Phase II (LARC): Immun-Add-on verbessert Langzeitergebnisse

Die aktuelle Therapie des lokal fortgeschrittenen Rektumkarzinoms (LARC) ist zunehmend im Kontext einer individualisierten Therapie zu betrachten. Vor dem Hintergrund, dass aktuelle Leitlinien mehrere Behandlungswege zulassen, hat sich der Organerhalt zu einem zentralen Therapieziel entwickelt. Als etabliertes Vorgehen gilt der Beginn mit Radiotherapie beziehungsweise Radiochemotherapie, gefolgt von einer konsolidierenden Chemotherapie – typischerweise mit Oxaliplatin/Fluoropyrimidin-haltigen Schemata – und anschließender Reevaluation auf klinische Komplettremission.

Für Tumoren mit defizienter Mismatch-Reparatur (dMMR) bzw. einem hohen Anteil an Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) ist die Rolle der Immuntherapie, insbesondere von Dostarlimab, bereits etabliert, wenngleich nach wie vor nicht zugelassen. Im Fokus stehen jedoch mikrosatellitenstabile (MSS) bzw. Mismatch-Reparatur-profiziente (pMMR) Tumoren, also die große Mehrzahl der Patienten, bei denen der Nutzen von Checkpointinhibitoren bislang weniger klar war. Mehrere überwiegend asiatische randomisierte Phase-II-Studien deuten darauf hin, dass die Ergänzung der konsolidierenden Chemotherapie um eine Immuntherapie zu einer deutlichen Steigerung der kompletten Remissionsraten führen kann. Als Beispiel ist die publizierte Studie SPRING-01 zu nennen, eine offene, randomisierte Single-Center-Phase-II-Studie mit 98 Patienten mit lokal fortgeschrittenem Rektumkarzinom [6]. Verglichen wurden Kurzzeitbestrahlung (5 × 5 Gy), gefolgt von 6 Zyklen CAPOX mit oder ohne Sintilimab. Die pathologische Komplettremissionsrate betrug 59,2% im Sintilimab-Arm versus 32,7% im Kontrollarm; Grad-3/4-Nebenwirkungen waren in beiden Armen vergleichbar.

Dabei ist zu berücksichtigen, dass höhere Remissionsraten allein noch keinen gesicherten Vorteil beim Organerhalt oder beim krankheitsfreien Überleben (DFS) belegen. In diesem Zusammenhang sind die neu vorgestellten Langzeitdaten einer randomisierten Phase-II-Studie mit 134 Patienten mit lokal fortgeschrittenem pMMR/MSS-Rektumkarzinom interessant (NCT04304209) [7]. In dieser Studie wurde eine neoadjuvante Chemoradiotherapie (NACRT) mit oder ohne Sintilimab verglichen. Hier zeigte sich erstmals ein Hinweis darauf, dass die Zugabe einer Immuntherapie nicht nur die Komplettremissionsrate erhöht, sondern sich möglicherweise auch in einem Vorteil beim DFS nach 3 Jahren niederschlägt (Abb. 3). Insgesamt bleibt der Befund trotz der klinischen Relevanz lediglich hypothesengenerierend, da es sich nicht um eine Phase-III-Studie handelt.

Abb. 3: DFS und OS unter NACRT +Sintilimab im Vergleich zu NACRT bei Patienten mit Rektumkarzinom (modifiziert nach [7])

„Für MSS-Tumoren zeigt sich damit am Ende des Tunnels etwas mehr Licht: In diesem spezifischen Setting könnte die höhere Rate klinischer Komplettremissionen auch mit einer Verbesserung des krankheitsfreien Überlebens einhergehen.“ Prof. Dr. Ralf-Dieter Hofheinz