Dr. med. A. Kretzschmar, München
Die FL zählen mit einem medianen Überleben von mehr als 15 Jahren zu den indolenten Lymphomen. Bisher galten sie mit Ausnahme des Stadiums I oder II als inkurabel. Durch zytogenetische Veränderungen kommt es bei 50 bis 60 % zu einer Transformation in ein aggressives Lymphom, meist ein DLBCL, mit einem jährlichen Risiko von 2 bis 3 % . Die übrigen 40 bis 50 % sind progredient.
Für asymptomatische Patienten galt bisher eine „Watch-And-Wait”-Strategie als Standard, da frühere Studien mit einer sofortigen Chemotherapie keinen Vorteil im Langzeitverlauf zeigten. Die Einführung von Rituximab in die FL-Therapie hat nach Ansicht von Prof. Myron S. Czuczman, Buffalo/New York, einen Paradigmenwechsel von einer palliativen Behandlung hin zu einer Induktion einer kompletten Remission eingeleitet.
Rituximab-Erhaltungstherapie in erster Remission
Rituximab verbessert die Prognose von Patienten mit einem fortgeschrittenen FL im Vergleich zu einer alleinigen Chemotherapie signifikant. Die 2011 publizierten Daten der PRIMA-Studie zeigen jetzt auch eine signifikante Überlegenheit der Rituximab-Erhaltungstherapie in der ersten Remission im Vergleich zu „Watch And Wait“ [6]. Ein auf dem ASH 2010 vorgestelltes Update errechnete ein 3-Jahres-PFS in der Rituximab-Gruppe von 78,6% im Vergleich zu 60,3% im Vergleichsarm (p ‹ 0,0001) (Abb. 2).
Abb. 2: Progressionsfreiheit bei FL-Patienten unter einer Erhaltungstherapie mit Rituximab (modifiziert nach [6])
Noch offen ist die Frage, wie lange die Erhaltungstherapie durchgeführt werden kann und ob dadurch das OS verlängert wird. Frühere Studien, aber auch die aktuellen PRIMA-Daten zeigen, dass die Ansprechrate im Therapieverlauf sinkt und die Mehrzahl der Patienten eine Resistenz gegenüber Rituximab entwickelt [7]. Unbekannt ist auch, wie sich ein langes Ansprechen auf die Therapie bei einem Progress auswirkt. Für Czuczman besteht daher auch bei der FL ein Bedarf an neuen Therapieoptionen für die Mono- und Kombinationstherapie. Ein wichtiger Aspekt ist dabei die Vermeidung von Kreuzresistenzen, wie sie in der Vergangenheit durch die häufige Verwendung ähnlicher Chemotherapie-Regime begünstigt wurden.
CR-Rate als Surrogatmarker für den Therapieerfolg
Mit der zunehmenden Hinwendung zu zielgerichteten Therapien erfolgte auch eine Suche nach prädiktiven Biomarkern als Indikatoren für die Wirksamkeit im Individualfall. Eine aktuelle Auswertung der französischen und belgischen Kohorten der GELF86-Studien zeigt hierzu, dass im Gegensatz zu den Chemotherapien in der „Prä-Rituximab-Ära“ heute die initiale Qualität des Ansprechen mit der langfristigen PFS-Rate assoziiert ist [8]. Studienteilnehmer mit einer CR verzeichneten eine deutlich niedrigere Konversionsrate als solche mit einer PR. Dieser Unterschied war konsistent in allen analysierten größeren Subgruppen [9]. Die CR-Rate (Complete Response, CR) ist für Czuczman ein wichtiger Surrogatmarker für die Praxis.
Für ein optimiertes Therapieergebnis werden in Zukunft noch mehr Informationen über die Genetik und Histologie der Tumore, Risikofaktoren, Resistenzmechanismen und die unterschiedlichen Wirkmechanismen der Medikamente benötigt. Dabei geht es nicht nur um die Tumorzelle selbst, sondern auch um das biologische Milieu (Micro-Environment) um sie herum. Beim FL ist beispielsweise das Transformationsrisiko umso höher und die Überlebenswahrscheinlichkeit umso schlechter, je geringer die Entfernung zu einem Blutgefäß ist [10]. Interessante Kandidaten für neue Therapieregime sind Medikamente mit multiplen immunmodulatorischen Wirkmechanismen wie Lenalidomid, das sowohl direkt zytotoxisch als auch anti-angiogenetisch wirkt.
Neue Kombinationsregime
Die Kombination des B-Zell-spezifischen monoklonalen Antikörpers Rituximab mit dem Immunmodulator Lenalidomid wurde in drei Phase-II-Studien bei FL-Patienten als First-Line-Therapie, in der rezidivierten Situation und bei Rituximab-refräktären Patienten erfolgreich untersucht [11-13]. Bei Patienten mit unbehandeltem indolenten B-Zell-NHL (Stadium III/IV) einschließlich FL (N = 90) führte die Kombination nach 3 Zyklen zu einem exzellenten Gesamtansprechen (Overall Response, ORR) von 92 % und einer hohen CR-Rate (71 %) (Abb. 3) [11]. Angesichts dieser Daten empfahl Czuczman, das Regime beizubehalten, solange der Patient die Therapie toleriert.
Abb. 3: CR-Rate unter einer Erhaltungstherapie bei unbehandelten Patienten mit indolenten Lymphomen (inkl. FL) unter Rituximab plus Lenalidomid (modifiziert nach [11])
CR = komplette Remission; CRu = CR unconfirmed
Aufgrund dieser Daten wurde die internationale Phase-III-Studie RELEVANCE (Rituximab and Lenalidomide Versus Any Chemotherapy) aufgelegt. Dabei werden rund 1.000 FL-Patienten zunächst auf eine First-Line-Therapie mit Rituximab/Lenalidomid (R2) oder Rituximab/Chemotherapie (R-CHOP, R-CVP, R-B) randomisiert. Teilnehmer mit einer CR, CRu oder PR behalten im R2-Arm ihre Therapie bei. Im Rituximab/Chemotherapie-Arm erhalten die Patienten eine Rituximab –Monotherapie. Ko-primäre Endpunkte sind das PFS und (als Surrogat-Paramter) die CR/CRu-Rate nach 1,5 Jahren.
