ESMO 2018

Prof. Dr. med. Sherko Kümmel, Kliniken Essen-Mitte

Auf dem diesjährigen Kongress der European Society for Medical Oncology (ESMO) wurden im Rahmen eines Presidential Symposiums wegweisende Studienergebnisse zum fortgeschrittenen und metastasierten Mammakarzinom präsentiert, welche die behandelnden Ärzte durchaus zuversichtlich stimmen dürften. Nach einer Dekade ohne relevante Verbesserung des Überlebens konnten nun mehrere Studien erstmals eine Verbesserung erzielen.

Die Forcierung der „targeted therapy“ scheint wesentlich zu den verbesserten Therapieergebnissen beim Mammakarzinom beizutragen. Besonders hervorzuheben ist die IMpassion-130-Studie, welche durch die Erweiterung der Chemotherapie um Atezolizumab, einen PD-L1-Inhibitor, bei tripelnegativen High-Risk-Patientinnen erstmals ein verbessertes Gesamtüberleben bei gleichzeitiger PD-L1-Expression erreichen konnte. In der PALOMA-3-Studie wurde durch den Einsatz von Palbociclib, einem CDK4/6-Inhibitor, das Gesamtüberleben bei endokrin sensitiven Patientinnen verlängert. Ein weiteres Highlight war die Präsentation der SOLAR-1-Studienergebnisse. Beim HR+ und HER2-negativen, fortgeschrittenen Mammakarzinom zeigte sich in der Kohorte der Patientinnen mit PIK3CA-Mutation unter der Anwendung des spezifischen Rezeptorinhibitors Alpelisib ein signifikanter Vorteil bezogen auf das progressionsfreie Überleben. Der ESMO-Kongress gewinnt durch die Präsentation qualitativ hochwertiger Studien und richtungsweisender Resultate weiter an Relevanz, was die weltweiten Kongresse im Bereich Onkologie angeht.

Lokal fortgeschrittenes und metastasiertes Mammakarzinom

IMpassion-130: PD-L1-Inhibition mit Atezolizumab

Die ersten Ergebnisse der IMpassion-130-Studie [1, 2] waren eines der Highlights auf dem diesjährigen ESMO-Kongress. Sie wurden von Peter Schmid vom Barts Cancer Institute in London im Rahmen eines Presidential Symposiums vorgestellt. Dabei konnten erstmals positive Daten hinsichtlich der Erweiterung der Chemotherapie mit Atezolizumab, einem Programmed-Cell-Death-Ligand-1(PD-L1)-Inhibitor, in der chronischen Behandlungssituation bei tripelnegativen High-Risk-Patientinnen gezeigt werden. Die insgesamt 902 Patientinnen mit inoperabel fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom wurden in die folgenden Studienarme randomisiert: in den experimentellen Arm (n = 451) mit Atezolizumab 840 mg i. v. in Kombination mit nab-Paclitaxel 100 mg/m² (Atezo+nab-P) oder in den placebokontrollierten Standardchemotherapiearm mit nab-Paclitaxel (Placebo [PBO]+nab-P) (n = 451). Der primäre Studienendpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS). Dabei verbesserte sich bei den PD-L1-positiven (> 1% PD-L1-Expression) Patientinnen das mediane PFS signifikant von 5,0 auf 7,5 Monate (Hazard Ratio [HR] = 0,62; 95-%-Konfidenzintervall [95-%-KI]: 0,49–0,78; p < 0,0001) (Abb. 1). Mit Spannung wurde die Auswirkung auf das Gesamtüberleben (OS) erwartet. Bei den PD-L1-positiven Patientinnen war das OS im Vergleich zum Kontrollarm (PBO+nab-P) mit einem Unterschied von 9,5 Monaten zugunsten des experimentellen Arms (Atezo+nab-P) verlängert (medianes OS: 25 Monate vs. 15,5 Monate; HR = 0,62 [noch nicht formal getestet]; 95-%-KI: 0,45–0,86) (Abb.2). In der Interimsanalyse verbesserte sich das 2-Jahres-OS im experimentellen Arm auf 54% (Kontrollarm: 37%). Im Rahmen der Subgruppenanalyse hatten – bezogen auf das PFS – zum Beispiel eine taxanhaltige Vortherapie oder das Vorliegen von Hirn- oder Lungenmetastasen keinen negativen Einfluss auf die erhöhte Effektivität von Atezolizumab. Insgesamt waren 37% der Patientinnen zuvor unbehandelt und damit chemotherapienaiv. Die PD-L1-Expression war bei 41% des Gesamtkollektivs nachweisbar. Patientinnen, die in der adjuvanten Situation eine neoadjuvante Therapie erhielten, mussten ein therapiefreies Intervall von mindestens 12 Monaten aufzeigen. Sollte sich die Zulassung an diesen Einschlusskriterien orientieren, würden Patientinnen mit einem Fast-Rezidiv und einer damit verbundenen besonders hohen Risikosituation vom möglichen Nutzen einer zusätzlichen Therapie mit Atezolizumab zunächst ausgeschlossen werden. Diese besondere Situation wird derzeit in der IMpassion-132-Studie [3] untersucht, bei der Patientinnen mit einem Rezidiv innerhalb der ersten 12 Monate eingeschlossen werden konnten.

PALOMA-3: CDK4/6-Inhibition mit Palbociclib

In der gleichen Sitzung wurden die Gesamtüberlebensdaten der PALOMA-3-Studie bei HR-positiven und HER2-negativen Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom präsentiert [4, 5]. Die PALOMA-3-Studie untersuchte, ob sich durch die Hinzunahme des Inhibitors der cyclinabhängigen Kinase 4/6 (CDK4/6) Palbociclib die Überlebensraten verbessern lassen. Hierzu wurden Patientinnen mit Progress oder Rezidiv nach vorangegangener endokriner Therapie in die folgenden Studienarme randomisiert: in den experimentellen Arm mit Palbociclib 125 mg und Fulvestrant 500 mg (n = 347) und in den Kontrollarm mit Placebo und Fulvestrant (n = 147). Der primäre Endpunkt der prospektiven placebokontrollierten Studie war das PFS. Unter der Kombinationstherapie mit Palbociclib+Fulvestrant war das mediane PFS im Vergleich zum Kontrollarm hochsignifikant verlängert (11,2 Monate vs. 4,6 Monate; HR = 0,50; 95-%-KI: 0,40–0,62; einseitig getesteter p-Wert: p < 0,000001) [6]. Nun wurde das mit Spannung erwartete Ergebnis bezüglich des OS (bis zu einer medianen Follow-up-Zeit von 44,8 Monaten) präsentiert. Bei der Anwendung des CDK4/6-Inhibitors zeigte sich ein positiver Trend in der stratifizierten Intention-to-treat(ITT)-Population für das OS (HR = 0,81; 95-%-KI: 0,64–1,03; einseitig getesteter p-Wert: p = 0,043). Der absolute Vorteil des PFS von 6,6 Monaten für die Kombination Palbociclib+Fulvestrant zeigte sich auch auf das OS übertragen stabil mit einem absoluten Vorteil von 6,9 Monaten im Vergleich zur Kontrollgruppe. In der Subgruppenanalyse ergab sich für endokrin sensitive Patientinnen (n = 410) des experimentellen Arms sogar ein Gesamtüberlebensvorteil von 10 Monaten (HR = 0,72; 95-%-KI: 0,55–0,94; einseitig getesteter p-Wert: p = 0,008) (Abb. 3). Die endokrine Sensitivität wurde dabei als das Vorliegen eines klinischen Nutzens (Komplettremission [CR], Teilremission [PR] oder stabile Erkrankung [SD]  24 Wochen) in der metastasierten Situation oder einer Rezidivfreiheit von mindestens 24 Monaten unter einer adjuvanten endokrinen Therapie definiert.

Besonders hervorzuheben ist die Analyse der Daten nach einer Krankheitsprogression, die wegweisende Informationen für die tägliche Routine liefern. So konnte zum Beispiel die Zeit bis zur Anwendung einer Chemotherapie im experimentellen Arm (Palbociclib+Fulvestrant) deutlich verzögert werden (17,6 Monate vs. 8,8 Monaten im Placeboarm).

Warum hier bei stabiler Effektivität vom PFS zum OS kein Signifikanzniveau in der ITT-Population erreicht wurde, ist eventuell auf die vorher geplanten Interimsanalysen zurückzuführen, die den Grenzbereich des zu erreichenden einseitig getesteten p-Wertes auf p = 0,024 gesenkt haben und damit in der finalen ITT-Analyse des OS das dadurch vorgegebene Signifikanzniveau verfehlten (nichtstratifizierte HR = 0,79; 95-%-KI: 0,63–1,00; einseitig getesteter p-Wert: p = 0,025).

Darüber hinaus ist anzumerken, dass die Studie bezüglich des Endpunktes OS statistisch nicht gepowert war.

MONALEESA-3: Lebensqualität unter dem CDK4/6-Inhibitor Ribociclib

Gerade nach der Bekräftigung der First-Line-Therapie bei Patientinnen mit einem hormonabhängigen und humanen epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor-2(HER2)/neu-negativen Mammakarzinom sind Analysen der Lebensqualität (QoL), insbesondere der gesundheitsbezogenen Lebensqualität (HRQoL), essenziell sowohl für die Aufklärung der Patientinnen als auch für die sequenzielle Therapieplanung. Dazu wurden auf dem diesjährigen ESMO-Kongress unter anderem Ergebnisse der MONALEESA-3-Studie vorgestellt [7]. In der placebokontrollierten Phase-III-Studie wurde ebenfalls die Kombination des CDK4/6-Inhibitors Ribociclib mit Fulvestrant untersucht. Die bisherigen Auswertungen zum PFS als primärer Endpunkt zeigten eine signifikante Verlängerung des PFS unter der Kombination von Ribociclib+Fulvestrant im Vergleich zur Placebogruppe (medianes PFS: 20,5 Monate vs. 12,8 Monate). So konnte auch das Risiko einer Progression um 41% gesenkt werden (HR = 0,59; 95-%-KI: 0,48–0,73; p < 0,001) [8]. Obwohl die Therapie durch die Hinzunahme von Ribociclib toxischer war – was sich in einer Zunahme der unerwünschten Ereignisse (AE) widerspiegelte – zeigte sich sogar eine numerische Verbesserung der Lebensqualität für die Patientinnen. Die verzögerte Progression ist unter anderem auch mit dem Erhalt von Lebensqualität in einer chronischen Krankheitssituation verbunden. Die Kombinationstherapie von Ribociclib+Fulvestrant verlängert also nicht nur signifikant das PFS, sondern sie trägt auch zur Erhaltung der Lebensqualität von Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom bei.

MONALEESA-7: Lebensqualität unter Ribociclib bei prämenopausalen Patientinnen

Eine weitere Studie, die sich mit der HRQoL beim fortgeschrittenen Mammakarzinom beschäftigt, wurde ebenfalls vorgestellt: die MONALEESA-7-Studie [9]. Es handelt sich dabei um die einzige placebokontrollierte Phase-III-Studie, in der ausschließlich prämenopausale Patientinnen in der fortgeschrittenen Erkrankungssituation berücksichtigt wurden. Die Patientinnen wurden in 2 Behandlungsarme randomisiert: in den experimentellen Arm mit dem CDK4/6-Inhibitor Ribociclib (RIB; 600 mg/Tag) und Tamoxifen (TAM; 20 mg/Tag) oder mit dem nichtsteroidalen Aromataseinhibitor (NSAI; Anastrozol [1 mg/Tag] oder Letrozol [2,5 mg/Tag]) und Goserelin (GOS; 3,6 mg alle 28 Tage). Im Kontrollarm erfolgte die Gabe von Placebo (PBO) und Tamoxifen oder eines nichtsteroidalen Aromataseinhibitors (NSAI; Anastrozol oder Letrozol) und Goserelin in jeweils der gleichen Dosierung wie im experimentellen Arm. Die Kombination RIB+TAM/NSAI+GOS konnte im Vergleich zu PBO+TAM/NSAI+GOS das PFS bei hormonrezeptorpositiven (HR+) und HER2-negativen (HER2-) prämenopausalen Patientinnen signifikant verlängern (medianes PFS: 23,8 Monate im Ribociclib-Arm vs. 13,0 Monate im Placeboarm; HR = 0,55; 95-%-KI: 0,44–0,69; p < 0,0001) [10]. In der aktuell vorgestellten Analyse zeigte sich, dass die Lebensqualität durch die Erweiterung der Therapie um Ribociclib verbessert wird oder erhalten bleibt – insbesondere in Bezug auf die Reduktion von Schmerzen oder Fatigue. Das etwas häufigere Auftreten von Diarrhoe und Übelkeit unter der Therapie mit Ribociclib hatte in der Gesamtanalyse keinen negativen Einfluss auf den Erhalt der Lebensqualität. Das Aktivitätslevel der Patientinnen war in beiden Armen vergleichbar.

SOLAR-1: PI3K-Inhibition mit Alpelisib

Ein weiteres Highlight wurde im Rahmen des Presidential Symposiums von Fabrice André vom Department of Medical Oncology, Institut Gustave Roussy in Villejuif, Frankreich vorgestellt [11]. In der placebokontrollierten Phase-III-SOLAR-1-Studie wurden Wirksamkeit und Sicherheit von Alpelisib, einem α-spezifischen Inhibitor gegen die Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI3K), bei HR+ und HER2-negativen Patientinnen mit hormonabhängigem fortgeschrittenem Mammakarzinom untersucht. Die Randomisierung erfolgte in den experimentellen Arm mit Alpelisib (ALP; 300 mg/d) und Fulvestrant (FUL; 500 mg) oder in den Kontrollarm mit Placebo (PBO) und FUL. Ein weiteres Einschlusskriterium war der Progress unter oder nach einer Therapie mit einem Aromatasehemmer. Eingeschlossen waren auch Patientinnen nach einer Therapie mit einem CDK4/6-Inhibitor. Damit waren circa 80% der untersuchten Gesamtpopulation als primär oder sekundär endokrin resistent zu bewerten. Patientinnen, die nach 12 Monaten unter endokriner adjuvanter Therapie ein Rezidiv erlitten, wurden von der Studienteilnahme laut Protokollamendment ausgeschlossen. Als primäres Zielkriterium wurde das PFS bei den Patientinnen mit PI3K-Mutation gewählt (Abb. 4).

Das PFS in der PI3KCA-mutierten Kohorte (n = 341) der SOLAR-1-Studie war unter der Kombination ALP+FUL im Vergleich zur Placebopopulation (PBO+FUL) signifikant verlängert (medianes PFS: 11,0 Monate vs. 5,7 Monate; HR = 0,65; 95-%-KI: 0,50–0,85; p = 0,00065). Die mediane Follow-up-Zeit für ALP+FUL war 20,0 Monate. Die geringe Verbesserung des medianen PFS in der nichtmutierten Population unter der Kombination von ALP+FUL (7,4 Monate vs. 5,6 Monate unter PBO+FUL) war hingegen statistisch nicht signifikant (HR = 0,85; 95-%-KI: 0,58–1,25). In der durchgeführten Subgruppenanalyse konnten keine weiteren prädiktiven Faktoren evaluiert werden, da alle Populationen mit PI3KCA-Mutation von der Therapie profitierten. Die wesentlichen Nebenwirkungen waren bei der Hinzunahme von ALP mit denen aus den bisherigen PI3K-Inhibitorstudien vergleichbar (v. a. Hyperglykämien [Grad 3: 32,7%] und Ausschlag [Grad 3: 9,9%]).

HDAC-Inhibition mit Chidamid

Die Histonmodulation durch die Histondeacetylasen (HDACs) ist ein entscheidender Mechanismus der enzymatischen epigenetischen Regulation (Repression) und damit der funktionellen Transkription genetischer Informationen. Sie beeinflusst somit nicht nur die Kontrolle des Zellzyklus und die Apoptose, sondern auch die Immunmodulation und die Resistenzentwicklung [12, 13, 14]. Das im Rahmen einer placebokontrollierten Phase-III-Studie untersuchte Medikament Chidamid (CS 055/Tucidinostat) ist ein oraler subtypselektiver HDAC-Inhibitor [13]. In die Studie von Jiang et al. eingeschlossen wurden insgesamt 365 postmenopausale HR+ und HER2-negative Patientinnen in fortgeschrittenem Tumorstadium nach einem endokrinen Progress. Die Randomisierung erfolgte in folgende 2 Arme: in den experimentellen Arm mit der Kombination von Chidamid+Exemestan sowie in den Kontrollarm mit Placebo+Exemestan. In der ITT-Population zeigte sich bei der Analyse des primären Studienendpunktes, des PFS, ein signifikanter Vorteil durch die Hinzunahme von Chidamid zu Exemestan (medianes PFS: 7,4 Monate vs. 3,8 Monate im Kontrollarm; HR = 0,76; 95-%-KI: 0,58–0,98; p = 0,034) (Abb. 5). Auch die objektive Ansprechrate (ORR) und die klinische Benefitrate (CBR) waren signifikant verbessert. An Nebenwirkungen in der Chidamidgruppe ist vor allem die hämatologische Toxizität zu nennen, die jedoch meist symptomlos verlief (Grad-4-Neutropenie von 9,0% ohne febrile Komplikationen). Zu beachten bleibt aber die relativ hohe Zahl an Dosisunterbrechungen (48,4%) oder Dosisreduktionen (33,2%) bei der Hinzunahme von Chidamid.

Fazit

• Die IMpassion-130-Studie bringt die Behandlungsstrategie beim fortgeschrittenen tripelnegativen Mammakarzinom in der Ära der Immunonkologie voran. Diese verbesserte Behandlungsstrategie ist als neuer Standard für PD-L1-positive Patientinnen anzusehen.
• Mit den Daten zum Gesamtüberleben aus der PALOMA-3-Studie wurden die Vorteile der derzeit gültigen Standardtherapie bei einem Progress oder einem Rezidiv nach einer vorangegangenen endokrinen Therapie beim fortgeschrittenen Mammakarzinom mit einem CDK4/6-Inhibitor in Kombination mit einer endokrinen Applikation bekräftigt.
• Die Auswertung zur Lebensqualität u. a. in der MONALEESA-7-Studie konnte zeigen, dass durch die zusätzliche Gabe von CDK4/6-Inhibitoren die Lebensqualität trotz der damit verbundenen additiven Toxizität im Vergleich zur Placebosituation stabilisiert oder sogar verbessert werden kann. Dies ist auf die verzögerte Krankheitsprogression und die höhere Ansprechrate zurückzuführen.
• In der SOLAR-1-Studie konnte gezeigt werden, dass bei Patientinnen mit einer PI3KCA-Mutation bei einem HR+ und HER2/neu-negativem fortgeschrittenem Mammakarzinom, die einen Progress nach vorheriger endokriner Therapie (mit oder ohne CDK4/6-Inhibitor) erleiden, die Kombination aus Alpelisib+Fulvestrant als neue mögliche Therapieoption geeignet sein könnte. Aktuell können Patientinnen im Rahmen der BYLIEVE-Studie nach einem Progress unter einem CDK4/6-Inhibitor randomisiert mit Alpelisib behandelt werden.
• Nach der ENCORE-301-Studie mit Entinostat [15] ist die Untersuchung von Jiang et al. bereits die zweite Studie, die einen zusätzlichen Vorteil durch eine HDAC-Inhibition in Kombination mit einer endokrinen Therapie beim fortgeschrittenen Mammakarzinom gezeigt hat.

“Mit den gezeigten Daten ist die Tür zu einer „targeted therapy“ auch in der HER2-negativen Behandlungssituation beim metastasierten Mammakarzinom aufgestoßen worden.“ Prof. Dr. Sherko Kümmel

Frühes Mammakarzinom

Neoadjuvante endokrine Therapie bei HR-positivem Mammakarzinom

In der vorgestellten Phase-III-NEOS-Studie [16] aus Japan wurden HR-positive Patientinnen im Rahmen eines neoadjuvanten Therapiekonzeptes 24–28 Wochen lang mit Letrozol behandelt und bei einem stabilen Erkrankungsverlauf (Stable Disease, SD) oder bei einer Remission nach der operativen Therapie in 2 Behandlungsarme randomisiert: in Arm L (n = 336) mit einer Fortsetzung der endokrinen Therapie mit Letrozol über insgesamt 5 Jahre oder in Arm CL (n = 335) mit einer adjuvanten Chemotherapie und einer nachfolgenden endokrinen Therapie über eine Gesamtdauer von 5 Jahren. Der primäre Endpunkt der Studie, das erkrankungsfreie Überleben (DFS, disease free survival), ist im Vergleich zur endokrinen Therapie mit einer Chemotherapie noch nicht erreicht. Gezeigt wurde das DFS und das fernmetastasenfreie Überleben (DDFS, distant disease free survival) in Abhängigkeit vom endokrinen Ansprechen. Lediglich 5% der Patientinnen hatten unter den monatlichen Kontrollen einen Progress unter einer rein endokrinen Therapie. Prädiktoren für ein schlechtes Ansprechen waren in der multivariaten Analyse ein negativer Progesteronrezeptorstatus und ein Ki-67 ≥ 20%. Das DDFS der 43 von 883 behandelten Patientinnen, die einen Progress unter einer endokrinen Therapie erlitten hatten, war mit einer HR von 4,83 fast um das 5-Fache höher als in der Respondergruppe.

Adjuvante endokrine Therapie bei prämenopausalen Patientinnen

In das CANTO-Studienprojekt wurden insgesamt 12.000 Patientinnen aus 26 Krebszentren eingeschlossen, um Fragestellungen zu krebsspezifischen Toxizitäten zu untersuchen. In der nun vorgestellten prädefinierten Substudie CANTO-COMPLETE wurde die Therapieadhärenz von prämenopausalen Patientinnen (n = 1.177) aus der CANTO-Kohorte untersucht. Hierzu wurden die Patientinnen nach einem Jahr anhand eines Fragebogens zur Einnahme von Tamoxifen befragt und die Ergebnisse mit dem Serumspiegel von Tamoxifen korreliert [17]. Das Serumlevel wurde nach entsprechenden Voranalysen (> 3 Monate ohne Tamoxifen: > 71 ng/ml) auf 60 ng/ml als Cutoff für eine Non-Adhärenz festgelegt. 55% der Patientinnen, die eine Compliance im Fragebogen hinsichtlich der Tamoxifen-Einnahme angaben, waren nach der Serumanalyse non-adhärent. In der multivariaten Analyse war der Zustand nach einer Chemotherapie (Odds Ratio 1,84; p = 0,018) der maßgebliche Faktor für das Absetzen von Tamoxifen. Das Fehlen von muskuloskelettalen Symptomen (Odds Ratio 0,654; p = 0,039) war der Hauptgrund für eine Einnahme von Tamoxifen.

Fazit

• In der frühen HR+-Erkrankungssituation ist die endokrine Therapie ein entscheidender Bestandteil in der Behandlung der Patientinnen. Die Effektivität des endokrinen Ansprechens zur Prognosebeurteilung wurde bereits in der IMPACT-Studie [18, 19] und nachfolgend in der POETIC-Studie [20, 21] anhand des Ki-67-Abfalls hinreichend bewiesen.
• Die Serum-Tamoxifen-Analyse ist die verlässlichere Methode bei der Evaluierung der Tamoxifen-Adhärenz.

High-Risk-Mammakarzinom

Neoadjuvante Deeskalationsstrategie beim tripelnegativen Mammakarzinom

Im Rahmen einer Posterdiskussion wurden von Oleg Gluz die ersten Überlebensdaten der Phase-II-ADAPT-TN-Studie vorgestellt. Deren Ziel ist es, eine neoadjuvante Deeskalationsstrategie auch beim tripelnegativen Mammakarzinom zu verfolgen – und zwar bei einer in dieser Situation bislang immer noch unklaren optimalen Chemotherapie [22]. Insgesamt wurden 336 Patientinnen mit zentral bestätigtem tripelnegativem Mammakarzinom entweder mit der Kombination nab-Paclitaxel (125 mg/m²) und Gemcitabin (1.000 mg/m²) (Arm A) oder mit nab-Paclitaxel (125 mg/m²) und Carboplatin (AUC2) (Arm B) über 12 Wochen behandelt. Die bereits publizierten Ergebnisse zeigten eine höhere pathologisch bestätigte komplette Remission (pCR, pathological complete remission) und eine bessere Verträglichkeit für den nab-Paclitaxel+Carboplatin-Arm (pCR: 46% vs. 29%) [23]. In der aktuellen Analyse hinsichtlich des ereignisfreien Überlebens (EFS, event free survival) konnte wie in verschiedenen vergleichbaren Studien zuvor gezeigt werden, dass die pCR ein wichtiger Prognosefaktor für das Überleben ist (3-Jahres-EFS bei positiver pCR vs. negativer pCR: 92% vs. 71%; p< 0,001). Das 3-Jahresgesamtüberlebens lag bei 99% versus 82% (p < 0,001). Trotz der signifikant höheren pCR-Rate unter der Therapie mit nab-Paclitaxel+Carboplatin war das EFS in beiden Armen vergleichbar (Arm A vs. Arm B: 77,6% vs. 80,8%; p = 0,48).

Auf dem diesjährigen ESMO-Kongress wurden die Daten zur Dosisreduktion von nab-Paclitaxel im Rahmen der bereits mehrfach publizierten GeparSepto-Studie [24] vorgestellt. Aus dieser Phase-III-Studie mit dem primären Ziel des Effektivitätsvergleichs der beiden Taxane (nab-Paclitaxel und Paclitaxel) wurden die wichtigsten Daten nach der Dosisreduktion von nab-Paclitaxel von 150 mg/m² auf 125 mg/m² analysiert und diskutiert [25]. Insgesamt konnten 1.206 Patientinnen in die verschiedenen Arme randomisiert werden: in nab-Paclitaxel (150 mg/m2 bzw. 125 mg/m² wöchentlich nach der Dosisreduktion) über 12 Wochen oder in Paclitaxel (80 mg/m2) über 12 Wochen, gefolgt von Epirubicin (90 mg/m2) plus Cyclophosphamid (600 mg/m2) q3w über 4 Zyklen. Hervé Bonnefoi von der Universität Bordeaux ging als Invited Discussant auch auf die Subtypen (TN 23%, Lum [HER2-negativ] 44%, HER2-positiv 33%) ein. Erfreulicherweise zeigte die Dosisreduktion von nab-Paclitaxel keinen Effektivitätsverlust im Vergleich zum Paclitaxel-Arm bei schnellerer Erholung hinsichtlich der peripheren sensorischen Neuropathie (Grad 2–4).

Fazit

• Die zusätzliche Gabe von 4 Zyklen Epirubicin+Cyclophosphamid nach der Operation kann hier, insbesondere bei Non-pCR-Patientinnen, gegebenenfalls den prognostischen Unterschied durch die pCR ausgeglichen haben. In einer sehr umfangreichen translationalen Analyse war lediglich die PD-1-Expression mit dem EFS bei tripelnegativen Mammakarzinompatientinnen assoziiert.
• Die allgemein verwendete wöchentliche Dosierung von 125 mg/m² nab-Paclitaxel zeigte im Rahmen der neoadjuvanten Behandlung keine Effektivitätsnachteile gegenüber der höheren Dosisintensität von 150 mg/m².

“Durch eine immer fokussiertere Therapie in der frühen Behandlungssituation sind sogenannte Deeskalationsstrategien bei den gewählten Behandlungskonzepten eines der wichtigsten Ziele in der nahen Zukunft.“ Prof. Dr. Sherko Kümmel

Quellen

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2. Schmid P et al. Atezolizumab and Nab-Paclitaxel in Advanced Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med 2018.
3. Dent R et al. IMpassion132: A double-blind randomized phase 3 trial evaluating chemotherapy (CT) ± atezolizumab (atezo) for early progressing locally advanced/metastatic triple-negative breast cancer (mTNBC). Journal of Clinical Oncology 2018; 36: TPS1115-TPS1115.
4. Cristofanilli M et al. Overall survival (OS) with palbociclib plus fulvestrant in women with hormone receptor-positive (HR+), human epidermal growth factor receptor 2-negative (HER2−) advanced breast cancer (ABC): Analyses from PALOMA-3. Presented at Presidential Symposium 1, ESMO Congress 2018, Munich, abstract LBA2_PR.
5. Turner NC et al. Overall Survival with Palbociclib and Fulvestrant in Advanced Breast Cancer. N Engl J Med 2018.
6. Cristofanilli M et al. Fulvestrant plus palbociclib versus fulvestrant plus placebo for treatment of hormone-receptor-positive, HER2-negative metastatic breast cancer that progressed on previous endocrine therapy (PALOMA-3): final analysis of the multicentre, double-blind, phase 3 randomised controlled trial. Lancet Oncol 2016; 17: 425-439.
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