SABCS 2015

Interview mit Prof. Dr. med. Michael Untch, Frauenklinik, Interdisziplinäres Brustzentrum, HELIOS Klinikum Berlin-Buch

Auf dem diesjährigen San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) wurden die aktuellen Daten der GeparSepto-Studie [1] vorgestellt, einer neoadjuvanten, randomisierten Phase-III-Studie zum Vergleich von nab-Paclitaxel versus konventionellem Paclitaxel, jeweils als Bestandteil eines sequentiellen Taxan/Anthrazyklin-haltigen Regimes zur Behandlung von Patientinnen mit frühem, nicht metastasiertem Mammakarzinom. Im Gespräch erläuterte Prof. Michael Untch, HELIOS Klinikum Berlin-Buch, die Bedeutung der aktuellen Daten und mögliche Implikationen für den klinischen Alltag in Deutschland.

Sehr geehrter Herr Professor Untch, bereits vor einem Jahr haben Sie in San Antonio die Daten zur Rate der histopathologisch bestätigten Komplettremissionen (pCR; pathologic complete remission) der GeparSepto-Studie vorgestellt [2]. Was waren seinerzeit die wichtigsten Ergebnisse?

Untch: Die GeparSepto ist eine 2-armige, randomisierte Phase-III-Studie der beiden deutschen Studiengruppen AGO (Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie) und GBG (German Breast Group). Wir haben vor einem Jahr hier in San Antonio gezeigt, dass wir bei Frauen mit frühem Mammakarzinom mit nab-Paclitaxel eine deutlich höhere pCR-Rate erzielen als mit konventionellem Paclitaxel [2]. Beide Taxane waren jeweils Bestandteil eines neoadjuvanten Taxan/Anthrazyklin-haltigen Regimes mit vier Zyklen Epirubicin/Cyclophosphamid im Anschluss an die 12-wöchige Taxan-Gabe (inverse Sequenz). Die höhere pCR-Rate zeigte sich nicht nur für die Gesamtpopulation, sondern auch für alle Subgruppen und hier speziell für die Patientinnen mit triple-negativem Mammakarzinom (TNBC: ER-, PR-, HER2-). Nach über 20 Jahren exzellenter Erfahrung mit der Taxantherapie konnten wir diese guten Ergebnisse mit dem wöchentlichen nab-Paclitaxel noch einmal toppen. Für unsere Patientinnen ist dies ein sehr wichtiges Ergebnis, denn die pCR-Rate wird als prognostischer Faktor für das Überleben diskutiert. Ein kleiner Wermutstropfen seinerzeit war, dass wir mit der anfänglich eingesetzten nab-Paclitaxel-Dosis von 150 mg/m² pro Woche mehr Nebenwirkungen hatten, weshalb wir im Rahmen eines Studien-Amendements die Dosis von nab-Paclitaxel nach etwa 400 eingeschlossenen Patientinnen auf 125 mg/m² pro Woche reduziert haben. Wir haben die Patientinnen jetzt getrennt nach Dosis – 150 mg/m² bzw. 125 mg/m² nab-Paclitaxel – ausgewertet, um beide Dosierungen miteinander zu vergleichen.

Was ist das zentrale Ergebnis dieser aktuellen Auswertung, die dieses Jahr in San Antonio vorgestellt wurde?

Untch: Die aktuelle Auswertung [1] bestätigt die wöchentliche Gabe von 125 mg/m² nab-Paclitaxel als gut verträglich. Wir haben deutlich weniger Nebenwirkungen, speziell weniger Grad 3–4-Nebenwirkungen als unter 150 mg/m² nab-Paclitaxel pro Woche. Gleichzeitig erwies sich die niedrigere Dosis mit 125 mg/m² pro Woche nab-Paclitaxel als sehr effektiv. Gut 40 % der Patientinnen erreichten unter 125 mg/m² nab-Paclitaxel pro Woche eine pCR. Die pCR-Rate lag damit im Vergleich zur 150 mg/m²-Dosierung von nab-Paclitaxel sogar etwas höher. Der absolute Unterschied zwischen nab-Paclitaxel 125 mg/m² und konventionellem Paclitaxel (80 mg/m² pro Woche) betrug für die Gesamtpopulation etwa 10 % (41,4 % vs. 32,4 %; p = 0,013). Erneut profitierten die Patientinnen mit TNBC besonders deutlich mit einem absoluten Unterschied bei der pCR-Rate von etwa 20 % gegenüber konventionellem Paclitaxel (49,3 % vs. 30,7 %; p = 0,030). Das ist eine bahnbrechende Erkenntnis und besonders erfreulich, weil bei den TNBC-Patientinnen ein hoher "medical need" besteht. Die triple-negativen Mammakarzinome sind sehr aggressive Karzinome, für die wir bislang nur wenige effektive Therapieoptionen haben.

Wie erklären Sie sich, dass mit der niedrigeren und besser verträglichen Dosis von 125 mg/m² nab-Paclitaxel pro Woche eine vergleichbare Effektivität beobachtet wird wie mit 150 mg/m² nab-Paclitaxel pro Woche?

Untch: Es gibt wahrscheinlich mehrere Erklärungen. Eine Erklärung könnte sein, dass es für die neoadjuvante Therapie ein Dosisoptimum gibt. Vermutlich bzw. ziemlich sicher liegt dieses Optimum für nab-Paclitaxel bei 125 mg/m² pro Woche, sodass wir uns mit der höheren Dosierung nur mehr Nebenwirkungen einhandeln, aber nicht mehr Wirksamkeit. Eine zweite Erklärung, die aktuell diskutiert wird, ist ein potentieller immuntriggernder Effekt. Das heißt, mit der niedrigeren Dosis werden tumorinfiltrierende Lymphozyten nicht so stark gehemmt wie mit der höheren nab-Paclitaxel-Dosis. Gerade beim triple-negativen Mammakarzinom ist hier in San Antonio hervorgehoben worden, wie wichtig die Funktion der tumorinfiltrierenden Lymphozyten ist. Wir werden dies noch weiter im Rahmen translationaler Forschungsprojekte untersuchen. Tatsache ist auf jeden Fall, dass die niedrigere nab-Paclitaxel-Dosis mit 125 mg/m² pro Woche extrem effektiv ist.

Eine potentielle Nebenwirkung der Taxane ist die periphere Neuropathie. Wie wurde dieser Nebenwirkung im Protokoll der GeparSepto-Studie Rechnung getragen und wie sind die Erfahrungen im klinischen Alltag?

Untch: Die periphere Neuropathie ist eine bekannte Nebenwirkung insbesondere des Paclitaxels, weshalb es uns wichtig war, im Rahmen der GeparSepto-Studie die periphere Neuropathie in beiden Studienarmen zu erfassen. Die gute Nachricht der aktuellen Auswertung ist, dass wir unter der 125 mg/m²-Dosierung von nab-Paclitaxel weniger sensorische Neuropathien sehen und wir insbesondere die schwerwiegenden Grad 3–4 sensorischen Neuropathien deutlich reduzieren konnten gegenüber der 150 mg/m²-Dosis von nab-Paclitaxel. Damit haben wir die komfortable Situation, dass wir den therapeutischen Index der Behandlung deutlich verbessern konnten: weniger periphere Neuropathien und keine Einbußen bei der Wirksamkeit gegenüber der höheren nab-Paclitaxel-Dosis.

Wichtig ist auch die Auswertung im weiteren Zeitverlauf. Sie zeigt, dass sich die peripheren Neuropathien unter der 125 mg/m²-Dosierung von nab-Paclitaxel bei fast allen Patientinnen, bei denen diese Nebenwirkung aufgetreten ist, zurückbilden. Über die Hälfte der Patientinnen hatte sich bereits nach sechs Wochen von der Neuropathie erholt. Bei der 150 mg/m²-Dosierung von nab-Paclitaxel dauert das in der Regel deutlich länger. Wir werden weitere Auswertungen machen, in welchem Zeitraum die vollkommene Erholung von der Neuropathie stattfindet und bei wie vielen Patientinnen dieses Symptom, eventuell auch in niedriger Ausprägung, wie lange besteht. Vor allem wollen wir in translationalen Projekten nach pharmakogenetischen Faktoren suchen, um diese wenigen Patientinnen zu identifizieren.

Diskutiert wird vor diesem Hintergrund die Frage der Therapiepause mit nab-Paclitaxel. Wie stehen Sie dazu?

Untch: Aufgrund der derzeitigen Datenlage empfehle ich die durchgehende 12-wöchige neoadjuvante Behandlung mit 125 mg/m² nab-Paclitaxel, die sich in der GeparSepto-Studie als hoch effektiv erwiesen hat. Unsere Studie ist weltweit die größte mit diesem Schema. Alle anderen Schemata müssen sich hinsichtlich Wirksamkeit und Toxizität an unseren Daten orientieren.

Welche Konsequenzen ziehen Sie aus den Studiendaten der GeparSepto für Ihren klinischen Alltag?

Untch: Ich bin mir sicher, dass die Ergebnisse den Stellenwert von nab-Paclitaxel in der metastasierten Situation stärken werden. Hier ist die Substanz zugelassen und wird auch in der AGO-Leitlinie [3] als Option empfohlen. Wir werden aber auch zunehmend über den Einsatz von nab-Paclitaxel beim frühen Mammakarzinom – in der neoadjuvanten und adjuvanten Situation – nachdenken müssen. Im Rahmen kontrollierter klinischer Studien tun wir das bereits sehr intensiv. Hier gilt nab-Paclitaxel als wichtiger und präferierter Chemotherapie-Backbone. Ich möchte zum Beispiel auf die GAIN-Studie verweisen [4]. Wir werden nab-Paclitaxel aber sicherlich auch in zukünftige Studienkonzepte einbinden, zum Beispiel als Kombinationspartner der neuen zielgerichteten Substanzen oder der Immuntherapeutika, wie zum Beispiel den sogenannten T-Zell-Checkpoint-Inhibitoren wie Pembrolizumab und Atezolizumab.

Inwieweit werden die Ergebnisse der GeparSepto die Therapiestandards in Deutschland verändern?

Untch: Wir werden Anfang nächsten Jahres die Therapieleitlinien der AGO Mamma [3] – wie jedes Jahr – aktualisieren. Ich bin sicher, dass wir in unseren Leitliniendiskussionen die Ergebnisse der GeparSepto-Studie intensiv besprechen werden. Diese Diskussion kann und möchte ich nicht vorwegnehmen. Ich glaube aber sagen zu können, dass nab-Paclitaxel eine sehr gute Chance hat, auch in der frühen Therapiesituation, sprich der neoadjuvanten und auch adjuvanten Situation, Eingang in die AGO-Leitlinie zu finden. Für neue Therapiekonzepte im Rahmen klinischer Studien ist nab-Paclitaxel schon heute als effektiver Kombinationspartner und Chemotherapie-Standard nicht mehr wegzudenken.

Diskutiert wird, ob eine signifikante pCR-Verbesserung als klinisch relevanter Endpunkt für eine Zulassung ausreicht. Wie ist Ihre Meinung dazu?

Untch: Auf dem diesjährigen SABCS hat es zu diesem Thema einige Vorträge und intensive Diskussionen gegeben. So haben beispielsweise die Ergebnisse der GeparSixto-Studie beim triple-negativen Mammakarzinom [5] eine signifikante Korrelation zwischen erhöhter pCR-Rate und längerer Überlebenszeit gezeigt, während sich in der CALGB-40603-Studie statistisch gesehen nur ein Trend für ein besseres Überleben [6] ergab. Die US-amerikanische Studie war dafür nicht ausreichend gepowert. Ich persönlich bin davon überzeugt, dass sich ein Delta bei der pCR-Rate von 10 % und mehr in einen Überlebensvorteil übersetzt. Spätestens nächstes Jahr werden wir in San Antonio erneut darüber diskutieren, wenn die dann aktuellen Ergebnisse der GeparSepto-Studie zum Überleben vorliegen. Ich bin sehr zuversichtlich, dass sich insbesondere für die Subgruppe der TNBC-Patientinnen der pCR-Vorteil von etwa 20 % im nab-Paclitaxel-Arm in einem signifikanten Überlebensvorteil niederschlagen wird. Übrigens zieht die US-amerikanische Zulassungsbehörde FDA (Food and Drug Administration) schon seit Jahren die Ergebnisse neoadjuvanter Studien mit signifikant verbesserter pCR-Rate als vorläufiges Zulassungskriterium heran.

Können Studien wie die GeparSepto dazu beitragen, den Studienstandort Deutschland weiter voranzubringen?

Untch: Der Studienstandort Deutschland ist in der internationalen gynäkoonkologischen "community" nicht mehr wegzudenken. Wir erhalten international sehr viel Lob für unsere Studien. Ausdruck dessen ist auch unsere Präsenz auf internationalen Kongressen wie dem SABCS oder auch der ASCO-Jahrestagung. Dort sind wir seit Jahren mit zahlreichen Präsentationen vertreten. Auch die GeparSepto-Studie trägt dazu bei, unser Renommé international zu stärken.

Vielen Dank für das Gespräch!

Das Gespräch führte Birgit-Kristin Pohlmann.

Hinweis: Unter folgendem Link können Sie sich das Interview mit Prof. Untch als Video ansehen: Bitte hier klicken.

Quellen

1. von Minckwitz G, Untch M, Jakisch C et al. nab-paclitaxel at a dose of 125 mg/m2 weekly is more efficacious but less toxic than at 150 mg/m2. Results from the neoadjuvant randomized GeparSepto study (GBG 69). San Antonio Breast Cancer Symposium 2015, abstract P1-14-11.
2. Untch M, Jackisch C, Schneeweiss A et al. A randomized phase III trial comparing neoadjuvant chemotherapy with weekly nanoparticle-based paclitaxel with solvent-based paclitaxel followed by anthracyline/cyclophosphamide for patients with early breast cancer (GeparSepto); GBG 69. San Antonio Breast Cancer Symposium 2014, abstract S2-07.
3. Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie e. V. Diagnosis and Treatment of Patients with Primary and Metastatic Breast Cancer. Verfügbar unter http://www.ago-online.de/de/infothek-fuer-aerzte/leitlinienempfehlungen/mamma/; abgerufen am 18.12.2015.
4. Möbus V, Lück H-J, Forstbauer H et al. GAIN-2: Adjuvant phase III trial to compare intense dose-dense (idd) treatment with EnPC to tailored dose-dense (dt) therapy with dtEC-dtD for patients with high-risk early breast cancer: Results of the second safety interim analyses. San Antonio Breast Cancer Symposium 2015, abstract P1-13-05.
5. von Minckwitz G, Loibl S, Schneeweiss A et al. Early survival analysis of the randomized phase II trial investigating the addition of carboplatin to neoadjuvant therapy for triple-negative and HER2-positive early breast cancer (GeparSixto). San Antonio Breast Cancer Symposium 2015, abstract S2-04.
6. Sikov W, Berry D, Perou C et al. Event-free and overall survival following neoadjuvant weekly paclitaxel and dose-dense AC +/- carboplatin and/or bevacizumab in triple-negative breast cancer: outcomes from CALGB 40603 (Alliance). San Antonio Breast Cancer Symposium 2015, abstract S2-05.

• Bildnachweis: „River Walk in San Antonio, Texas”: © f11photo/Fotolia