SABCS 2016

Priv.-Doz. Dr. med. Cornelia Liedtke, Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe Universitätsklinikum Schleswig-Holstein

Zusammenfassung der tnAcity-Studie als PDF herunterladen

Das tripelnegative Mammakarzinom (triple negative breast cancer, TNBC) ist durch eine fehlende Expression der Hormonrezeptoren sowie durch eine fehlende Amplifikation/Überexpression von HER2 gekennzeichnet. Es gilt als besonders Chemotherapie-empfindlich. Neben der Entwicklung zielgerichteter Substanzen liegt in der Forschung ein besonderes Augenmerk auf der Etablierung optimaler Chemotherapien für diesen meist aggressiven Subtyp. Denn insbesondere Patientinnen mit metastasiertem (d. h. in der Regel zumindest partiell Chemotherapie-resistentem) TNBC sind gekennzeichnet durch eine schlechte Prognose mit schneller Erkrankungsprogression. Neben dem Einsatz von nab-Paclitaxel wird insbesondere der Einsatz von platinhaltigen Substanzen beim TNBC untersucht [1, 2, 3]. Darüber hinaus besteht auch für den Einsatz von Gemcitabin beim TNBC eine gute Rationale [4, 5, 6], insbesondere in Kombination mit Carboplatin [7].

Design der tnAcity-Studie

In der offen-randomisierten multizentrischen Phase-II/III-Studie tnAcity (Triple Negative Albumin-bound paclitaxel Combination Interventional Treatment Study) wurden Patientinnen mit metastasiertem TNBC in der Erstliniensituation randomisiert zu einer Chemotherapie aus

• nab-Paclitaxel (125 mg/m2) und Carboplatin (AUC 2),
• nab-Paclitaxel (125 mg/m2) und Gemcitabin (1.000 mg/m2) oder
• Gemcitabin (1.000 mg/m2) und Carboplatin (AUC 2).

Alle Regime wurden an den Tagen 1 und 8 eines jeweils dreiwöchigen Zyklus bis zum Progress oder bis zur intolerablen Toxizität verabreicht [8]. Primärer Studienendpunkt war das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) mit den sekundären Endpunkten Gesamtüberleben (OS), Gesamtansprechrate (ORR), prozentualer Anteil an Patientinnen, die den sechsten Zyklus erreichten, sowie Sicherheit der Therapie. Vorgesehen war ein sequenzielles Studiendesign: Nach einem anfänglichen Vergleich aller drei Arme im Sinne eines Phase-II-Konzeptes sollte als sequenzieller Phase-III-Ansatz ein Vergleich des besseren nab-Paclitaxel-Armes mit Gemcitabin und Carboplatin erfolgen.

Überlegene Wirksamkeit von nab-Paclitaxel und Carboplatin

Eingeschlossen wurden 191 Patientinnen. Im Vergleich der Studienarme zeigte sich, dass die Kombination nab-Paclitaxel+Carboplatin (medianes PFS 7,4 Monate) sowohl der Kombination nab-Paclitaxel+Gemcitabin (medianes PFS 5,4 Monate; Hazard Ratio (HR) 0,60; 95-%-Konfidenzintervall (95-%-KI) 0,39–0,93; p = 0,02) als auch der Kombination Gemcitabin+Carboplatin (medianes PFS 6,0 Monate, HR 0,61; 95-%-KI 0,39–0,94; p = 0,03) signifikant überlegen war (Abb. 1).

Im Vergleich der Studienarme im Hinblick auf das Gesamtüberleben zeigte sich ein Trend für eine Überlegenheit von nab-Paclitaxel+Carboplatin versus nab-Paclitaxel+Gemcitabin (16,4 vs. 12,1 Monate; HR 0,66; 95-%-KI 0,42–1,04; p = 0,07). Im Vergleich der beiden Gemcitabin-basierten Chemotherapiearme zeigte sich kein signifikanter Unterschied.

Auch im Hinblick auf die Gesamtansprechrate (ORR) zeigte sich ein signifikanter Vorteil zugunsten von nab-Paclitaxel und Carboplatin (Tab. 1).

Überlegenheit von nab-Paclitaxel+Carboplatin auch unter Berücksichtigung des Toxizitätsspektrums

Die Nebenwirkungen der drei Studienarme sind in Abb. 2 dargestellt.

Therapieabbrüche aufgrund von Toxizitäten waren in 18% der Fälle zu verzeichnen (55% waren auf einen Progress der Karzinomerkrankung zurückzuführen). Im Vergleich der Studienarme zeigte sich die Kombination aus nab-Paclitaxel+Carboplatin mit median 8 initiierten Zyklen gegenüber den anderen beiden Armen mit median je 6 initiierten Zyklen überlegen. Dieses spiegelte sich in einer erhöhten kumulativen applizierten nab-Paclitaxel- bzw. Carboplatin-Dosis wieder.

Bei der Analyse von einzelnen Toxizitäten ist im Zusammenhang mit nab-Paclitaxel besonders das Auftreten von peripheren Neuropathien (≥ Grad 3) von Interesse. Hier zeigte sich ein statistischer Zusammenhang zwischen der Verwendung von nab-Paclitaxel-Kombinationen (5% mit Carboplatin und 7% mit Gemcitabin) im Vergleich zur nab-Paclitaxel-freien Kombination (2%). Die Auswahl des optimalen nab-Paclitaxel-basierten Therapieschemas erfolgte unter Berücksichtigung sowohl der Wirksamkeit als auch der Toxizität (sog. ranking algorithm). Aus dieser Analyse ging der Kombinationsarm aus nab-Paclitaxel+Carboplatin mit der höchsten Bewertung hervor.

“Die gute Verträglichkeit des nab-Paclitaxel+Carboplatin-Regimes haben wir an unserer Klinik im Rahmen der ADAPT-TN-Studie der WSG kennen und schätzen gelernt. Dieses Regime ist in seiner Handhabung einfach und zeigt eine rasche Wirksamkeit.” Priv.-Doz. Dr. Cornelia Liedtke

Diskussion

Nab-Paclitaxel+Carboplatin als effiziente Kombination beim TNBC

Die Ergebnisse der tnAcity-Studie zeigen, dass nab-Paclitaxel ein wirksamer Bestandteil der Therapie des metastasierten TNBC darstellt und als Kombinationstherapie mit Carboplatin wirksamer ist als die Kombination mit Gemcitabin. Sollte daher bei Patientinnen mit metastasiertem TNBC die Indikation zur taxanbasierten Kombinationschemotherapie gestellt werden, so ist die Kombination mit Carboplatin ein wirksames Regime.

Die erhöhte Wirksamkeit von nab-Paclitaxel+Carboplatin im Vergleich zu nab-Paclitaxel+Gemcitabin ist auch in anderen Studien belegt. In der ADAPT-TN-Studie der Westdeutschen Studiengruppe (WSG) wurden Patientinnen mit primärem (nicht metastasiertem) TNBC mit vier Zyklen nab-Paclitaxel+Carboplatin versus nab-Paclitaxel+Gemcitabin analog der oben genannten Dosierung und dem oben genannten Schema neoadjuvant behandelt [9]. Die pCR-Raten (definiert als ypT0/is, ypN0) lagen bei 45,9% (nab-Paclitaxel+Carboplatin) beziehungsweise 28,7% (nab-Paclitaxel+Gemcitabin) (p < 0,001). Auch in dieser Studie wurden Dosisreduktionen insbesondere bei der nab-Paclitaxel+Gemcitabin-Kombination vor dem Hintergrund einer erhöhten Rate an Grad-3/4-Toxizitäten durchgeführt.

Es fehlen prädiktive Parameter

Grundsätzlich wissen wir, dass das TNBC eine heterogene Entität darstellt. Folglich ist davon auszugehen, dass das Ansprechen gegenüber (zytotoxischen und/oder zielgerichteten) Substanzen beim TNBC nicht einheitlich ist [10], sondern dass vielmehr deutliche Unterschiede bei einzelnen Subgruppen zu verzeichnen sind [11]. Prädiktive Biomarker, die es uns erlauben, diese Subgruppen (insbesondere im klinischen Setting) zu definieren, fehlen bis dato.

Beim metastasierten TNBC erwies sich der Einsatz einer platinhaltigen Monotherapie gegenüber einer Therapie mit Docetaxel lediglich bei Patientinnen mit BRCA-Mutation überlegen. Bei Patientinnen mit dem BRCA-Wildtyp-Status erwiesen sich beide Monotherapien als äquieffektiv [2]. Im kurativen Setting ist die Bedeutung der platinbasierten Therapie für das TNBC sowie deren Zusammenhang mit dem BRCA-Status noch nicht abschließend geklärt. Dies ist unter anderem darauf zurückzuführen, dass der Einsatz von Carboplatin in den meisten Studien additiv erfolgte und die beobachtete erhöhte Wirksamkeit in Zusammenhang mit Carboplatin sowohl durch einen Substanz-spezifischen Effekt als auch durch eine Dosisintensivierung verursacht sein kann [12]. Auch in Bezug auf nab-Paclitaxel sind verschiedene potenzielle prädiktive Biomarker untersucht worden. Diese Parameter (beispielsweise Caveolin-1 oder SPARC [13, 14]) haben sich trotz vielversprechender präklinischer Daten in translationalen Analysen nicht halten können.

Phase-III-Studien zu Checkpoint-Inhibitoren haben das tnAcity-Konzept überholt

Gemäß den Angaben der Autoren wird die Studie nicht in die Phase-III überführt: Nach vielen Jahren, in denen die Chemotherapie die alleinige Option für Patientinnen mit (metastasiertem) TNBC war, stehen jetzt im Rahmen verschiedener Phase-III-Konzepte insbesondere Immunonkologika zur Verfügung. Diese Substanzen (insbesondere sog. Checkpoint-Inhibitoren, d. h. Inhibitoren insbesondere von PD-1 oder dessen Liganden PD-L1) führen zu einer Demaskierung des Tumors gegenüber dem Immunsystem des Wirtes und sollen hierdurch eine Antitumorwirkung induzieren. Hier scheint nab-Paclitaxel ein optimaler Kombinationspartner zu sein – vor allem, weil durch die spezielle nab-Formulierung keine begleitende Kortikosteroidtherapie notwendig wird. Bislang ist nicht ausreichend widerlegt, dass der Einsatz von Kortikosteroiden bei einer immunonkologischen Therapie deren Wirksamkeit beeinflussen könnte. Daher bleibt nab-Paclitaxel (insbesondere als Mono-Substanz) ein beliebter Kombinationspartner im Zusammenhang mit dem Einsatz von Checkpoint-Inhibitoren.

“Das Regime nab-Paclitaxel+Carboplatin muss gegen die vielversprechenden aktuellen Studien zu Immunonkologika standhalten. Trotz der guten Wirksamkeit und vertretbaren Toxizität ist die tnAcity-Studie von den (hoffentlich begründeten) Hoffnungen auf Checkpoint-Inhibitoren und PARP-Inhibitoren überholt worden.” Priv.-Doz. Dr. Cornelia Liedtke

Fazit

• Im direkten Vergleich hat sich die Kombination von nab-Paclitaxel+Carboplatin sowohl gegenüber nab-Paclitaxel+Gemcitabin und Carboplatin+Gemcitabin als überlegen erwiesen. Dies ist besonders offensichtlich im Hinblick auf die Wirksamkeit der Regime, aber auch unter Berücksichtigung der Toxizität.
• Die Kombination aus nab-Paclitaxel+Carboplatin stellt daher eine optimale Chemotherapie für Patientinnen mit metastasiertem TNBC, bei denen eine solche indiziert ist, dar.
• Auch im Hinblick auf aktuelle und zukünftige Studienkonzepte für den Einsatz von Immunonkologika stellt nab-Paclitaxel (insbesondere im Hinblick auf die fehlende Notwendigkeit einer begleitenden Kortikoidtherapie) einen bevorzugten Chemotherapie-Backbone dar.

Quellen

1. Silver DP et al. Efficacy of neoadjuvant Cisplatin in triple-negative breast cancer. J Clin Oncol 2010; 28: 1145-1153.
2. Tutt A et al. Abstract S3-01: The TNT trial: A randomized phase III trial of carboplatin (C) compared with docetaxel (D) for patients with metastatic or recurrent locally advanced triple negative or BRCA1/2 breast cancer (CRUK/07/012). Cancer Research 2015; 75: S 3-01.
3. Alba E et al. Chemotherapy (CT) with or without carboplatin as neoadjuvant treatment in patients with basal-like breast cancer: GEICAM 2006-03—A multicenter, randomized phase II study. . Journal of Clinical Oncology 2011; 29.
4. Albain KS et al. Gemcitabine plus Paclitaxel versus Paclitaxel monotherapy in patients with metastatic breast cancer and prior anthracycline treatment. J Clin Oncol 2008; 26: 3950-3957.
5. Nielsen DL et al. Gemcitabine plus docetaxel versus docetaxel in patients with predominantly human epidermal growth factor receptor 2-negative locally advanced or metastatic breast cancer: a randomized, phase III study by the Danish Breast Cancer Cooperative Group. J Clin Oncol 2011; 29: 4748-4754.
6. Jorgensen CL et al. PAM50 breast cancer intrinsic subtypes and effect of gemcitabine in advanced breast cancer patients. Acta Oncol 2014; 53: 776-787.
7. O'Shaughnessy J et al. Phase III study of iniparib plus gemcitabine and carboplatin versus gemcitabine and carboplatin in patients with metastatic triple-negative breast cancer. J Clin Oncol 2014; 32: 3840-3847.
8. Yardley D et al. nab-paclitaxel + carboplatin or gemcitabine vs gemcitabine/carboplatin as first-line treatment for patients with triple-negative metastatic breast cancer: Results from the randomized phase 2 portion of the tnAcity trial. San Antonio Breast Cancer Symposium 2016, abstract P5-15-03.
9. Gluz O et al. Comparison of 12 weeks neoadjuvant nab-paclitaxel combined with carboplatinum vs. gemcitabine in triple- negative breast cancer: WSG-ADAPT TN randomized phase II trial. Presented at San Antonio Breast Cancer Symposium 2015, abstract S6-07.
10. Lehmann BD et al. Refinement of Triple-Negative Breast Cancer Molecular Subtypes: Implications for Neoadjuvant Chemotherapy Selection. PLoS One 2016; 11: e0157368.
11. Masuda H et al. Differential response to neoadjuvant chemotherapy among 7 triple-negative breast cancer molecular subtypes. Clin Cancer Res 2013; 19: 5533-5540.
12. von Minckwitz G et al. Neoadjuvant carboplatin in patients with triple-negative and HER2-positive early breast cancer (GeparSixto; GBG 66): a randomised phase 2 trial. Lancet Oncol 2014; 15: 747-756.
13. Schneeweiss A et al. Efficacy of nab-paclitaxel does not seem to be associated with SPARC expression in metastatic breast cancer. Anticancer Res 2014; 34: 6609-6615.
14. Hidalgo M et al. SPARC Expression Did Not Predict Efficacy of nab-Paclitaxel plus Gemcitabine or Gemcitabine Alone for Metastatic Pancreatic Cancer in an Exploratory Analysis of the Phase III MPACT Trial. Clin Cancer Res 2015; 21: 4811-4818.

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