im Plasma als auch von CA19-9 im Serum sowie eine Analyse von zirkulierender Tumor-DNA auf KRAS-Mutation ein höchst effektives Mittel war, um Patienten mit duktalem Adenokarzinom des Pankreas korrekt zu identifizieren, ohne dass eine Gewebsentnahme notwendig war. Die Autoren betonten aber, dass eine Bestätigung dieser Ergebnisse in größeren prospektiven Studien wünschenswert sei.
„Diese studienbasierten Ergebnisse sind hoch interessant, da sie einen Blick in die Zukunft geben und demonstrieren, dass mit vergleichsweise wenig technischem Aufwand sehr gute Ergebnisse in der gewebsfreien Diagnostik des Pankreaskarzinoms erreicht werden können.“ Dr. Benedikt Westphalen
Fazit