Dr. med. Oliver Tomé, St. Vincentius-Kliniken gAG, Karlsruhe

Das Mammakarzinom ist eines der häufigsten Karzinome weltweit und nimmt nicht zuletzt deshalb bei einem internationalen Krebskongress wie dem ASCO eine zentrale Rolle ein. Auch dieses Jahr wurde eine Vielzahl neuer Daten zu dieser facettenreichen Erkrankung präsentiert. Der folgende Bericht möchte einen Überblick geben über aktuelle Entwicklungen zu den therapeutischen Optionen bei neoadjuvanter und adjuvanter Therapie sowie über Möglichkeiten beim fortgeschrittenen Mammakarzinom.

Mammakarzinom – neoadjuvante Therapie

Der Frage, ob eine Hinzunahme von Carboplatin zu einer neoadjuvanten Chemotherapie bei Patientinnen mit triple-negativem oder HER2-positivem primärem Brustkrebs zu einem klinischen Benefit führt, gingen Von Minckwitz et al. mit der randomisierten Phase-II-Studie „GeparSixto“ nach [1]. Aufgrund der bekannten genetischen Instabilität von triple-negativen Mammakarzinomen kann vermutet werden, dass DNA-schädigende Chemotherapeutika eine hohe Wirksamkeit bei diesen Patientinnen zeigen. So könnte Carboplatin einerseits die Aktivität von Taxanen bei triple-negativer Erkrankung verbessern und andererseits eine größere Wirksamkeit bei HER2-positiven Tumoren entfalten. Hierfür sprechen auch die Beobachtungen aus in vivo-Untersuchungen zu Synergien beim Einsatz von Trastuzumab, Taxanen und Carboplatin. In der GeparSixto-Studie wurden alle Patientinnen über eine Gesamtdauer von 18 Wochen wöchentlich mit Paclitaxel 80 mg/m² i.v. und nicht-pegyliertem, liposomal verkapseltem Doxorubicin (NPLD) 20 mg/m² i.v. behandelt. HER2-positive Patientinnen erhielten parallel ab Beginn des ersten Zyklus Trastuzumab 6 (8) mg/kg i.v. alle 3 Wochen und Lapatinib in einer täglichen Dosis von 750 mg per os. Triple-negative Patientinnen erhielten parallel ab Beginn des ersten Zyklus Bevacizumab 15 mg/kg i.v. alle 3 Wochen. Die Patientinnen wurden randomisiert entweder zusätzlich mit Carboplatin AUC 1,5 wöchentlich behandelt (Arm 2) oder erhielten keine zusätzliche Carboplatin-Therapie (Arm 1). Primärer Endpunkt war die Rate pathologisch kompletter Remissionen (pCR) – 595 Patientinnen konnten ausgewertet werden. Im Gesamtkollektiv zeigte sich ein signifikanter Unterschied der pCR-Rate (p < 0,2; Signifikanzlevel alpha = 0,2): 37,2 % in Arm 1 (n = 293; Paclitaxel + NPLD) und 46,7 % in Arm 2 (n = 295; Paclitaxel + NPLD + Carboplatin) (Abb. 1). Auch in der Subgruppe der triple-negativen Patientinnen zeigte sich ein signifikanter Unterschied (37,9 % vs. 58,7 %), der Unterschied bei HER2-positiven Patientinnen war nicht signifikant (Abb. 2).

Abb. 1: GeparSixto – signifikanter Unterschied der Rate pathologisch kompletter Remissionen unter Paclitaxel + NPLD (PN) vs. Paclitaxel + NPLD + Carboplatin (PNC); Signifikanzlevel alpha = 0,2 (modifiziert nach [1]).

Abb. 2: GeparSixto – signifikanter Unterschied der Rate pathologisch kompletter Remissionen bei Patientinnen mit triple-negativem Mammakarzinom unter Paclitaxel + NPLD (PN) vs. Paclitaxel + NPLD + Carboplatin (PNC); kein Unterschied bei Patientinnen mit HER2-positivem Mammakarzinom (modifiziert nach [1]).

„Die ausgeprägte Verbesserung der pCR unter einer zusätzlichen Therapie mit Carboplatin muss im Kontext mit der hohen Anzahl an Therapieabbrüchen gesehen werden (39 % in Arm 1 und 48 % in Arm 2).“ Dr. Oliver Tomé

Fazit

In der GeparSixto-Studie wurde eine signifikante Verbesserung der Rate pathologisch kompletter Remissionen unter Paclitaxel + NPLD + Carboplatin (PNC) im Vergleich zu Paclitaxel + NPLD (PN) ohne Carboplatin beobachtet.
Triple-negative Patientinnen zeigten eine signifikante Verbesserung der pCR um mehr als 20 %.
Bei HER2-positiven Patientinnen konnte durch die zusätzliche Gabe von Carboplatin keine Verbesserung der pCR-Rate erzielt werden.
Anmerkung: Die sehr hohe Verbesserung der pCR muss im Kontext mit der hohen Anzahl an Therapieabbrüchen gesehen werden: 39 % in Arm 1, 48 % in Arm 2.

Anthrazykline (A), gefolgt von Taxanen (T) sind eine Standardtherapie der neoadjuvanten Therapie des Mammakarzinoms. Eine inverse Sequenz – beginnend mit einem Taxan, gefolgt von Anthrazyklinen – führt möglicherweise zu einer Steigerung der Rate pathologisch kompletter Remissionen (pCR). Mit nab-Paclitaxel steht seit wenigen Jahren eine neuartige lösungsmittelfreie Taxan-Formulierung für die Therapie des metastasierten Mammakarzinoms zur Verfügung. Jackisch et al. stellten mit „GeparSepto“ eine randomisierte Phase-III-Studie vor, in der Patientinnen mit unbehandeltem Mammakarzinom entweder nab-Paclitaxel oder lösungsmittelbasiertes Paclitaxel als Teil einer neoadjuvanten Chemotherapie erhielten [2]. In die Studie sollen 1.200 unbehandelte Patientinnen mit histologisch gesichertem Mammakarzinom der Stadien cT2–cT4d eingeschlossen werden. Die Behandlung erfolgte in der Run-in-Phase entweder mit nab-Paclitaxel 150 mg/m² einmal wöchentlich oder mit Paclitaxel 80 mg/m² einmal wöchentlich für 12 Wochen, gefolgt von vier Zyklen konventionell dosierter EC (Epirubicin 90 mg/m², Cyclophosphamid 600 mg/m²) alle drei Wochen. HER2-positive Patientinnen erhalten eine HER2/neu-Rezeptor-Doppelblockade mit Trastuzumab (loading dose 8 mg/kg; 6 mg/kg) und Pertuzumab (loading dose 840 mg; 420 mg) alle drei Wochen. Primäres Studienziel ist der Vergleich der pCR-Raten (ypT0 + ypN0).

Im Zeitraum von Juli 2012 bis Januar 2013 wurden an 56 Standorten bislang 293 Patienten in die Studie eingeschlossen (53 HER2+; 240 HER2-). In einer ersten Sicherheitszwischenauswertung nach Therapieabschluss von 60 Patienten zeigte sich eine höhere Rate an Grad-3- und Grad-4-Neurotoxizität im nab-Paclitaxel-Arm. Zusätzlich kam es zu einem Ungleichgewicht im Abbruch protokollgerechter Therapien, so dass eine Dosisanpassung von nab-Paclitaxel auf 125 mg/m² erfolgte.

Fazit

In der GeparSepto-Studie wird die Wirksamkeit einer neoadjuvanten Therapie mit nab-Paclitaxel im Vergleich mit lösungsmittelbasiertem Paclitaxel untersucht.
Eine erste Sicherheitsanalyse führte zu einer Dosisanpassung von nab-Paclitaxel auf 125 mg/m².

Aktuelle Daten haben gezeigt, dass das HER2-positive Mammakarzinom in der neoadjuvanten Therapie bei Patientinnen mit HER2-positivem Mammakarzinom unter einer dualen HER2-Rezeptorblockade eine höhere Rate pathologisch kompletter Remissionen (pCR) im Vergleich zu einer einfachen Blockade zeigt. Auch beim metastasierten Mammakarzinom kann dieses Vorgehen zu einer Verbesserung des progressionsfreien Überlebens führen. Um den Effekt einer dualen HER2-Rezeptorblockade auf die pCR-Rate bei der neoadjuvanten Therapie von Patientinnen mit HER2-positivem Mammakarzinom zu quantifizieren, wurde „CALGB 40601“ durchgeführt. In dieser Phase-III-Studie, die von Carey et al. vorgestellt wurde, erhielten die Patientinnen wöchentlich Paclitaxel in Kombination entweder mit einer ausschließlichen Trastuzumab-Therapie oder einer dualen HER2-Blockade mit Trastuzumab und dem „small molecule“ Lapatinib [3]. Eingeschlossen wurden Patientinnen mit nicht-inflammatorischem HER2-Rezeptor-positivem Mammakarzinom im Stadium II-III. Die Patientinnen wurden in zwei Behandlungsarme randomisiert: Im Arm A erhielten alle Frauen Paclitaxel (80 mg/m²/Woche i.v.) und Trastuzumab (4 mg/kg, gefolgt von 2 mg/kg/Woche i.v.) oder im Arm B zusätzlich Lapatinib (750 mg/d p.o.) für 16 Wochen präoperativ. Ein dritter Studienarm mit Paclitaxel (80 mg/m²/Woche i.v.) und Lapatinib (1.500 mg/d) wurde frühzeitig abgebrochen, da sich unter dieser Kombination in der zuvor durchgeführten ALTTO-Studie keine Verbesserung der pCR-Rate zeigte. Postoperativ wurde eine dosisdichte Chemotherapie mit vier Zyklen Adriamycin/Cyclophosphamid und die Fortführung der Trastuzumab-Therapie für ein Jahr empfohlen. Primärer Endpunkt der Studie war die Rate pathologisch kompletter Remissionen (pCR). In dieser Studie zeigte sich kein signifikanter Unterschied hinsichtlich des primären Endpunkts zwischen den Armen A und B (Abb. 3). Eine Subgruppenauswertung nach Hormonrezeptorstatus zeigte ebenfalls keine signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen (Abb. 4).

Abb. 3: CALGB 40601 – kein signifikanter Unterschied der Rate pathologisch kompletter Remissionen zwischen den Behandlungsarmen. TH (Arm A) = Paclitaxel/Trastuzumab; THL (Arm B) = Paclitaxel/Trastuzumab/Lapatinib; TL (Arm C) = Paclitaxel/Lapatinib (frühzeitig abgebrochen) (modifiziert nach [3]).

Abb. 4: CALGB 40601 – kein signifikanter Unterschied der Rate pathologisch kompletter Remissionen in den Subgruppen Hormonrezeptor-positiv (HR+) und Hormonrezeptor-negativ (HR-) zwischen den Behandlungsarmen. TH (Arm A) = Paclitaxel/Trastuzumab; THL (Arm B) = Paclitaxel/Trastuzumab/Lapatinib; TL (Arm C) = Paclitaxel/Lapatinib (frühzeitig abgebrochen) (modifiziert nach [3]).

„Die CALGB 40601-Studie bestätigt die Wirksamkeit der HER2-Mehrfachblockade von Pathways in der HER2/neu-zeitgerechten Therapie.“ Dr. Oliver Tomé

Fazit

In der CALGB 40601-Studie zeigten sich unter einer dualen HER2-Rezeptorblockade Hinweise auf eine höhere Rate pathologisch kompletter Remissionen als unter einfacher Blockade, jedoch ohne statistische Signifikanz.
Dies bestätigt die Ergebnisse anderer Studien zur neoadjuvanten Therapie bei Patientinnen mit HER2-positivem Mammakarzinom mit der Kombination Herceptin und Lapatinib, wie zum Beispiel die NeoALTTO-Studie.

Die neoadjuvante Chemotherapie in Kombination mit Trastuzumab zeigt eine hohe Rate pathologisch kompletter Remissionen (pCR) bei der Behandlung des HER2/neu-Rezeptor-positiven Mammakarzinoms. Vor diesem Hintergrund untersuchten Buzdar et al. in der Z1041-Studie den optimalen Zeitpunkt des Beginns einer Trastuzumab-Therapie zur neoadjuvanten Chemotherapie [4]. 282 Patientinnen mit HER2/neu-positivem Mammakarzinom wurden in zwei Studienarme randomisiert, zwei Patienten im Studienarm 1 zogen ihre Zustimmung zur Behandlung zurück. Die Studienarme waren hinsichtlich Alter, Tumorstadium und Hormonrezeptorstatus ausgewogen. Die Behandlung erfolgte in Arm 1 mit vier Zyklen 5-FU/Epirubicin/Cyclophosphamid (FEC), gefolgt von 12 Zyklen Paclitaxel (P) plus Trastuzumab (T):
FEC => P + T
Im Arm 2 erfolgte die Behandlung mit 12 Zyklen Paclitaxel (P) plus Trastuzumab (T), gefolgt von vier Zyklen 5-FU/Epirubicin/Cyclophosphamid (FEC) plus Trastuzumab:
P + T => FEC + T
Einschlusskriterien waren eine Tumorgröße von mehr als 2 cm oder ein positiver Lymphknotenstatus. Die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) musste größer als 50 % sein. Primärer Endpunkt war die Rate pathologisch kompletter Remissionen in der Brust (pBCR). Sekundäre Endpunkte waren die pCR-Raten in der Brust und in den Lymphknoten (pBNCR) und Faktoren zur Therapiesicherheit.

Unter der Behandlung zeigten sich folgende schwerere Toxizitäten (>= Grad 3):

Neutropenie (Arm 1: 24,6 %; Arm 2: 32,4 %)
Müdigkeit (Arm 1: 4,3 %, Arm 2: 4,9 %)
Neurosensorische Probleme (Arm 1: 3,6 %; Arm 2: 4,9 %)

Die pBCR-Raten und pBNCR-Raten zeigten keinen Unterschied zwischen den beiden Behandlungsarmen. Die Trastuzumab-Therapie parallel zu Epirubicin hatte keinen Einfluss auf die LVEF.

Fazit

Das Therapieergebnis hinsichtlich der Rate pathologisch kompletter Remissionen in Brust und Lymphknoten war unabhängig vom Zeitpunkt des Beginns der Therapie mit Trastuzumab.

Bei Patientinnen mit HER2-positivem, lokal fortgeschrittenem oder inflammatorischem Mammakarzinom verbessert eine Therapie mit Trastuzumab die Wahrscheinlichkeit für das ereignisfreie Überleben (EFS = event free survival) und die Rate pathologisch kompletter Remissionen (pCR). In einer 2010 durchgeführten primären Analyse der NOAH-Studie wurde ein Kollektiv von Patientinnen, die neoadjuvant eine Chemotherapie plus Trastuzumab und nachfolgend adjuvant Trastuzumab über ein Jahr erhalten hatten, mit einem Patientinnenkollektiv verglichen, das komplett ohne Trastuzumab behandelt worden war [5]. Präsentiert wurden nun die aktualisierten Ergebnisse hinsichtlich EFS und Gesamtüberlebenszeit (OS = overall survival) nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 5,4 Jahren [6]. Die aktuellen Daten bestätigen die in der primären Analyse bereits gezeigte signifikante Verbesserung des EFS durch die Hinzunahme von Trastuzumab zur Chemotherapie. Auch zeigte sich ein Trend zur Verbesserung des OS, jedoch bislang ohne Signifikanz.

Fazit

Die aktuelle Analyse der NOAH Studie bestätigt den signifikanten Benefit im EFS durch die Hinzunahme von Trastuzumab zur Chemotherapie, wie in der primären Analyse bereits gezeigt.

Mammakarzinom – adjuvante Therapie

Bei der Therapie des frühen Estrogenrezeptor (ER)-positiven Mammakarzinoms hat sich eine 10 Jahre dauernde adjuvante Therapie mit dem selektiven Estrogenrezeptormodulator (SERM) Tamoxifen gegenüber der bislang üblichen Dauer von 5 Jahren hinsichtlich des Rezidivrisikos und der erkrankungsbedingten Mortalität als signifikant besser erwiesen. Das zeigten die Ergebnisse der 2012 in San Antonio präsentierten ATLAS-Studie [7].

Auch in der von Gray et al. auf dem ASCO vorgestellten aTTom-Studie wurden die Patientinnen (6.953 Frauen aus 176 Zentren in Großbritannien, von 1991 bis 2005) in zwei Studienarme randomisiert: Sie erhielten entweder Tamoxifen für 5 Jahre oder die erweiterte endokrine Therapie mit Tamoxifen für insgesamt 10 Jahre [8]. Die Patientinnen waren entweder ER-positiv (n = 2.755) oder ungetestet (n = 4.198). Von den Patientinnen mit unbekanntem Rezeptorstatus wurden geschätzt 80 % als ER-positiv eingestuft. Über 5.000 Frauen konnten für mehr als 10 Jahre nach der Randomisierung nachbeobachtet werden. In jährlichen Untersuchungen wurden Therapietreue, Rezidivrate, Krankenhauseinweisungen und Sterberaten erhoben. Über 75 % der Frauen in der 10-Jahres-Gruppe nahmen Tamoxifen zuverlässig ein. Im Zeitraum von 5 bis 9 Jahren nach der Diagnose hatte die zusätzliche Tamoxifen-Einnahme wenig Einfluss auf die Rezidivrate und die Mortalität. Erst im zweiten Jahrzehnt nach Randomisierung zeigten die Patientinnen mit der erweiterten endokrinen Therapie eine 25 % niedrigere Brustkrebs-Mortalität. Allerdings trat in der 10-Jahres-Gruppe in 102 Fällen ein Endometriumkarzinom auf, in der 5-Jahres-Gruppe nur in 45 Fällen (relatives Risiko = 2,20; p < 0,0001). Endometriumkarzinom-bedingte Todesfälle traten in der 10-Jahres-Gruppe in 37 Fällen (1,1 %) auf im Vergleich zu 20 Fällen in der 5-Jahres-Gruppe (0,6 %) (p = 0,02). Ein Unterschied in der Non-Brustkrebs-Mortalität wurde nicht beobachtet.

„Trotz des erhöhten relativen Risikos für die Entwicklung eines Endometriumkarzinoms überwiegt hinsichtlich des Rezidivrisikos und der Gesamtmortalität der Nutzen einer zusätzlichen Behandlung mit Tamoxifen – dies bestätigt somit die Ergebnisse der ATLAS-Studie.“ Dr. Oliver Tomé

Fazit

Die verlängerte adjuvante Behandlung von Patientinnen mit ER-positivem Mammakarzinom mit Tamoxifen für 10 Jahre verringert signifikant das Brustkrebs-Rezidiv-Risiko (p = 0,003).
Die Brustkrebs-Mortalität wird durch die verlängerte Therapie ebenfalls reduziert (p = 0,05).
Das relative Risiko für die Entstehung eines Endometriumkarzinoms erhöht sich durch die verlängerte Therapie mit Tamoxifen (p < 0,0001).

Adjuvante Therapie und kardiale Sicherheit

In der adjuvanten Therapie des Mammakarzinoms mit Trastuzumab kann es zu kardialen Dysfunktionen kommen, die jedoch in den meisten Fällen reversibel sind. De Azambuja et al. stellten das Langzeit-Outcome (mediane Nachbeobachtungszeit 8 Jahre) unter adjuvanter Trastuzumab-Therapie von Patientinnen aus der Herceptin Adjuvant-Studie (HERA) vor [9]: Die Häufigkeit von Herztod, schwerer Herzinsuffizienz oder bestätigtem signifikantem Abfall der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) war in allen Armen gering. 71,4 % der Fälle schwerer Herzinsuffizienz und 81,2 % der Fälle mit Abfall der LVEF im 1-Jahres Arm waren reversibel. Im 2-Jahres-Arm waren 87,5 % der LVEF-Abfälle reversibel.

Fazit

Die Inzidenz kardialer Erkrankungen unter einer adjuvanten Therapie mit Trastuzumab ist gering.
Kardiale Dysfunktionen sind in vielen Fällen reversibel.

Neue therapeutische Optionen beim metastasierten/fortgeschrittenen Mammakarzinom?

In der metastasierten Situation entwickelt ein großer Teil der Patientinnen eine Resistenz gegen Trastuzumab. In präklinischen und klinischen Studien zeigten sich unterstützende Effekte einer mTOR-Inhibition mit Everolimus auf HER2-targeted Therapien. Die BOLERO-3-Studie, eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Multicenterstudie der Phase III, untersuchte die Wirksamkeit von Everolimus in Kombination mit Trastuzumab und Vinorelbin. Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS). Die Ergebnisse wurden von O'Regan et al. auf dem ASCO vorgestellt [10]. Im Untersuchungszeitraum von 10/2009 bis 05/2012 wurden 569 Patientinnen für die Studie rekrutiert. Das mittlere Behandlungsalter lag bei 54 Jahren. Durchschnittlich hatten alle Patientinnen eine vorherige Chemotherapie in der metastasierten Situation erhalten. 76 % der Patientinnen waren mit Trastuzumab und Taxanen vorbehandelt. Darüber hinaus hatten 28 % der Frauen Lapatinib erhalten. In 76 % der Fälle lagen bereits viszerale Metastasen vor, in 41 % mehr als 3 Metastasen. 5 % der Frauen hatten Hirnmetastasen. Der Hormonrezeptorstatus war in 56 % positiv. 33 % der Patientinnen zeigten einen ECOC-Status von 1 oder 2. In der Everolimus-Gruppe zeigte sich ein mittleres PFS von 7,00 Monaten, verglichen mit 5,78 Monate in der Placebo-Gruppe (HR 0,78; 95 % KI: 0,65–0,95; p = 0,0067). In der Subgruppenanalyse zeigte sich die Verbesserung des PFS lediglich bei Hormonrezeptor-negativen Tumoren (HR 0,65; 95 % KI: 0,48–0,87), jedoch nicht bei Hormonrezeptor-positiven Mammakarzinomen (HR 0,93; 95 % KI: 0,72–1,20). Insbesondere Patientinnen, die zuvor in der Adjuvanz oder Neoadjuvanz Trastuzumab erhalten hatten, zeigten einen größeren Nutzen durch die Behandlung mit Everolimus. Die Daten zur Gesamtüberlebenszeit (OS) konnten noch nicht vorgestellt werden. Bis März 2013 traten insgesamt 220 Todesfälle in der Studie auf, darunter 36,3 % der Patientinnen in der Everolimus-Gruppe und 41,1 % der Placebo-Patientinnen. Eine vollständige OS-Analyse soll nach 384 Todesfällen durchgeführt werden. Die Gesamt-Ansprechrate (vollständiges oder teilweises Ansprechen) betrug 40,8 % in der Everolimus-Gruppe und 37,2 % in der Placebo-Gruppe (p = 0,2108). Die Rate des klinischen Nutzens (objektives Ansprechen oder eine stabile Erkrankung bei 24 Wochen oder mehr) war nicht signifikant unterschiedlich. Auch Quality-of-Life-Parameter zeigten keine Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen.

„Das Toxizitätsprofil von Everolimus mit Mukositis, Fatigue und Pneumonie muss unter dem Gesichtspunkt des positiven therapeutischen Index kritisch betrachtet werden. Für diese Patientinnen stehen verschiedene alternative therapeutische Optionen zur Verfügung – wie beispielsweise die Kombination von Docetaxel/Trastuzumab/Pertuzumab oder T-DM1 (Trastuzumab-Emtansine) – mit deutlich weniger Toxizität und besserer Wirksamkeit.“ Dr. Oliver Tomé

Fazit

Everolimus in Kombination mit Trastuzumab und Vinorelbin zeigte bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom ein signifikant verlängertes PFS im Vergleich zu einer Therapie ohne Everolimus.

Literatur

ASCO 2013