ESMO 2019

Prof. Dr. med. Diana Lüftner, Medizinische Klinik und Poliklinik mit Schwerpunkt Hämatologie, Onkologie und Tumorimmunologie, Charité Campus Benjamin Franklin, Humboldt-Universität zu Berlin

Die Diskussion der Therapieansätze beim Mammakarzinom nahm während des ESMO-Kongresses 2019 einen breiten Raum ein. Die erste von insgesamt 3 Presidential Sessions war ausschließlich Beiträgen zum Mammakarzinom gewidmet worden. Dies unterstreicht die Tatsache, wie sehr man auf neue Ideen und Ansätze wartet, um wirksamere Therapiestrategien zu entwickeln und umzusetzen.

Mammakarzinom in der neoadjuvanten und adjuvanten Therapiesituation

KEYNOTE-522-Studie: Die neoadjuvante und adjuvante Behandlung mit einem Checkpointinhibitor beim tripelnegativen Mammakarzinom ist effektiv – Langzeitdaten fehlen allerdings noch
Auf Basis der KEYNOTE-173- und der I-SPY-2-Studie wurde die KEYNOTE-522-Studie (NCT03036488) als placebokontrollierte Phase-III-Untersuchung entwickelt. Sie prüfte Pembrolizumab sowohl im neoadjuvanten wie auch im adjuvanten Ansatz beim frühen tripelnegativen Mammakarzinom (TNBC). Peter Schmid stellte dazu auf dem diesjährigen ESMO-Kongress aktuelle Daten vor [1]. Abb. 1 zeigt das Studiendesign mit allen relevanten Einschluss- und Therapiekomponenten.

Die mediane Follow-up-Zeit war mit 15,5 Monaten eher kurz (Spannweite: 2,7–25,0 Monate). Insgesamt wurden 784 Patientinnen in den Pembrolizumab-Arm und weitere 390 Patientinnen in den Placeboarm randomisiert. Unter den insgesamt 602 Patientinnen, die bezüglich des primären Endpunktes, der pathologisch kompletten Remission (pCR), ausgewertet werden konnten, zeigte die Kombination aus Pembrolizumab+Chemotherapie eine statistisch signifikante Verbesserung (p = 0,00055) der pCR (ypT0/Tis ypN0) gegenüber Placebo+Chemotherapie mit Raten von 64,8% (95-%-Konfidenzintervall [95-%-KI]: 59,9–69,5) versus 51,2% (95-%-KI: 44,1–58,3). Das Ergebnis ist in Relation zur gesamten aktuell vorliegenden Evidenz erstaunlich, da sowohl bei der PD-L1(Programmed-Cell-Death-Ligand 1)-positiven wie auch bei der PD-L1-negativen Population ein relevanter Effekt gezeigt werden konnte (PD-L1-positive Population: Pembrolizumab versus Placebo: 68,9% versus 54,9%; PD-L1-negative Population: 45,3% versus 30,3%).

Auch das ereignisfreie Überleben (EFS) wurde durch die Hinzunahme von Pembrolizumab zur Chemotherapie gegenüber Placebo plus Chemotherapie verbessert (EFS nach 18 Monaten, Pembrolizumab-Arm: 91,3% versus Placeboarm: 85,3%; Hazard Ratio [HR]: 0,63; 95-%-KI: 0,43–0.93). Allerdings scheint angesichts der kurzen Nachbeobachtungszeit zunächst noch keine Euphorie angebracht zu sein. Neue Sicherheitssignale ergaben sich zwar nicht, da es sich aber um einen adjuvanten Therapieansatz handelt, ist Umsicht geboten. Es gibt keine Daten zur möglichen Beeinflussung der Fertilität und einige wenige Patientinnen werden auf jeden Fall die für Checkpointinhibitoren typischen Langzeitschäden, wie eine permanente Hypothyreose, erleiden.

IMpassion130-Studie: Die optimale Patientinnenselektion für die Checkpointblockade bleibt beim Mammakarzinom ein Buch mit sieben Siegeln

Die erste den Standard verändernde Studie zu den Checkpointinhibitoren beim metastasierten TNBC war die IMpassion130-Studie (NCT02425891) im Jahr 2018, in der Atezolizumab+nab-Paclitaxel gegenüber Placebo+nab-Paclitaxel als Erstlinienbehandlung geprüft wurde [2]. Die PD-L1-Positivität wurde in der Studie als Anteil der Immunzellen (IC) ≥ 1% der Tumorfläche mit Hilfe des VENTANA-PD-L1-SP142-IHC(Immunhistochemie)-Assays bestimmt. Hope S. Rugo stellte nun Daten einer Post-hoc-Analyse vor, welche die Konkordanz der SP142-Testung mit 2 anderen PD-L1-Immunhistochemie-Assays und ihrem prädiktiven Wert für den Nutzen der Therapie untersuchte [3]. Insgesamt wurden also 3 Techniken in einer zentralen Analyse genutzt: der VENTANA-PD-L1-SP142-Test, der VENTANA-PD-L1-SP263-Test (IC ≥ 1%, SP142+ oder SP263+) sowie der Dako-PD-L1-22C3-IHC-Test (Combined-Proportion-Score [CPS] ≥ 1, 22C3+).

Unter Berücksichtigung der jeweils gewählten Cut-off-Grenzen identifizierten die 22C3- und der SP263-Assay mehr Patientinnen mit PD-L1-positive Tumoren. Allerdings detektierte der SP142-PD-L1+-Assay innerhalb der positiven Population der beiden anderen Assays die Patientinnen mit dem größten Nutzen der Kombination aus Atezolizumab+nab-Paclitaxel: Fast alle Patientinnen mit SP142-Positivität waren auch 22C3-positiv und bedingten den Überlebensvorteil mit einer HR von 0,71 (95-%-KI: 0,52–0,98). Die SP142-negativen Patientinnen, die allerdings mit dem 22C3-Assay positiv waren, zeigten keinen Überlebensvorteil (HR: 0,92). Dies stützt durchaus den Ansatz, dass die Systemtherapie mit den hierfür entwickelten „Companion Diagnostics“ eingesetzt werden sollte.

Fazit

• Mit der KEYNOTE-522-Studie wurde ein neuer Meilenstein in der neoadjuvanten und adjuvanten Systemtherapie des tripelnegativen Mammakarzinoms gesetzt.
• Voraussetzung für eine bestmögliche Selektion der Patientinnen ist eine entitätenadaptierte, aus den Studien entlehnte Testung auf PDL-1.
• Es fehlen Daten für eine nachhaltige Abwägung der lebenslangen Toxizitäten, wenngleich es keine neuen Sicherheitssignale gibt. Man sollte zudem unbedingt über die bekannten unerwünschten Effekte hinaus an eine mögliche Beeinträchtigung der Fertilität denken.

“Es verbleiben zentrale Fragen: Was machen wir in Zukunft bei Patientinnen mit tripelnegativem Mammakarzinom, die schon in der Frühsituation einen Checkpointinhibitor erhalten haben und rasch rezidivieren? Würden wir mit dem erneuten Einsatz eines Checkpointinhibitors reexponieren, auch wenn es sich um eine andere Substanz handelt? Oder werten wir dies als Versagen der gesamten Substanzklasse? Welche Rolle spielt hier das rezidivfreie Intervall? Dies bleiben wichtige, zukünftig noch zu lösende Probleme.” Prof. Dr. med. Diana Lüftner

Metastasiertes Mammakarzinom

KATE2-Studie: Gesamtüberlebensvorteil unter Atezolizumab+Trastuzumab Emtansin bei vorbehandelten Patientinnen mit metastasiertem, HER2-positivem Mammakarzinom

Auch bei der HER2-positiven (HER2 = human epidermal growth factor receptor 2) Patientin in der metastasierten Situation gab es Daten zur Checkpointinhibition. Leisha A. Emens stellte Daten zum Gesamtüberleben (OS) aus der zweiarmigen Phase-II-KATE2-Studie (NCT02924883) vor [4]. Hier wurden tripelpositive Patientinnen, die nach einer Therapie mit Trastuzumab und einem Taxan in Mono- oder Kombinationstherapie eine Progression erlitten, 2 : 1 in einen Therapiearm mit Atezolizumab+Trastuzumab Emtansin (T-DM1) oder in einen Placeboarm mit Placebo+T-DM1 randomisiert. Abb. 2 zeigt das Studiendesign.

Bei einer medianen Follow-up-Zeit von rund 20 Monaten zeigte sich in der Gesamtgruppe kein Überlebensunterschied. In der PD-L1-positiven Subgruppe war das 1-Jahresüberleben allerdings im Therapiearm mit Atezolizumab+T-DM1 gegenüber dem Placeboarm mit Placebo+T-DM1 bei Bestätigung des bekannten Sicherheitsprofils numerisch verlängert (94,3% versus 87,9%).

Insgesamt bleibt die Zahl der OS-Ereignisse in dieser Studie jedoch noch zu klein. Auch ein statistisch signifikanter Effekt konnte aktuell noch nicht gezeigt werden. Dennoch sollte die Checkpointblockade in Kombinationstherapie auch beim HER2-positiven metastasierten Mammakarzinom weiter untersucht werden.

monarcHER-Studie: Abemaciclib+Fulvestrant+Trastuzumab könnte eine relevante Lücke im Armamentarium bei der Behandlung der tripelpositiven metastasierten Mammakarzinompatientin schließen

Die Nutzung der beiden gezielten Therapiemöglichkeiten, das heißt der endokrinen Therapie und der HER2-Inhibition, ist schon Inhalt vieler Phase-II/III-Studien gewesen. In der dreiarmigen Phase-II-monarcHER-Studie (NCT02675231) wurde nun erstmals der Nutzen des CDK4/6-Inhibitors (CDK4/6 = cyclinabhängige Kinase 4/6) Abemaciclib beim metastasierten tripelpositiven Mammakarzinom untersucht [5]. Das Studiendesign ist in Abb. 3 dargestellt.

Der primäre Endpunkt der Studie, das mediane progressionsfreie Überleben (mPFS), war mit 8,3 Monaten im Dreifachtherapiearm mit Abemaciclib+Fulvestrant+Trastuzumab (Arm A) signifikant verlängert im Vergleich zum vordefinierten Kontrollarm, der Kombination von Trastuzumab+Chemotherapie nach Wahl des Studienarztes (8,3 Monate versus 5,7 Monate; HR: 0,673; 95-%-KI: 0,451–1,003; p = 0,0253). Der explorative Arm aus Abemaciclib+Trastuzumab (Arm B) dürfte klinisch keine relevante Rolle spielen. Zwischen Arm B und Arm C konnte kein Vorteil beim PFS festgestellt werden.

Die wahrscheinlich interessanteste Gruppe an Patientinnen, für welche diese Therapie einen Nutzen bringen könnte, sind die Patientinnen mit Hirnmetastasen, deren Anzahl mit der Zahl der Therapielinien zunimmt. Hier ist oft die vorbestehende Neuropathie therapielimitierend und die Knochenmarkreserve eingeschränkt. Insofern kann hier eine chemotherapiefreie Option bis zur Erholung von vorbestehenden Nebenwirkungen gewählt werden.

Endlich: Der Marathonlauf der CDK4/6-Inhibitoren geht mit überzeugenden Überlebensdaten ins Ziel

Mit den Überlebensdaten der MONARCH-2-Studie mit Abemaciclib [6] und der MONALEESA3-Studie mit Ribociclib [7] wurde die bereits vorliegende, ausgezeichnete Datenlage zu den CDK4/6-Inhibitoren beim hormonrezeptorpositiven metastasierten HER2- Mammakarzinom nachhaltig erweitert.

In der randomisierten, doppelt verblindeten Phase-III-MONARCH-2-Studie (NCT02107703) [6] wurde der Therapiearm mit Abemaciclib+Fulvestrant im Vergleich zum Placeboarm mit Placebo+Fulvestrant bei endokrin resistenten Patientinnen mit einem Hormonrezeptor(HR)-positiven, HER2-negativen metastasierten Mammakarzinom eingesetzt. An dieser Stelle wurde endokrine Resistenz (ER) wie folgt definiert: Progression unter neoadjuvanter Hormontherapie oder während/innerhalb eines Jahres der adjuvanten, endokrinen Therapie sowie Progression unter Erstlinienhormontherapie für die metastasierte Situation. Abb. 4 zeigt das Studiendesign.

Das mediane OS lag im Abemaciclib+Fulvestrant-Arm bei 46,7 Monaten und bei 37,3 Monaten im Placebo+Fulvestrant-Arm (HR: 0,757; 95-%-KI: 0,606–0,945; p = 0,0137). Der Überlebensvorteil war über alle Stratifikationsfaktoren (Lokalisation der Metastasen, endokrine Resistenz) hinweg positiv mit einer besonders guten HR für die ungünstigen Gruppen mit viszeraler Metastasierung (HR: 0,675) und primärer endokriner Resistenz (HR: 0,686). Auch das PFS2 (PFS2 = Zeit von der Randomisierung bis zur Diagnose der erneuten Progression auf die nachfolgende Systemtherapie) war unter der Therapie mit Abemaciclib+Fulvestrant signifikant verbessert (HR: 0,675; 95-%-KI: 0,558–0,816). Parallel dazu war auch die Zeit bis zur ersten Chemotherapie in der Folge im Abemaciclib+Fulvestrant-Arm deutlich verbessert (HR: 0,622; 95-%-KI: 0,499–0,775).

Für ein der MONARCH-2-Studie sehr ähnliches Kollektiv wurde auch das Konzept der Phase-III-MONALEESA3-Studie (NCT02422615) entwickelt. Hier wurde das OS unter einer Therapie mit Ribociclib+Fulvestrant versus Placebo+Fulvestrant als Erstlinien- oder auch als Zweitlinientherapie bei postmenopausalen Patientinnen und männlichen Patienten mit HR-positivem, HER2-negativem fortgeschrittenem Mammakarzinom untersucht [7]. Das Studiendesign ist in Abb. 5 dargestellt.

In der MONALEESA3-Studie liegt die mediane Follow-up-Zeit bei 39,4 Monaten. Ribociclib+Fulvestrant zeigten einen signifikanten Überlebensvorteil gegenüber Placebo+Fulvestrant (HR: 0,724; 95-%-KI: 0,568–0,924; p = 0,00455). Per Protokoll handelt es sich bei den Daten zum OS um eine finale Analyse. Der Überlebensvorteil galt für alle Subgruppen. Für Patientinnen unter einer Erstlinientherapie lag das mediane PFS bei 33,6 Monaten für die Kombination aus Ribociclib+Fulvestrant versus 19,2 Monate für die Monotherapie mit Fulvestrant (HR: 0,546; 95-%-KI: 0,415–0,718). Es ist damit das längste PFS, das für Erstlinienpatientinnen in allen CDK4/6-Inhibitorstudien berichtet wurde.

Fazit

• Die Immuntherapie mit Checkpointinhibitoren beim metastasierten tripelnegativen Mammakarzinom bleibt vorerst die Domäne der Erstlinientherapie. Signale zugunsten einer Wirksamkeit bei vorbehandelten Patientinnen gibt es auch beim HER2-positiven Mammakarzinom.
• Patientinnen mit tripelpositivem metastasiertem Mammakarzinom können von einer optimierten Anti-HER2- und Anti-ER-Therapie profitieren. Gerade für zerebral metastasierte Patientinnen könnte dieser chemotherapiefreie Ansatz sehr entlastend sein.
• CDK4/6-Inhibitoren zeigen in der Behandlung des ER-positiven und HER2-negativen Mammakarzinoms einen Siegeszug mit eindrucksvollen Überlebensdaten.

“Die endokrine Monotherapie ist in der Behandlung des rezeptorpositiven metastasierten Mammakarzinoms nicht mehr der Standard. Es dürfte in der Zukunft sehr schwer werden, argumentativ zu untermauern, warum einer Patientin eine biologisch modifizierte Hormontherapie mit einem CDK4/6-Inhibitor vorenthalten werden sollte. Dies ist ethisch nicht mehr vertretbar.” Prof. Dr. med. Diana Lüftner

Quellen

1. Schmid P et al. KEYNOTE-522: Phase III study of pembrolizumab (pembro) + chemotherapy (chemo) vs placebo (pbo) + chemo as neoadjuvant treatment, followed by pembro vs pbo as adjuvant treatment for early triple-negative breast cancer (TNBC). Presented at Presidential symposium II, ESMO Congress 2019, Barcelona, abstract LBA8_PR.
2. Schmid P et al. Atezolizumab and Nab-Paclitaxel in Advanced Triple-Negative Breast Cancer. New England Journal of Medicine 2018; 379: 2108-2121.
3. Rugo H et al. Performance of PD-L1 immunohistochemistry (IHC) assays in unresectable locally advanced or metastatic triple-negative breast cancer (mTNBC): Post-hoc analysis of IMpassion130. Presented at Proffered paper session - Breast cancer, metastatic, ESMO Congress 2019, Barcelona, abstract LBA20.
4. Emens L et al. Overall survival (OS) in KATE2, a phase II study of programmed death ligand 1 (PD-L1) inhibitor atezolizumab (atezo)+trastuzumab emtansine (T-DM1) vs placebo (pbo)+T-DM1 in previously treated HER2+ advanced breast cancer (BC). Presented at Proffered paper session - Breast cancer, metastatic, ESMO Congress 2019, Barcelona, abstract 305O.
5. Tolaney S et al. MonarcHER: A randomized phase II study of abemaciclib plus trastuzumab with or without fulvestrant versus trastuzumab plus standard-of-care chemotherapy in women with HR+, HER2+ advanced breast cancer (ABC). Presented at Proffered paper session - Breast cancer, metastatic, ESMO Congress 2019, Barcelona, abstract LBA23.
6. Sledge G et al. MONARCH 2: Overall survival of abemaciclib plus fulvestrant in patients with HR+, HER2- advanced breast cancer. Presented at Presidential symposium II, ESMO Congress 2019, Barcelona, abstract LBA6_PR.
7. Slamon D et al. Overall survival (OS) results of the phase III MONALEESA-3 trial of postmenopausal patients (pts) with hormone receptor-positive (HR+), human epidermal growth factor 2-negative (HER2−) advanced breast cancer (ABC) treated with fulvestrant (FUL) ± ribociclib (RIB). Presented at Presidential symposium II, ESMO Congress 2019, Barcelona, abstract LBA7_PR.

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