ICML 2023
13. bis 17. Juni, Lugano
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hematooncology
wissenschaftliche Highlights mitExpertenmeinungen zur Praxisrelevanz
PROFESSIONELL – AKTUELL – PRAXISRELEVANT
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Prof. Dr. med. Kai Hübel, Klinik I für Innere Medizin, Universitätsklinikum Köln
Bereits seit einigen Jahren wird versucht, etablierte Therapiealgorithmen durch den Einsatz zielgerichteter Substanzen zu ergänzen und somit die Prognose von Patienten mit malignen Lymphomen zu verbessern. Bewährte Chemotherapieregime werden hinterfragt, chemotherapiefreie Protokolle geprüft und etabliert. Diese Entwicklung hat sich mit vielversprechenden Ergebnissen sowohl in der Erstlinie als auch im Rezidiv auch auf der diesjährigen „International Conference on Malignant Lymphoma“ (ICML) in Lugano gezeigt.
Im Fokus des Interesses beim diffus großzelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL) steht weiterhin die Ergänzung der klassischen Chemotherapie durch Substanzen, die gezielt die Tumorzelle ausschalten oder das Mikromilieu der Lymphomzelle beeinflussen, auch wenn zahlreiche Studien mit diesem Ansatz in der Vergangenheit nicht überzeugen konnten. In der Plenary Session der ICML wurden gleich 2 Studien vorgestellt, die in der Erstlinie des DLBCL das bekannte R-CHOP-Regime (Cyclophosphamid+Doxorubicin od. Adriamycin+Vincristin+Predniso[lo]n+Rituximab) mit Lenalidomid kombinierten (sogenanntes „R2-CHOP“-Regime). In der ROBUST-Studie (NCT02285062), einer internationalen Phase-III-Studie, wurde R2-CHOP mit Placebo/R-CHOP verglichen [1]. Eingeschlossen wurden nur Patienten mit „Activated B-cell-like“(ABC-)-Lymphomen, also mit einem Subtyp des DLBCL mit schlechter Prognose, aber laut unkontrollierter Studien gutem Ansprechen auf Lenalidomid [2]. Insgesamt wurden 285 Patienten pro Arm behandelt, es bestanden keine wesentlichen Unterschiede in den Patientencharakteristika zwischen beiden Armen. Letztlich ergaben sich in Bezug auf das Ansprechen, auf das progressionsfreie Überleben (PFS) – welches das primäre Zielkriterium war (Abb. 1) (HR = 0,85; 95-%-Konfidenzintervall [95-%-KI]: 0,63─1,14; p = 0,29) – auf das ereignisfreie Überleben (EFS) und auf das Gesamtüberleben (OS) keine Unterschiede zwischen beiden Armen.
Bei Patienten mit einem internationalen prognostischen Index (IPI) > 3 zeigte sich ein Trend zu einem verbesserten PFS mit R2-CHOP. Unerwartete Sicherheitssignale traten nicht auf.
In der Subgruppe der ABC-Lymphome zeigt sich dieser Unterschied jedoch nicht. Wie sind diese scheinbar widersprüchlichen Ergebnisse beider Studien zu erklären? Es muss beachtet werden, dass beide Studien klare Unterschiede aufweisen, zum Beispiel was die Lenalidomid-Dosierung (ROBUST-Studie: Lenalidomid 15 mg Tag 1–14, alle 21 Tage, 6 Zyklen; ECOG-ACRIN-Studie: Lenalidomid 25 mg Tag 1–10, alle 21 Tage, 6 Zyklen), das Zeitintervall zwischen der Diagnose und dem Studienstart oder auch die eingeschlossenen Subtypen betrifft. Somit ist ein Vergleich nur schwer möglich.
In einer Phase-III-Studie (NTR1014) der niederländischen HOVON-Studiengruppe (HOVON = Hemato-Oncologie voor Volwassenen Nederland) in Kooperation mit der Nordic Lymphoma Group wurde der Stellenwert der Rituximab-Erhaltungstherapie in der Erstlinie des DLBCL (Stadium II–IV) untersucht [4]. Es handelt sich um den 2. Teil einer Studie, in der insgesamt 398 Patienten in Komplettremission (CR) nach 8 Zyklen R-CHOP 1 : 1 zwischen einer 2-jährigen Rituximab-Erhaltungstherapie (Rituximab wurde alle 8 Wochen verabreicht) und einem Beobachtungsarm randomisiert wurden. Nach 5 Jahren waren sowohl das erkrankungsfreie Überleben (DFS) (79% im Erhaltungsarm und 74% im Beobachtungsarm) als auch das OS (Erhaltungsarm: 85%; Beobachtungsarm: 83%) ähnlich.
Schließlich soll noch auf einen interessanten Ansatz beim primär mediastinalen B-Zell-Lymphom (PMBCL), einem Subtyp des DLBCL, aufmerksam gemacht werden. Das PMBCL betrifft überwiegend junge Patienten und kann in der Erstlinie gut behandelt werden. Für die Rezidivsituation sind jedoch dringend neue Therapieansätze notwendig, um die Prognose zu verbessern. In der vorgestellten Subgruppenanalyse der CheckMate-436-Phase-II-Studie (NCT02581631) wurde eine chemotherapiefreie Kombination aus Nivolumab, einem PD-1-spezifischen humanisierten monoklonalen Immunglobulin-G4(IgG4)-, und Brentuximab Vedotin eingesetzt [5]. Die Rationale für das Projekt ist die Expression von PD-1(Programmed Cell Death Protein 1)-Liganden und CD30 beim PMBCL sowie die guten Erfahrungen mit dieser Kombination beim Hodgkin-Lymphom. Insgesamt wurden 30 Patienten in die Studie eingeschlossen, das mediane Alter der Patienten war mit 35,5 Jahren erwartungsgemäß jung. Im Median hatten die Patienten bereits 2 Therapielinien durchlaufen. Die Gesamtansprechrate (ORR) betrug 73%, davon erreichten 37% der Patienten eine komplette Remission (CR). Die mediane Dauer des Ansprechens wurde nach einer medianen Beobachtungszeit von 11,1 Monaten noch nicht erreicht. Die wichtigsten therapiebedingten, unerwünschten Ereignisse Grad 3/4 waren die Neutropenie (30%), die Thrombopenie (10%) sowie die Polyneuropathie (10%).
Fazit
“Die Einführung neuer Substanzen in die Therapie des DLBCL bleibt problematisch, noch genau zu definierende Subgruppen könnten jedoch profitieren.” Prof. Dr. med. Kai Hübel
In den letzten Jahren konnte anhand großer, randomisierter Phase-III-Studien gezeigt werden, dass der CD20-Antikörper Obinutuzumab in der Erstlinie des follikulären Lymphoms (FL) dem CD20-Antikörper Rituximab in der Effektivität überlegen ist (GALLIUM-Studie) [6], während sich ein solcher Effekt beim DLBCL nicht zeigte (GOYA-Studie) [7]. Der Stellenwert von Obinutuzumab beim Mantelzelllymphom (MCL) ist dagegen weiterhin unklar. Die französische LYSA-Studiengruppe setzte in ihrer LYMA-101-Studie die Kombination von 4 Zyklen Obinutuzumab-DHAP(Dexamethason+hochdosiertes Ara-C+Cisplatin) (O-DHAP) mit nachfolgender Hochdosistherapie und 3-jähriger Obinutuzumab-Erhaltungstherapie bei nichtvorbehandelten Patienten mit MCL ein [8]. Es konnten nur Patienten unter 66 Jahren eingeschlossen werden, das primäre Zielkriterium war das Erreichen einer MRD-Negativität bei mindestens 70% der Patienten nach 4 Zyklen O-DHAP. Der Wert von 70% entspricht ungefähr der Rate, die bei der Behandlung mit Rituximab erwartet wird. Es konnten die Daten von 73 Patienten ausgewertet werden. Davon erreichten 84,9% eine MRD-Negativität. Das 1-Jahres-PFS betrug 93,4%, das 1-Jahres-OS 96%. Die mediane Follow-up-Zeit war mit 14 Monaten allerdings noch sehr kurz.
Fazit
“Der genaue Stellenwert von Obinutuzumab beim MCL bleibt weiterhin unklar.“ Prof. Dr. med. Kai Hübel
Beim follikulären Lymphom (FL) stehen spätestens seit dem letzten ASH-Kongress die Daten zur Kombination von Lenalidomid und Rituximab (R2) in der Rezidivsituation im Fokus der Aufmerksamkeit. Die AUGMENT-Studie verglich an 358 Patienten mit indolentem Lymphom ab der 2. Therapielinie randomisiert R2 mit dem Einsatz von Rituximab und Placebo und kam zu einem klaren Ergebnis zugunsten von R2 [9, 10]. Nach einer medianen Beobachtungszeit von 28,3 Monaten war R2 gegenüber Rituximab+Placebo bezüglich der Ansprechrate sowie dem primären Endpunkt PFS deutlich überlegen (HR = 0,46; 95-%-KI: 0,34─0,62; p < 0,001). Auch beim OS der Patienten mit FL zeigte sich ein signifikanter Vorteil zugunsten von R2 (HR: 0,45; 95-%-KI: 0,22─0,92; p = 0,02). Unerwartete Sicherheitsaspekte traten nicht auf. Auf Basis dieser Daten ist die Zulassung für R2 für das rezidivierte FL und auch für das Marginalzonenlymphom in den USA erfolgt und wird in der EU erwartet.
Um das therapeutische Potenzial von R2 genauer beurteilen zu können, sind insbesondere die Subgruppenanalysen der AUGMENT-Studie interessant. Insgesamt 3 solcher Subgruppen wurden nun auf der ICML vorgestellt und sollen daher hier kurz angesprochen werden.
Die erste Subgruppenanalyse zielte auf die sogenannten POD24-Patienten ab. Hierbei handelt es sich um Patienten, die innerhalb der ersten 24 Monate nach Erstdiagnose eine Progression auf die Erstlinientherapie oder ein Rezidiv erleiden. Diese Patienten haben eine besonders ungünstige Prognose [11]. In der AUGMENT-Studie wurden 56 Patienten (R2-Arm) beziehungsweise 57 Patienten (R-Placebo-Arm) identifiziert, die zum POD24-Kollektiv zählten [12]. Dabei zeigte sich, dass sich die sehr guten Daten des Gesamtkollektivs von R2 gegenüber R-Placebo auch bei den POD24-Patienten bestätigen. Die CR-Rate betrug bei den POD24-Patienten unter R2 30% und unter R-Placebo 18%. Dies übertrug sich auch auf das PFS (HR: 0,41; 95-%-KI: 0,24–0,68; p = 0,0004). Die folgende Abbildung zeigt das PFS für das Gesamtkollektiv, für die POD24-Patienten sowie für die Spätrezidive (entspricht den Patienten ohne POD24):
Damit konnte R2 gegenüber R-Placebo das Risiko für Progress oder Tod im Kollektiv der POD24-Patienten um 59% reduzieren.
In einer weiteren Arbeit [13] wurde geprüft, wie sich die unterschiedlichen Therapien in beiden Armen auf die Sensitivität gegenüber einer Nachfolgetherapie auswirken. Dabei zeigte sich, dass 74% der Patienten mit R2 und 57% der Patienten mit R-Placebo bisher noch keine nachfolgende Therapie benötigen. Unter den Patienten mit einer Folgetherapie zeigte sich ein signifikant verbessertes PFS (sogenanntes PFS2) im R2-Arm verglichen mit R-Placebo (HR: 0,52; 95-%-KI: 0,32─0,82). Ursächlich für diese Beobachtung scheint der vielfältige, u.a. immunmodulatorische Wirkmechanismus von R2 zu sein.
Schließlich wurden noch Daten vorgestellt, die eine vergleichbare Lebensqualität in beiden Armen der AUGMENT-Studie belegen [14].
Nicht direkt zulassungsrelevant, aber mindestens genauso interessant ist die MAGNIFY-Studie, die ebenfalls R2 mit nachfolgender Erhaltungstherapie im Rezidiv indolenter Lymphome einsetzt und für die bisher die Daten von 370 Patienten ausgewertet werden konnten. In der vorgestellten Arbeit wurden Daten zur Induktionstherapie mit R2 präsentiert [15]. Dabei wurde die gute Aktivität der Kombination in Bezug auf Frührezidive und doppelt refraktäre Patienten (refraktär auf Chemotherapie und Antikörper) bestätigt. Interessant waren auch die Daten zu Rituximab-refraktären Patienten: Die ORR lag bei 63% (davon 40% CR), das mediane PFS (mPFS) bei 18,1%.
Es sei noch auf einen weiteren innovativen Ansatz beim rezidivierten FL hingewiesen – und zwar auf die Kombination aus Polatuzumab Vedotin (einem Immunkonjugat gegen CD79b), Obinutuzumab und Lenalidomid. Vorgestellt wurde die Zwischenauswertung einer Phase-Ib/II-Studie (NCT02600897) an 52 Patienten. Davon waren 18 Patienten bezüglich der Effektivität auswertbar [16]. Die mediane Anzahl an Vortherapien betrug 3. 50% der Patienten waren refraktär auf die letzte Therapie. Trotz dieser ungünstigen Voraussetzungen erreichten 89% der Patienten ein Ansprechen, davon erreichten 67% eine CR. Nach einem Jahr waren 90% der Patienten ohne Progression. Wesentliche Toxizitäten Grad 3/4 waren die Neutropenie (46%), die Thrombopenie (17%), die Anämie (12%) sowie Infektionen (12%).
Fazit
“Durch die erwartete Zulassung von Lenalidomid/Rituximab beim rezidivierten follikulären Lymphom werden sich die Behandlungsoptionen entscheidend verbessern.“ Prof. Dr. med. Kai Hübel
Die chronisch lymphatische Leukämie (CLL) ist sicher eine der Lymphomerkrankungen, bei der der Einsatz von neuen und zielgerichteten Substanzen den größten Fortschritt verzeichnet. Dies hat sich auch auf der ICML gezeigt.
Im Rahmen der Plenary Session wurden die Daten der CLL-12-Studie der Deutschen CLL-Studiengruppe vorgestellt [17]. Diese randomisierte, doppelt verblindete Phase-III-Studie versucht die Frage zu klären, ob bei Patienten mit unbehandelter, asymptomatischer CLL im frühen Stadium (Binet A) eine Therapie mit Ibrutinib gegenüber Placebo einen Stellenwert besitzt. Frühere Arbeiten konnten zeigen, dass eine Immunchemotherapie in diesem Stadium ohne Einfluss auf das OS ist. In dieser Studie wurden Patienten im Binet-A-Stadium mit einem mittleren oder höheren Risikoprofil 1 : 1 randomisiert zwischen Ibrutinib in der Standarddosierung (n = 182) und Placebo (n = 181). Patienten mit einem niedrigen Risiko wurden weiterhin nur beobachtet. Die mediane Behandlungsdauer betrug 31 Monate. Bezüglich des primären Endpunktes EFS zeigte sich ein klarer Vorteil zugunsten der Behandlung mit Ibrutinib gegenüber Placebo (NE [nicht erreicht] versus 47,8 Monate; HR = 0,248; 95-%-KI: 0,14─0,43; p < 0,0001), wie die folgende Abbildung zeigt:
Ein vergleichbar deutlicher Unterschied zeigte sich auch bezüglich des PFS (NE versus 14,8 Monate; HR = 0,18; 95-%-KI: 0,12─0,27) und der Zeit bis zur nächsten Therapie. Daten zum OS liegen noch nicht vor. Gerade bei der Frage nach einer möglichen Behandlung von asymptomatischen CLL-Patienten sind natürlich die Nebenwirkungen von Interesse. In der Gesamtanzahl an Nebenwirkungen waren beide Arme vergleichbar, dennoch traten bei 18 von 185 Patienten unter Ibrutinib kardiale Arrhythmien und bei 8 von 185 Patienten Blutungsereignisse auf, die zu Therapieunterbrechungen führten. Beide Ereignisse waren auch der häufigste Grund für Therapieabbrüche unter Ibrutinib. Interessanterweise fanden sich keine Unterschiede zwischen beiden Armen bezüglich infektiöser Ereignisse (Ibrutinib: 11,4% versus Placebo: 11,8%).
Eine weitere wichtige Arbeit, die auch unmittelbar die Leitlinien verändern kann, ist die CLL-14-Studie (NCT02242942) [18]. Sie fokussierte auf unbehandelte, komorbide Patienten (der sogenannte CIRS[Cumulative Illness Rating Scale]-Score musste > 6 sein oder die Patienten mussten eine Störung der Nierenfunktion aufweisen). Daher lag erwartungsgemäß das mediane Alter der Patienten bei über 70 Jahren. Die Standardbehandlung für diese Patienten besteht aus einer Kombination aus Chlorambucil und Obinutuzumab (ClbG). Diese Therapie wurde in einem kontrollierten, randomisierten Phase-III-Design einer experimentellen, chemotherapiefreien Behandlung mit Venetoclax plus Obinutuzumab (VenG) gegenübergestellt. Dabei ist wichtig, dass die Therapie nach 12 Monaten beendet wurde, wobei in den letzten 6 Monaten nur noch Chlorambucil beziehungsweise Venetoclax verabreicht wurde. Pro Arm wurden mehr als 200 Patienten eingeschlossen. Das Ergebnis nach einer medianen Follow-up-Zeit von 28 Monaten war eindeutig: Bezüglich des primären Endpunktes PFS verliefen die Kurven klar zugunsten von VenG (88,2% versus 64,1%; HR = 0,35; 95-%-KI: 0,23─0,53). Auch waren 3 und 12 Monate nach Therapieende hochsignifikant mehr Patienten unter VenG MRD-negativ im Vergleich zur Therapie mit ClbG (81,2% versus 27,3%; HR = 0,19; 95-%-KI: 0,12─0,30).
In einer Subgruppenanalyse der CLL-14-Studie wurden nur die Patienten prospektiv untersucht, die einen komplex aberranten Karyotyp (CKT, definiert durch mindestens 3 Veränderungen) und somit ein Hochrisikoprofil aufwiesen [19]. Es konnten 17% (VenG) beziehungsweise 15% (ClbG) entsprechende Patienten identifiziert werden. Bezüglich des PFS-Verlaufes ergaben sich im VenG-Arm keine signifikanten Veränderungen gegenüber Patienten ohne komplex aberranten Karyotyp (NCKT). Im ClbG-Arm hingegen verlief das PFS signifikant ungünstiger (mPFS CKT versus NCKT: 19 Monate versus NE; HR = 2,790; 95-%-KI: 1,631─4,772; p < 0,001). Somit konnte Venetoclax diesen ungünstigen prognostischen Faktor überwinden.
Zum Schluss soll noch auf eine interessante Studie zur Therapie mit chimären Antigenrezeptor-T-Zellen (CAR-T-Zellen) aufmerksam gemacht werden. Diese Therapie, also die autologe Reinfusion entsprechend modifizierter T-Zellen, erfährt derzeit große Aufmerksamkeit, insbesondere bei aggressiven Lymphomen und akuten lymphatischen Leukämien, und hat das Potenzial, die Prognose im Rezidiv deutlich zu verbessern. Erste Zulassungen sind auch in Deutschland erfolgt. Auf der ICML wurde eine CAR-T-Studie (TRANSCEND-CLL-004-Studie) bei Vorliegen einer CLL vorgestellt [20]. Eingesetzt wurde das gegen CD19 gerichtete Konstrukt Lisocabtagen Maraleucel (liso-cel). Aufgrund der im Gegensatz zu anderen B-Zell-Neoplasien häufig hohen Tumorlast bei Patienten mit CLL im peripheren Blut und im Knochenmark handelte es sich zunächst um eine Dosisfindungsstudie, die dann als Phase-II-Studie weitergeführt wurde. Insgesamt wurden bisher 16 Patienten eingeschlossen, davon wiesen 75% Hochrisikomerkmale auf. Die Patienten hatten die üblichen CLL-Therapien durchlaufen. Alle Patienten waren mit Ibrutinib vorbehandelt und die Hälfte der Patienten hatte auch bereits Venetoclax erhalten. Als Nebenwirkungen traten vor allem hämatologische Toxizitäten auf. Ein Patient entwickelte ein Grad-3-Cytokine-Release-Syndrom (CRS) und 3 Patienten neurologische Nebenwirkungen Grad 3. Alle Nebenwirkungen waren beherrschbar. Die ORR lag bei 87%, die CR-Rate betrug 47%. An Tag 30 waren 67% der Patienten im peripheren Blut MRD-negativ.
Fazit
“Auch dieser Kongress konnte zeigen, dass die Einführung neuer Therapieoptionen bei der CLL besonders gut gelingt.” Prof. Dr. med. Kai Hübel