BREAKWATER und SWOG S2107 (BRAF-mCRC): Fortschritt in Erstlinie – Rückschlag in später Linie

Aktuelle Daten zur Therapie des BRAF-V600E-mutierten metastasierten kolorektalen Karzinoms (mCRC), einer molekular definierten Subgruppe mit ungünstiger Prognose, die etwa 8–12% der Fälle ausmacht, stammen von 2 Studien zur Optimierung der zielgerichteten Therapie mit Encorafenib und Cetuximab.

In der Phase-III-Studie BREAKWATER (NCT04607421) wurde in der Erstlinie Encorafenib plus Cetuximab und mFOLFOX6 (modifiziertes FOLFOX-Schema; FOLFOX: Folinsäure + 5-Fluorouracil + Oxaliplatin) mit einer Standardchemotherapie mit oder ohne Bevacizumab verglichen [3]. In der zulassungsrelevanten Phase-III-Population wurden 236 Patienten dem experimentellen Arm und 243 dem Kontrollarm zugeteilt. Das Regime mit Encorafenib, Cetuximab und mFOLFOX6 verbesserte das progressionsfreie Überleben (PFS) signifikant (Median: 12,8 vs. 7,1 Monate; Hazard Ratio [HR]: 0,53) und verlängerte auch das Gesamtüberleben (OS) deutlich (Median: 30,3 vs. 15,1 Monate; HR: 0,49).

Auf dem diesjährigen ASCO-Kongress wurde die BREAKWATER-Kohorte 3 vorgestellt, eine randomisierte Kohorte aus Patienten mit zuvor unbehandeltem BRAF-V600E-mutiertem mCRC, in der Encorafenib plus Cetuximab und FOLFIRI (Folinsäure + 5-Fluorouracil + Irinotecan) mit FOLFIRI (+/- Bevacizumab) verglichen wurden [4]. Insgesamt wurden 147 Patienten randomisiert (73 vs. 74). Auch hier zeigte sich ein klarer Vorteil für die zielgerichtete Kombination: Die objektive Ansprechrate lag bei 64,4 versus 39,2%, das mediane PFS lag bei 15,2 Monaten versus 8,3 Monate (HR: 0,44), und das OS war gegenüber dem Kontrollarm verlängert (HR: 0,56; Median: im experimentellen Arm noch nicht erreicht vs. 20,3 Monate im Kontrollarm) (Abb. 2).

Abb. 2: PFS und OS unter EC + FOLFIRI bei mCRC-Patienten mit mutiertem BRAV V500E in der BREAKWATER-Studie (modifiziert nach [4])

SWOG S2107 (NCT05308446), eine 2 : 1 randomisierte Phase-II-Studie bei vorbehandeltem, mikrosatellitenstabilem (MSS) BRAF-V600E-mutiertem mCRC, verglich Encorafenib plus Cetuximab mit oder ohne Nivolumab [5]. Von 88 eingeschlossenen Personen waren 85 auswertbar (57 im Triplet-Arm, 28 im Doublet-Arm). Die Hinzunahme von Nivolumab führte nicht zu einer Verbesserung der Wirksamkeit: Das mediane PFS betrug 5,8 versus 6,3 Monate (HR: 1,10), die objektive Ansprechrate lag bei 35 versus 32%, und auch das OS war vergleichbar.

Zusammengefasst deuten die BREAKWATER-Daten auf einen relevanten therapeutischen Fortschritt hin und sprechen für eine klare Verbesserung der Erstlinienbehandlung dieser biologisch aggressiven Subgruppe. Die Zulassung wird erwartet. Dabei scheint der Nutzen der Encorafenib/Cetuximab-basierten Strategie nicht auf ein Oxaliplatin-Backbone beschränkt zu sein, sondern sich auch mit FOLFIRI reproduzieren zu lassen. Demgegenüber ließ sich für die zusätzliche Immuncheckpointblockade mit Nivolumab in der Zweitlinie kein Zusatznutzen nachweisen.

„Diese Daten sind belastbar und bieten eine gute Referenz. Entscheidend ist: Für diese Patienten werden inzwischen Überlebenszeiten von 30 Monaten erreicht.“ Prof. Dr. Ralf-Dieter Hofheinz