SABCS 2025
9. bis 12. Dezember, San Antonio
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hematooncology
wissenschaftliche Highlights mitExpertenmeinungen zur Praxisrelevanz
PROFESSIONELL – AKTUELL – PRAXISRELEVANT
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Prof. Dr. med. Arnd Hönig, Katholisches Klinikum Mainz
Die auf dem San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) 2016 vorgestellten Daten zeigten, dass es in der Therapie des metastasierten Mammakarzinoms große Fortschritte gegeben hat. Unaufhaltsam erscheint der Vormarsch der CDK4/6-Inhibitoren in der Therapie des hormonempfindlichen Mammakarzinoms. In Kombination mit konventionellen Antihormontherapeutika bieten sie unseren Patientinnen längerfristige Perspektiven. Der Kongress erbrachte zudem sehr praxisrelevante Ergebnisse zur Taxantherapie in der metastasierten Situation und in der adjuvanten Therapie.
Dauer der endokrinen Therapie
Die Dauer der endokrinen Therapie wird spätestens seit der auf dem ASCO-Kongress 2016 präsentierten Übersichtsarbeit von Pan et al. aus der Early Breast Cancer Trialist Group (EBCTG) diskutiert [1]. Die Arbeit zeigte das 20 Jahresrezidiv-Risiko nach 5 Jahren endokriner Therapie und hat die Diskussion über die empfehlenswerte Dauer einer adjuvanten endokrinen Behandlung weiter angefacht. Bei hohem initialen Risiko fanden die EBCTG-Autoren ein über 40%-iges Rezidivrisiko im 20. Jahr nach Erstdiagnose.
Es wurden insgesamt drei Studien zur erweiterten adjuvanten Therapie auf dem SABCS vorgestellt. Dies waren zum einen die niederländischen Studien DATA [2] und IDEAL [3] und zum anderen die amerkanische NSABP-B-42-Studie [4].
Tjan-Heijnen et al. präsentierten mit der DATA-Studie Phase-III-Daten zur erweiterten adjuvanten endokrinen Therapie [2]. Verglichen wurden 3 versus 6 Jahre Anastrozol nach 2 bis 3 Jahren Tamoxifentherapie bei postmenopausalen Frauen mit frühem Mammakarzinom. 1.912 Patientinnen wurden untersucht. 67% der Patientinnen waren nodal positiv und nur 2% HER2+. Es konnte gezeigt werden, dass die Gruppe der nodal positiven Patientinnen sowie jener mit Östrogenrezeptor-positiven(ER+)- und Progesteronrezeptor-positiven(PR+)-Tumoren von der verlängerten Therapie profitierten (Abb. 1). Das adaptierte krankheitsfreie Überleben (aDFS) nach 5 Jahren betrug 75,9% in der 3-Jahresgruppe und 86% in der Gruppe, die 6 Jahre lang Anastrozol erhalten hatte (HR von 0,58 [95-%-KI 0,39–0,89; p = 0,01]). Für die nodal positiven Patientinnen – immerhin 1.117 – ergab sich eine Hazard Ratio (HR) von 0,72 (95-%-KI 0,52–1,00) für das aDFS. Im Vergleich dazu betrug bei nodal negativen Patientinnen (n = 546) die HR 0,94 (95-%-KI 0,59–1,50). Bei Patientinnen mit gleichzeitiger ER+- und PR+-Expression ergab sich eine HR von 0,70 (n = 1264) [95-%-KI 0,53–0,92]). In der gesamten Studienpopulation zeigten sich jedoch im Hinblick auf das aDFS und auf das Gesamtüberleben keine Unterschiede. Das primäre und sekundäre Ziel dieser Studie wurde somit nicht erreicht. Bezüglich des langfristigen Rezidivrisikos dieser Patientinnen wird eine erneute Analyse interessant sein, bei der dann alle Patientinnen eine minimale Nachbeobachtungszeit von mindestens 9 Jahren erreicht haben.
Die randomisierte Phase-III-IDEAL-Studie ging der Frage nach der optimalen Therapiedauer einer verlängerten Aromatasehemmertherapie im Anschluss an eine variable endokrine Vortherapie nach [3]. 1.824 postmenopausale Patientinnen erhielten entweder 2,5 oder 5 Jahre lang eine Therapie mit Letrozol nach einer initialen Therapie mit Tamoxifen und/oder einem Aromataseinhibitor über 5 Jahre. Blok et al. identifizierten hierbei keine Subgruppe, die von einer Therapie über 10 Jahre im Hinblick auf das ereignisfreie Überleben profitierten. Die Hazard Ratio für die Entwicklung von Zweitmammakarzinomen betrug jedoch im verlängerten Studienarm von 10 Jahren beachtliche 0,37 (HR) (Abb. 2).
Die NSABP-B-42-Studie wurde von Eleftherios P. Mamounas vorgestellt [4]. Die Studie versuchte die Frage zu beantworten, ob 5 Jahre Letrozol (vs. Placebo) das krankheitsfreie Überleben (DFS) von Patientinnen, die bereits 5 Jahre Tamoxifen oder einen Aromataseinhibitor als Vortherapie bekommen hatten, verbessern. Die Studie erbrachte zwar eine numerische Verbesserung des DFS um 15%, aber weder das DFS noch das Gesamtüberleben waren in der Letrozolgruppe statistisch signifikant besser.
Insgesamt ergeben sich aus den oben vorgestellten Studien keine statistisch signifikanten Ergebnisse im Hinblick auf die Endpunkte. Es handelt sich streng genommen um negative Studien. Es ergeben sich aber doch interessante Signale aus den Subgruppen, die die Beratung individueller Patientinnen in der täglichen Praxis erleichtern, da vor allem Patientinnen mit höherem Risiko von dem verlängerten Ansatz zu profitieren scheinen. Die Patientinnen waren in den vorgestellten Studien in großen Umfang mit Aromatasehemmern vortherapiert worden. Es scheint viel schwieriger, in dieser Situation den Nutzen einer Fortführung der Therapie statistisch klar signifikant zu belegen.
Fazit
„Wenn der initiale Tumorbefall und das Risiko hoch ist, werden wir einen Teil unserer Patientinnen länger antiendokrin behandeln.“ Prof. Dr. Arnd Hönig
Beim diesjährigen Brustkrebssymposium in San Antonio wurden Studien vorgestellt, die den Stellenwert von albumingebundenem Paclitaxel (nab-Paclitaxel) in der neoadjuvanten Therapiesituation untermauern.
Zong et al. konnten in ihrer Metaanalyse zeigen, dass nab-Paclitaxel neben dem Vorteil einer kurzen Infusionszeit, keiner Notwendigkeit einer Kortisonprämedikation und der größeren Bioverfügbarkeit im Tumor eine beachtliche klinisch relevante Wirksamkeit aufweist. Die Analyse umfasste 21 Studien mit 2.357 Patientinnen. Bei drei der analysierten Studien (insgesamt n = 2.053) – nämlich GeparSepto [5], ETNA [6] und einer Studie der Showa-Universität in Japan [7] – handelte es sich überdies um randomisierte klinische Studien.
Die aggregierte pathologische Komplettremissionsrate (pCR-Rate) (ypT0/is ypN0) betrug
Erwartungsgemäß war im Kollektiv der HER2+-Patientinnen mit HR-negativen Tumoren die pCR-Rate mit 61% am höchsten, während die pCR-Rate bei den HER2+/HR+-Tumoren bei 40% lag. Das wesentliche Ergebnis der analysierten randomisierten Studien war, dass die Wahrscheinlichkeit einer pCR bei der Anwendung von nab-Paclitaxel im Vergleich zu konventionellen Taxanen (OR = 1,383, 95-%-KI 1,141–1,676, p = 0,001) höher war. Das Toxizitätsprofil differierte zwischen den einzelnen untersuchten Medikamentengruppen. Hypersensitivitätsreaktionen waren erwartungsgemäß in der nab-Paclitaxelgruppe seltener beobachtet worden, während die periphere sensorische Neuropathie seltener in der Gruppe, die konventionell mit Paclitaxel behandelt wurde, auftrat.
Fazit
Eine weitere interessante Auswertung zur GeparSepto-Studie im Hinblick auf das Auftreten einer peripheren sensorischen Neuropathie (PSN) unter einer Taxantherapie wurde von Furlanetto et al. vorgestellt [8]. Die GeparSepto-Studie hatte gezeigt, dass unter nab-Paclitaxel (nP) im Rahmen der sequenziellen Therapie nach Epirubicin und Cyclophosphamid bei der neoadjuvanten Chemotherapie des frühen Mammakarzinoms die pathologische Komplettremissionsrate im Vergleich zu konventionellem Paclitaxel (P) deutlich höher ist. Furlanetto et al. zeigten, dass die Rate an PSN Grad 3–4 im 125-mg/m2 nab-Paclitaxel(nP125)-Arm bei 8,1% lag und im Arm mit konventionellem Paclitaxel in der Dosierung von 80 mg/m2 (P80) bei 2,7%. Sie untersuchten, in welchem Zeitraum sich diese therapiebedingten Nebenwirkungen bessern. Insbesondere wurde das Verschwinden der Symptome bis zum Ende der Therapie und während der Nachbeobachtungszeit beleuchtet. In 29,8% (34/114) bei P80 und 29,8% (45/151) bei nP125 war die PSN Grad 2–4 bis zum Ende der Therapie nicht verschwunden. Bei Grad-3–4-PSN wiesen unter konventionellem Paclitaxel (P80) 31,3% der Patientinnen und unter nab-Paclitaxel (nP125) 58,1% der Patientinnen am Ende der Therapie immer noch eine PSN auf. Die Differenz der Resolutionszeiten zwischen P80 und nP125 war statistisch nicht signifikant. Die mediane Zeit bis zur Resolution einer PSN Grad 3-4 unterschied sich deutlich zwischen P80 (8,6 Wochen [95% KI 4,0–123,3]) und nP125 (32,0 Wochen [95% KI 6,0–122,7]).
Fazit
Auch Loibl et al. stellten eine Analyse von Daten der GeparSepto-Studie (Abb. 3) vor. Sie fokussierten sich auf die in der Studie behandelten HER2-positiven Patientinnen (396), die neben einer Taxantherapie gefolgt von Epirubicin und Cyclophosphamid auch eine duale HER2-Antikörper-Blockade mit Pertuzumab und Trastuzumab erhalten hatten [9]. Hierbei zeigten sich in der Gruppe der HER2-positiven Mammakarzinome die höchsten pCR-Raten (HER2+ vs. HER2- [57,8% vs. 22,0%]). Die höchste Rate wurde bei der HER2+-hormonrezeptornegativen Kohorte mit 71,0%; (66,7% mit Paclitaxel und 74,6% mit nab-Paclitaxel) gefunden. Bei den hormonrezeptorpositiven (HER2+/HR+) HER2+-Patientinnen hingegen, war die pCR-Rate mit 52,9% (49,4% Paclitaxel und 56,4% nab-Paclitaxel) deutlich niedriger.
Fazit
„Gute Nachrichten für die HER2-positiven Patientinnen mit frühem Mammakarzinom. Es bestätigt sich, dass diese Tumoren neoadjuvant exzellent behandelt werden können.“ Prof. Dr. Arnd Hönig
Hormonsensitives metastasiertes Mammakarzinom – Etablierung der CDK4/6-Inhibitoren
Eine mit modernen zielgerichteten Therapien kombinierte Antihormontherapie stellt den vielversprechendsten Weg in die zukünftige Behandlung des hormonempfindlichen abgesiedelten Mammakarzinom dar. Signifikante Verbesserungen über alle Subgruppen der jeweiligen Untersuchung zeigen zwei separate Phase-III-Studien beim metastasierten hormonempfindlichen Mammakarzinom mit Palbociclib (PALOMA-2) [10] und Ribociclib (MONALEESA-2) [11], die beide mit dem Aromataseinhibitor Letrozol kombiniert wurden. Beide Substanzen führen in der Erstlinientherapie zu einem progressionsfreien Überleben von > 23 Monaten, was eine signifikante Verbesserung zu den vormals mit Aromataseinhibitoren erreichten 9 bis 13 Monaten darstellt. Die Daten zu dem CDK4/6-Inhibitor Ribociclib sind so vielversprechend, dass in absehbarer Zeit mit einer Zulassung zu rechnen ist.
Für Palbociclib, dem momentan einzig zugelassenen Compound dieser Substanzklasse, wurden jetzt auf dem SABCS Wirksamkeits- und auch Toxizitätsdaten vorgestellt, die im Wesentlichen die Ergebnisse aus den vormals vorgestellten Studien Paloma 1–3 bestätigten [12, 13]. Die Zulassung des Medikaments erlaubt die Kombination des CDK4/6-Inhibitors sowohl mit einem Aromatasehemmer als auch mit Fulvestrant für die Therapie des metastasierten hormonrezeptorpositiven Mammakarzinoms. Sowohl in den bisher durchgeführten Studien zu Palbociclib als auch zu Ribociclib war die Neutropenie die wesentliche Toxizität. Bei beiden Substanzen traten Grad-3-Neutropenien in über 50% der Fälle auf. Diese führten ganz selten zu febrilen Neutropenien und besserten sich schnell während der Therapiepause nach der dreiwöchigen Therapiephase. In keiner der Phase-III-Studien war die Gabe von GCSF vorgesehen. Insgesamt ist das Management dieser Neutropenien weniger problematisch als das der chemotherapieinduzierten Leuko- und Neutropenien. Auch die von Peter Fasching vorgestellte Phase-IIIb-Studie RIBECCA, deren Patientinnen in Deutschland rekrutiert werden sollen, wird den beeindruckenden Stellenwert der CDK4/6-Inhibition untermauern [14]. Die begleitenden Untersuchungen zielen auf ein besseres Verständnis der Sicherheit, der Effektivität und der Mechanismen der CDK4/6-Inhibition ab.
Die drei momentan intensiv in klinischen Studien untersuchten CDK4/6-Inhibitoren unterscheiden sich im Hinblick auf Toxizität und Verabreichungsschemata. Zum Beispiel wurde bei der in San Antonio vorgestellten neoMONARCH-Studie begleitend zu Abemaciclib 2 mg Loperamid gegen die Diarrhoe verabreicht, und weitere gastrointestinale Toxizitäten wurden dokumentiert [15]. Die neoMONARCH-Studie bei postmenopausalen hormonrezeptorpositiven Patientinnen ist eine dreiarmige Studie, die die Anastrozolmonotherapie mit der Kombination aus Anastrozol und Abemaciclib und die Abemaciclibmonotherapie vergleicht. Es wurden die Ergebnisse zur Reduktion des Proliferationsmarkers Ki67 – gemessen nach zweiwöchiger Therapie auf Basis der initial entnommenen und nach zwei Wochen wiederholten Biopsie – evaluiert. Die Mehrheit der Patientinnen, die mit der Kombination aus Anastrozol und Abemaciclib behandelt wurden, hatte ein objektives Ansprechen und eine Reduktion der Ki67-Expression, sodass das primäre Studienziel erreicht wurde. Die gemessene Toxizität – im Wesentlichen gastrointestinale Nebenwirkungen und Fatigue – macht eine längere Einnahme des Präparates nicht unkritisch. Hämatologische Nebenwirkungen spielen bei diesem Medikament eine untergeordnete Rolle.
Fazit
Erstlinientherapie des metastasierten Mammakarzinoms: „Weniger ist mehr!“
Die SNAP-Studie untersuchte unterschiedliche Dosierungsschemata von nab-Paclitaxel in der Therapie des metastasierten Mammakarzinoms [16]. Eine längere Chemotherapiedauer ist mit einem signifikant besseren progressionsfreien Überleben (PFS) assoziiert, und auch moderate Verbesserungen des Gesamtüberlebens lassen sich so erreichen. Nab-Paclitaxel wurde in der Phase-II-SNAP-Studie mit 150 mg/m2 (d1, d15) (Arm A), 100 mg/m2 (d1, d8, d15) (Arm B) und 75 mg/m2 (d1, d8, d15) (Arm C) verabreicht (Abb. 4). Diese unterschiedlichen Dosierungsschemata führten zu folgendem Ergebnis:
Nach einem Nachbeobachtungsintervall von 18,2 Monaten zeigte sich ein medianes PFS von 7,9 Monaten (90-%-KI 6,8–8,4) in Arm A, von 9,0 Monaten (90-%-KI 8,1–10,9) in Arm B und 8,5 Monaten (90-%-KI 6,7–9,5) in Arm C. Das PFS in Arm B (100 mg/m2) war im Vergleich zu den historischen Erstliniendaten von Docetaxel signifikant besser (einseitiger Log-rank-Test p = 0,03). Die Neurotoxizität war die bestimmende Nebenwirkung. Eine sensorische Neuropathie Grad 3 trat in der Erhaltungstherapiephase in Arm A bei 9,1%, Arm B bei 5,6% und Arm C bei 6,6% der Patientinnen auf.
Die SNAP-Studie zeigt, dass man nach einer kurz bemessenen Induktionschemotherapie-Phase in konventioneller Dosierung eine Erhaltungstherapie mit reduzierter Dosis anschließen kann. Die Induktionschemotherapie wurde am Beginn der Studie mit 150 mg/m2 verabreicht, aber dann auf Basis der aufgetretenen Toxizitäten auf 125 mg/m2 reduziert. Die niedrig dosierte Erhaltungstherapie mit 100 mg/m2 nab-Paclitaxel zeigte bessere progressionsfreie Überlebenszeiten (medianes PFS Arm A 7,9 Monate, Arm B 9,0 Monate, Arm C 8,5 Monate) als das historische PFS, welches man mit Docetaxel in der Erstlinientherapie des metastasierten Mammakarzinoms erreicht. Als Referenz diente das in der Erstlinientherapie mit Docetaxel erzielte mediane PFS von 7 Monaten aus der AVADO-Studie [17].
Fazit
„Die guten Ergebnisse zu 100 mg/m2 nab-Paclitaxel in der Erhaltungstherapie des metastasierten Mammakarzinoms lassen sich direkt in der täglichen Praxis umsetzen.“ Prof. Dr. Arnd Hönig
Erstlinientherapie des metastasierten tripelnegativen Mammakarzinoms
Die tnAcity-Studie ist eine der wenigen Studien, die sich ausschließlich auf das metastasierte tripelnegative Mammakarzinom fokussieren [18]. In der Vergangenheit wurde das tripelnegative Mammakarzinom fast ausschließlich anhand von Subgruppenanalysen größerer Studien untersucht. Die Phase-II/III- tnAcity-Studie verglich drei Regime in der Erstlinientherapie des tripelnegativen Mammakarzinoms. In dieser Indikation gibt es keine wirkliche Standardtherapie, sodass die Evaluation des Stellenwerts von nab-Paclitaxel in der Therapie des metastasierten tripelnegativen Mammakarzinoms eine relevante Fragestellung darstellt.
Es wurde Carboplatin+nab-Paclitaxel, Gemcitabin+nab-Paclitaxel und Gemcitabin+Carboplatin (nab-P 125 mg/m2 + C AUC 2, nab-P 125 mg/m2 + G 1.000 mg/m2, oder G 1.000 mg/m2 + C AUC 2 verabreicht an Tag 1 und 8 alle 3 Wochen) bei 191 Patientinnen untersucht. Die beste Effektivität zeigte sich mit Abstand in der Kombination von Carboplatin+nab-Paclitaxel – mit einer beeindruckenden Ansprechrate von 72%. Auch im Hinblick auf das progressionsfreie Überleben und Gesamtüberleben war die Taxan/Carboplatin-Dublette den anderen Kombinationen überlegen. Die wesentlichen Toxizitäten, die zu einer Unterbrechung der Therapie führten, waren Neutropenien, Thrombozytopenien und Anämien.
Fazit
Metastasiertes HER2-positives Mammakarzinom
Die PERUSE-Studie zeigte, dass man Trastuzumab und Pertuzumab problemlos auch mit konventionellem Paclitaxel und nab-Paclitaxel kombinieren kann [19]. Die Daten zum PFS waren noch nicht reif genug, und das zum jetzigen Zeitpunkt ausgewertete mediane PFS in der Gesamtgruppe betrug beachtliche 21,2 Monate. Die einzelnen Taxansubgruppen wiesen folgende Werte für das mediane PFS auf: 19,6 Monate für Docetaxel, 24,8 Monate für Paclitaxel und 18,1 Monate für die mit nab-Paclitaxel behandelten Patientinnen, wobei die letzte Subgruppe eine sehr geringe Fallzahl aufwies. Die Toxizitäten waren in PERUSE- ähnlich oder geringer als in der CLEOPATRA-Studie [20]. Zum Beispiel trat die Neutropenie nur bei 9,9% (vs. 48,9% in CLEOPATRA) der Patientinnen auf. Auch die febrile Neutropenie war mit 6,1% seltener in PERUSE aufgetreten als mit 13,8% in CLEOPATRA, was den hier alternativ verwendeten Taxanen zuzuschreiben ist.
Fazit
Die PERTAIN-Studie untersuchte die Wirksamkeit von Pertuzumab in der Therapie des HER2-positiven hormonrezeptorpositiven Mammakarzinoms [21]. In der Erstlinientherapie des HER2+/hormonrezeptorpositiven metastasierten Mammakarzinoms wurde die Kombination eines Aromataseinhibitors mit Trastuzumab mit der Dreierkombination bestehend aus einem Aromataseinhibitor, Trastuzumab und Pertuzumab bei insgesamt 258 Patientinnen verglichen. Teilweise erhielten die Patientinnen eine Induktionschemotherapie mit einem Taxan, bevor die endokrine und gegen HER2-gerichtete Therapie begonnen wurde. Die Dreierkombination erwies sich mit 18,9 Monaten versus 15,1 Monaten im Hinblick auf das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) als statistisch signifikant besser als die Kombination aus Aromatasehemmer und Trastuzumab. Als Aromatasehemmer wurden in der Studie entweder Letrozol oder Anastrozol verabreicht. Die Studie war keine „Chemotherapie-freie Studie“, sodass die Untersuchung die sehr interessante Frage, inwieweit man bei der Therapie des HER2+-metastasierten Mammakarzinoms ohne Chemotherapie auskommen kann, leider nicht beantwortete.
Fazit
TILs – tumorinfiltrierende Lymphozyten
Ein vielbeachteter Vortrag von Carsten Denkert aus der Charité fokussierte sich auf die Untersuchung von tumorinfiltrierenden Lymphozyten (TILs) an Tumorgewebe von 3.771 Patientinnen aus 6 neoadjuvanten Studien der German Breast Group (GBG) [22]. Berücksichtigt wurden bei dieser Analyse sowohl die bekannten Subtypen des Mammakarzinoms – tripelnegative (TNBC), HER2-positive (HER2+) und luminale (HER+/HER2-) Tumoren – als auch der Einfluss der TILs auf die Endpunkte pCR, erkrankungsfreies Überleben (DFS) und Gesamtüberleben (OS).
In allen Tumorsubgruppen korrelierte die erhöhte Infiltration mit TILs positiv mit der pCR-Rate (p < 0,0005) (Abb. 5). In den Subgruppen TNBC und HER2+ war die erhöhte TIL-Infiltration auch mit einem besseren DFS assoziiert. Interessanterweise hatten Patientinnen mit luminalen Tumoren mit erhöhter TIL-Infiltration ein schlechteres Gesamtüberleben. Es handelt sich also bei den TILs um einen guten Marker, der erlaubt, das Ansprechen einer neoadjuvanten Chemotherapie in allen molekularen Subtypen vorherzusagen. Bei den TNBC- und HER2+-Mammakarzinomen übersetzt sich diese prädiktive Aussage mit einem besseren Überleben (Abb. 6). Die Tumorbiologie bei den luminalen Tumoren scheint eine gänzlich andere zu sein, da zwar die pCR mit einer guten Prognose assoziiert ist, diese auch mit einer erhöhten Rate an TILs vergesellschaftet ist, aber ansonsten die Prognose besser zu sein scheint, wenn die Rate an TILs geringer ist. Die TILs sind ein erster Schritt, das Tumormikroenvironment zu berücksichtigen, denn manche tripelnegativen Mammakarzinome mit hoher Lymphozyteninfiltration weisen mehr Immunzellen als Krebszellen auf. Aus der Erforschung und Charakterisierung des Tumormikroenvironments und damit der Einschätzung seiner Bedeutung ergeben sich zukünftig neue interessante therapeutische Ansätze.
Fazit
„TILs haben das Potential sich langfristig als prädiktiver und prognostischer pathohistologischer Parameter zu etablieren.“ Prof. Dr. Arnd Hönig