Dr. med. Sibylle Greiner, Onkologin, Osnabrück
Dr. med. Christoph Schaudt, Pneumologe, Bad Lippspringe

Die Behandlungsstrategien und -sequenzen beim fortgeschrittenen nichtkleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) werden immer komplexer. Dadurch ergibt sich zunächst die absolute Notwendigkeit der molekularen und immunhistochemischen Diagnostik.

Erst nach Vorliegen dieser Daten sollte ein Therapiekonzept festgelegt werden.

Neue TNM-Klassifikation des NSCLC ab Januar 2017 (UICC 8) – bessere Prognoseeinschätzung und erster Schritt zur differenzierteren Therapieentscheidung

Rami-Porta aus Barcelona stellte in der „Plenary session“ die neue TNM-Einteilung für das NSCLC vor (Tab. 1) [1].

Tab. 1: TNM-Klassifikation des NSCLC ab Januar 2017 (UICC 8) (modifiziert nach [1]).

Die aus unserer Sicht wichtigsten Änderungen gegenüber der Version 7 sind folgende:

T-Komponente

T1-Tumoren sind grundsätzlich folgendermaßen definiert:
- Maximaler Durchmesser 3 cm
- Umgeben von Lungengewebe oder viszeraler Pleura
- Kein bronchoskopischer Nachweis einer Invasion proximaler als dem zugehörigen Lappenbronchus
T1a wird unterteilt in
- T1a (mi): minimalinvasive Adenokarzinome (MIA) und
- T1a: invasive Adenokarzinome bis 1 cm im maximalen Durchmesser
T1b-Tumoren haben einen maximalen Durchmesser > 1 cm, aber ≤ 2cm
T1c-Tumoren haben einen Durchmesser > 2 cm bis maximal 3 cm im größten Durchmesser

Daraus ergibt sich wiederum eine neue UICC-Einteilung für das Stadium I:

Stadium IA1: T1a (mi) N0 M0 und T1a N0 M0
Stadium IA2: T1b N0 M0
Stadium IA3: T1c N0 M0

M-Komponente

In der M-Klassifikation, Stadium IV, gibt es jetzt gegenüber der Vorversion mit M1a und M1b zusätzlich M1c.

M1a entspricht weiterhin dem früheren M1a.
M1b beschreibt das oligometastatische NSCLC mit einer solitären extrathorakalen Metastasierung, wobei hier auch eine solitäre nichtregionale Lymphknotenmetastasierung eingeschlossen ist.
Als Deskriptor neu ist das M1c, welches der alten Kategorie M1b mit multiplen extrathorakalen Metastasen in einem oder mehreren Organen entspricht.

Daraus ergeben sich für das Stadium IV folgende neue Einteilungen:

Stadium IVA: jedes T, jedes N, M1a oder M1b
Stadium IVB: jedes T, jedes N, M1c

Die Daten beruhen auf dem IASLC Lung Cancer Staging [2] (Abb. 1). Die Datenbasis beinhaltet knapp 100.000 Fälle aus einem Diagnosezeitraum von 1999–2010. 35 Institutionen aus 16 Ländern waren beteiligt. Es steht demnach eine breite Datenbasis zur Verfügung, bei der die histologischen Faktoren leider nicht berücksichtigt wurden. Die 5-Jahres-Überlebensdaten der einzelnen Tumorstadien war mitbeeinflussend für die Erweiterung der TNM-Klassifikation.

Abb. 1: Gesamtüberleben beim Lungenkarzinom nach klinischem Stadium (modifiziert nach [2]).

Fazit

Ab Januar 2017 gilt die neue UICC-Klassifikation Version 8.
Basis dafür ist die neue TNM-Einteilung des Lungenkarzinoms.
Ziele sind eine differenziertere Prognoseabschätzung und eine optimierte Therapieentscheidung.

„Die neue Klassifikation soll zu einer besseren Prognoseabschätzung und damit zu einer individuellen Therapieentscheidung für den einzelnen Patienten führen. Deshalb sollte zukünftig unbedingt in die entsprechenden Datenbanken dokumentiert werden, um eine prospektive Erweiterung der Daten zu erreichen.“ Dr. Sibylle Greiner, Dr. Christoph Schaudt

Zielgerichtete Therapien

Osimertinib

V. Papadimitrakopoulou aus Houston, Texas, stellte die AURA3-Studie vor [3], die zeitgleich im New England Journal of Medicine publiziert wurde [4]. Dabei handelt es sich um die erste prospektiv randomisierte Phase-III-Studie, die bei epidermal-growth-factor-receptor (EGFR)-mutierten Patienten mit NSCLC nach Progress unter einer Erstlinien-Tyrosinkinaseinhibitor (TKI)-Therapie und Nachweis einer T790-Resistenzmutation die platinbasierte Chemotherapie (Cis- oder Carboplatin/Pemetrexed mit nachfolgender Erhaltungstherapie mit Pemetrexed) versus Osimertinib verglich [3]. Osimertinib ist ein potenter ZNS-gängiger TKI, der selektiv an mutiertes EGFR (EGFRm) bindet. Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS). Patienten mit asymptomatischen stabilen Hirnmetastasen konnten eingeschlossen werden.

Die Studie zeigte einen deutlichen Vorteil für Osimertinib sowohl für den primären Endpunkt (medianes PFS 10,1 Monate vs. 4,4 Monate; Hazard Ratio [HR] = 0,3; p < 0,001) als auch für die Gesamtansprechrate (71% vs. 31%) (Abb. 2).

Abb. 2: AURA3-Studie: Progressionsfreies Überleben (modifiziert nach [4]).

Da diese Patienten häufig zu einer zerebralen Metastasierung neigen, war es wichtig zu sehen, wie die Ansprechrate bei dieser Patientengruppe war. Auch hier zeigte sich ein deutlicher Vorteil gegenüber der Chemotherapie mit einer Hazard Ratio von HR = 0,32.

Eine weitere wichtige Aussage der Studie war die Analyse der Lebensqualität, die in mehreren Dimensionen gemessen wurde. Hierbei waren Appetitverlust, Husten, Schmerzen, Luftnot und insbesondere Fatigue in der Osimertinib-Gruppe hochsignifikant seltener.

Unter Osimertinib waren dagegen – wie für eine TKI-Therapie zu erwarten – die führenden Nebenwirkungen Diarrhoe, Hautausschlag, trockene Haut und Nagelbettentzündungen. Im gepoolten Vergleich mit den anderen First- und Secondline-TKIs (Gefintinib, Erlotinin, Afatinib) zeigte Osimertinib eine deutlich bessere Verträglichkeit.

Fazit

Osimertinib ist ein ZNS-gängiger TKI, der selektiv an mutiertes EGFR (EGFRm) bindet.
Bei NSCLC-Patienten mit Nachweis einer T790-Resistenzmutation ist Osimertinib wirksam.
Bei Nachweis einer T790-Resistenzmutation ist Osimertinib als Standardtherapie anzusehen.

„Jeder EGFR-mutierte Patient sollte nach Versagen der Erstlinien-TKI-Therapie einer Rebiopsie oder, wenn diese nicht möglich, einer Liquid Biopsy zugeführt werden. Bei Nachweis einer T790-Resistenzmutation ist Osimertinib als Standardtherapie anzusehen."
Wichtiger Hinweis: Seit dem 01.12.2016 ist Osimertinib aufgrund des GBA-Beschlusses (Zusatznutzen nicht belegt) vom deutschen Markt genommen. Die oben genannten Daten unterstreichen, dass die Therapie unabhängig davon für diese Patienten zur Verfügung gestellt werden sollte.“ Dr. Sibylle Greiner, Dr. Christoph Schaudt

Ceritinib

Ferner wurden von G. De Castro Jr die Daten der ASCEND-4-Studie vorgestellt [5]. Diese Phase-III-Studie verglich die Wirksamkeit und Sicherheit von Ceritinib im Vergleich zu einer platinbasierten Chemotherapie (Cis-/Carboplatin und Pemetrexed gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit Pemetrexed) bei Anaplastic-Lymphoma-Kinase (ALK)-positiven Patienten in der Firstline. Der primäre Endpunkt (PFS) wurde erreicht. Es ergab sich im Ceritinib-Arm ein PFS von 16,6 Monaten gegenüber 8,1 Monaten im Chemotherapie-Arm. Die Hazard Ratio war signifikant und betrug HR = 0,55 (Abb. 3).

Abb. 3: ASCEND-4-Studie: Progressionsfreies Überleben (modifiziert nach [5]).

Das Gesamtüberleben war nicht signifikant verbessert, aber es zeigte sich zumindest ein Trend zugunsten von Ceritinib. Auch die Ansprechrate (ORR mittels verblindetem unabhängigem Gutachterkomitee) unter Ceritinib war mit 72,5% vs. 26,7% im Vergleich zur Chemotherapie deutlich höher. In der Subgruppenanalyse bezüglich der Patienten mit Hirnmetastasen zeigte sich insgesamt ein schlechteres Outcome mit einem PFS von 10,7 vs. 6,7 Monate (HR = 0,70), ohne Hirnmetastasen 26,3 vs. 8,3 Monate (HR = 0,48). Es waren jedoch regulär zu Beginn keine MRT-Untersuchungen des Gehirns durchgeführt worden. Die intrakranielle Ansprechrate (OIRR) betrug 72,7% vs. 27,3%.

Die patientenbezogenen Daten zeigten, dass die Lebensqualität im Ceritinib-Arm deutlich höher war.

„Ceritinib kann beim ALK-positiven Patienten eine Firstline-Therapieoption sein. Aufgrund der deutlich erhöhten Toxizität (insbesondere gastrointestinale Nebenwirkungen) gegenüber der Chemotherapie-Gruppe sollte es weiterhin als Secondline-Option nach Crizotinib-Versagen eingesetzt werden. Vergleicht man die Daten der Ansprechrate von Crizotinib vs. Chemotherapie bei Hirnmetastasen, war diese nahezu identisch zur Ansprechrate mit Ceritinib. Hier gibt es also keinen Vorteil zugunsten von Ceritinib.

Die Sequenz der aktuell und in Zukunft zur Verfügung stehenden ALK-Inhibitoren ist auch aufgrund entstehender Resistenzmutationen nicht abschließend zu beurteilen. Hier muss – soweit für den Patienten zumutbar – bei Therapieversagen eine Rebiopsie zum Nachweis von Resistenzmutationen erfolgen, um die entsprechende Therapiesequenz festzulegen und zu einem individuellen Behandlungskonzept zu kommen.“ Dr. Sibylle Greiner, Dr. Christoph Schaudt

Fazit

Osimertinib ist ein ZNS-gängiger TKI, der selektiv an mutiertes EGFR (EGFRm) bindet. Bei NSCLC-Patienten mit Nachweis einer T790-Resistenzmutation ist Osimertinib wirksam und als Standardtherapie anzusehen.
Ceritinib kann beim ALK-positiven Patienten eine Firstline-Therapieoption sein, sollte aber toxizitätsbedingt in der Regel als Secondline-Option nach Crizotinib-Versagen eingesetzt werden.

Immuntherapie

Immuntherapie mit Pembrolizumab mit besserer Lebensqualität als Chemotherapie

J. Brahmer stellte Lebensqualitätsdaten der Pembrolizumab-Patienten aus der KEYNOTE-024-Studie vor [6]. Diese Studie war auf dem ESMO vorgestellt worden und hatte bei Patienten mit über 50% PDL-1-Expression Pembrolizumab mit einer platinbasierten Chemotherapie in der Firstline verglichen. Der primäre Endpunkt, das progressionsfreie Überleben, war überzeugend erreicht worden (siehe ESMO-Bericht 2016).

305 Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC wurden 1:1 in den Pembrolizumab-Arm oder den platinbasierten Chemotherapie-Arm (Platin plus Pemetrexed und anschließender Pemetrexed-Erhaltungstherapie) randomisiert. Als spezifische Endpunkte zur Bestimmung der Lebensqualität wählte die Arbeitsgruppe eine Änderung des EORTC-QLQ-C30-Score nach 15 Wochen im Vergleich zum Studienbeginn und zusätzlich die Zeit bis zur klinischen Verschlechterung mittels des EORTC-QLQ-LC13-Fragebogens – hier zusammengesetzt aus Husten, Thoraxschmerz und Luftnot.

Erfreulicherweise zeigte sich eine 80%-Compliance nach 15 Wochen sowie eine Verbesserung der globalen Lebensqualität. Als Verbesserung der Lebensqualität wurden 10 oder mehr Punkte nach 15 Wochen gegenüber dem Ausgangswert definiert. Die Pembrolizumab-Gruppe erreichte 40,0% gegenüber der Chemotherapie-Gruppe mit 26,5%. Im Pembrolizumab-Arm sahen weniger Patienten (30% vs. 39%) die wichtigen Symptome wie Husten, Atemnot und Schmerzen als verschlechtert an. Die Zeit bis zur Verschlechterung bzw. des Auftretens dieser Symptome war im Pembrolizumab-Arm signifikant länger (HR = 0 66; 95 %-KI 0,44–0.97; nominal 2-seitiges p = 0,029).

„Die Therapie mit Pembrolizumab zeigt eine bessere Ansprechrate, ein verbessertes PFS sowie eine deutlich bessere Lebensqualität im Vergleich zur Chemotherapie, sodass Pembrolizumab bei diesen Patienten mit einem PDL-1-Status von über 50% der neue Standard in der Firstine-Therapie sein wird. Die Zulassung wird im Quartal 01/2017 erwartet.“ Dr. Sibylle Greiner, Dr. Christoph Schaudt

Atezolizumab mit verbessertem Überleben bei Patienten mit NSCLC

S. M. Gadgeel stellte aktuelle Daten aus der OAK-Studie vor [7]. Im Atezolizumab-Arm zeigte sich eine durchschnittliche Verbesserung der allgemeinen Überlebensrate von 4,2 Monaten im Vergleich zum Docetaxel-Arm. Das mittlere Überleben (OS) betrug bei Patienten im Atezolizumab-Arm 13,8 Monate vs. 9,6 Monate im Docetaxel-Arm (HR = 0,73; p = 0,0003).

Ähnliche Ergebnisse zeigten sich auch in den Subgruppen – unabhängig von der Histologie, dem mittels Immunhistochemie bestimmten PDL-1-Status oder der Genexpression des Tumors zugunsten von Atezolizumab. Auch ältere Patienten (> 65 Jahre), Patienten mit Hirnmetastasen und Nichtraucher profitierten signifikant von der Atezolizumab-Therapie.

„Mit Atezolizumab wird ein weiteres Immuntherapeutikum mit einem deutlichen Überlebensvorteil und einer besseren Verträglichkeit im Vergleich zur Standardchemotherapie mit Docetaxel zur Verfügung stehen.“ Dr. Sibylle Greiner, Dr. Christoph Schaudt

Immuncheckpoint-Inhibitoren bei älteren Patienten

Es wurde die CheckMate-153-Studie vorgestellt, bei der es sich um eine laufende Phase-III-Studie bei Patienten mit NSCLC im Stadium IIIb/IV handelt, die mindestens eine Vortherapie erhalten haben [8]. In der Studie wird in zwei Armen die wöchentliche gegen die zweiwöchentliche Gabe von Nivolumab (3 mg/kg i. v.) bis zum Progress, inakzeptabler Toxizität oder Beendigung der Therapie seitens der Patienten verglichen. Eingeschlossen wird in 4 Subgruppen basierend auf Histologie und vorangegangenen Therapieregimen. Die Daten der älteren Patienten wurden über alle Subgruppen gepoolt.

520 (40%) der Patienten waren 70 Jahre oder älter. 8% hatten einen Performancestatus von 2. Die behandlungsassoziierten Nebenwirkungen (treatment-related adverse events; TRAE) waren in den Altersgruppen < 70 Jahre und ≥ 70 Jahre annähernd identisch. Das Outcome der Patienten mit einem Perfomancestatus (PS) 2 war erwartungsgemäß etwas schlechter als für die Patienten mit einem PS 1. Das Outcome für die über 70-Jährigen war gleich wie das der Patienten unter 70 Jahren (Tab. 2).

Tab. 2: CheckMate 153 – Nebenwirkungen und Gesamtüberleben (OS) in Abhängigkeit von Alter und Perfomancestatus (modifiziert nach [8]).

„Die CheckMate 153 belegt, dass die Immuncheckpoint-Inhibition auch bei älteren Patienten sowie reduziertem Perfomancestatus gut verträglich und wirksam ist.“ Dr. Sibylle Greiner, Dr. Christoph Schaudt

Fazit

Pembrolizumab kann bei Patienten mit einem PDL-1-Status von über 50% als der neue Standard in der Firstine-Therapie betrachtet werden.
Die Therapie mit Atezolizumab führt zu einem deutlichen Überlebensvorteil und ist besser verträglich als die Standardchemotherapie mit Docetaxel.
Immuncheckpoint-Inhibitoren (hier Nivolumab) sind auch bei älteren Patienten und bei Patienten mit niedrigem Performancestatus gut verträglich und wirksam.

Weitere Highlights

Ganzhirnbestrahlung bei Patienten mit ALK- und EGF-Rezeptormutationen

Ferner ging es noch um den Stellenwert der Ganzhirnbestrahlung bei Patienten mit ALK- und EGF-Rezeptormutationen [9]. Chemotherapie +/- Ganzhirnbestrahlung wurde mit einer TKI-Therapie verglichen. Die Patienten unter Chemotherapie hatten ein sehr viel schlechteres Outcome und eine schlechtere Krankheitskontrolle im Vergleich zu den Patienten im TKI-Arm, sodass die Ganzhirnbestrahlung auch aufgrund ihrer Nebenwirkungen nur als Ultima ratio anzusehen ist.

Liquid Biopsy zur Detektion einer T790-Resistenzmutation

Aufgrund der sich mehr und mehr entwickelnden Resistenzmutationen sowohl bei EGF-rezeptormutierten Patienten als auch bei ALK-positiven Patienten war die Liquid Biopsy ein weiteres Thema [10]. Hier zeigte sich, dass mit einer Liquid Biopsy aus Plasma und Urin eine Sensitivität zur Detektion einer T790-Resistenzmutation von 90–95% erreicht werden kann, sodass man davon ausgehen muss, dass diese Diagnostik in den nächsten Monaten zum Standard wird.

Zusammenfassung

Die Therapiemöglichkeiten beim fortgeschrittenen NSCL werden sich in den nächsten Monaten wieder erweitern. Neue Substanzen mit guter Verträglichkeit werden zugelassen werden. Zudem rücken schon bekannte Substanzen in die Erstlinie vor, sodass wir vermutlich im ersten Quartal 2017 erstmalig bei nicht mutierten Patienten eine nicht chemotherapiebasierte Möglichkeit der Behandlung in der Erstlinie haben. Das ist angesichts des Performancestatus bei Lungenkrebspatienten revolutionär.

Um alle bestehenden Therapiemöglichkeiten für die Patienten auszuschöpfen, ist eine exakte molekulargenetische und immunhistochemische Diagnostik (besonders im Krankheitsverlauf) wichtig, sodass jeder Patient ein individuelles Therapiekonzept erhalten kann.

Trotz der neuen Therapieoptionen bleibt für einen Großteil der Patienten die platinbasierte Chemotherapie der Goldstandard, sodass auch hier der Einsatz gut verträglicher Medikamente wie zum Beispiel das seit Februar 2015 zugelassene nab-Paclitaxel in der Kombination mit Carboplatin beim fortgeschrittenen Plattenepithelkarzinom als Backbone der Behandlung von Patienten mit NSCLC bezeichnet werden kann. In einer aktuellen Zwischenauswertung der momentan laufenden ABOUND.sqm-Studie mit nab-Paclitaxel + Carboplatin zur Induktionstherapie beim Plattenepithelkarzinom wurden keine Hinweise auf noch nicht bekannte Nebenwirkungen beobachtet [11] und es zeigte sich eine Verbesserung der Lebensqualität der Patienten [12]. Auch bei älteren Patienten über 70 Jahren zeigte nab-Paclitaxel + Carboplatin in der ABOUND.70+-Studie für die chemotherapeutische Firstline-Therapie eine vielversprechende Sicherheit und Wirksamkeit (medianes PFS 6,2 Monate; medianes OS 14,6 Monate; ORR 43%) [13] sowie positive Auswirkungen auf die Lebensqualität [14].

„Die Behandlung des fortgeschrittenen nichtkleinzelligen Lungenkarzinoms bleibt also extrem spannend.“ Dr. Sibylle Greiner, Dr. Christoph Schaudt

Quellen

Bildnachweis: „Peterskirche (St. Peters Church) in Vienna, Austria”: © TTstudio/Fotolia; "Vienna Volksgarten park with Burgtheater, Austria": © JFL Photography/Fotolia

IASLC 2016