Priv.-Doz. Dr. med. Georg Heß, Universitätsmedizin Mainz

Insgesamt wurden auf dem diesjährigen ASH-Kongress viele Daten zu neuen Therapieansätzen bei den Non-Hodgkin-Lymphomen (NHL) präsentiert, einen richtungsweisenden Durchbruch wie immer wieder in den vergangenen Jahren gab es jedoch nicht. Neben konsolidierenden Daten standen insbesondere Untersuchungen zur Entwicklung von Kombinationen alter und neuer Ansätze im Vordergrund. Im Gegensatz dazu wurde aber für den Morbus Hodgkin (MH) ein neues Therapieprinzip vorgestellt, das hoffen lässt.

Was war neu?

Nach dem breiten Einsatz sogenannter Immun-Checkpoint-Regulatoren bei einer Vielzahl von soliden Tumoren finden diese Verfahren jetzt auch Einzug in denm Bereich der hämatologischen Tumoren. Hierbei handelt es sich um Substanzen, welche auf die T-Zell-Aktivierung Einfluss nehmen und somit tumorspezifische Immunreaktionen fördern können. Auf dem ASH-Meeting wurden jetzt erstmals Informationen zur Wirksamkeit von Immun-Checkpoint-Regulatoren als Monotherapie bei den NHL und beim Morbus Hodgkin (siehe unten) vorgestellt. Gerade die Möglichkeit, Checkpoint-Regulatoren mit etablierten Therapieprinzipien zu kombinieren, macht diesen Ansatz konzeptionell sehr spannend.

Im Rahmen der Studie zur Wirksamkeit bei NHL stellte Alexander Lesokhin vom Memorial Sloan Kettering Cancer Center in New York jetzt die Ergebnisse einer Phase-I-Studie mit dem Antikörper Nivolumab vor [1]. Dabei handelt es sich um einen humanen IgG4-anti-PD-1-Rezeptor-Antikörper, der zu einer Steigerung der T-Zell-Aktivität führt. Eingeschlossen wurden in die Studie stark vorbehandelte Patienten mit einer Reihe unterschiedlicher NHL: CLL, B-NHL, T-NHL und MM. Die Behandlung bestand aus Gaben der Substanz alle 2 Wochen in einer Dosis zwischen 1 mg und 3 mg/kgKG. Die Gesamtansprechrate bei den B-NHL lag bei 28 % mit Unterschieden in den verschiedenen Entitäten: Diffus großzelliges Lymphom (DLBCL) 36 %, follikuläres Lymphom (FL) 40 %, peripheres T-Zell-Lymphom (PTLC) 17%. Beim Multiplen Myelom (MM) zeigte sich gar kein Ansprechen. Schwere Nebenwirkungen der Therapie waren Pneumonitiden, ARDS, Dermatitis, Doppelbilder, Enteritis, Mucositis und Sepsis.

Fazit

Das volle Potenzial dieser neuen Therapieform bei den NHL ist zum jetzigen Zeitpunkt noch nicht sicher abzuschätzen. Die Ergebnisse weiterer aktueller Phase-II-Studien zu Nivolumab bei den DLBCL und FL werden hier wegweisend sein. Für die Entwicklung neuer Kombinationstherapien sollte dieser therapeutische Ansatz jedoch mitbedacht werden.

DLBCL

Wechsel auf aggressiveres Schema bei positivem Interim-PET bringt keinen Vorteil

Die Bestimmung des therapeutischen Ansprechens für Patienten mit aggressivem Lymphom während des Therapieverlaufs mittels PET-Diagnostik kann als prädiktiv für das Gesamtansprechen angenommen werden. In der großen multizentrischen PETAL-Studie sollte geprüft werden, ob ein Wechsel des Therapieregimes im Falle eines positiven Interim-PET (iPET) mit einem verbesserten Ansprechen und Überleben einhergeht [2]. In die Studie wurden Patienten zwischen 18 und 80 Jahren eingeschlossen, und nach 2 Zyklen einer R-CHOP-Therapie wurde eine PET-Untersuchung durchgeführt. PET-negative Patienten erhielten weitere 4 Zyklen R-CHOP und 2 Zyklen Rituximab oder keine konsolidierende AK-Gabe. PET-positive Patienten erhielten entweder R-CHOP oder das B-ALL-Protokoll in altersadaptierter Form über je 6 Zyklen. 926 Patienten wurden eingeschlossen (80 % DLBCL, 8 % FL Grad 3, T-NHL 9 % u. a.). Das iPET zeigte ein zuvor definiertes günstiges Profil bei 746 Patienten (87 %), was auch mit einem günstigen Überleben assoziiert war: 79 % 2-Jahres-PFS vs. 47 % bei PET-ungünstigen Patienten. Auch beim Gesamtüberleben fand sich mit einer Hazard-Ratio von 3,4 ein deutlicher prädiktiver Wert. Bei der Weiterbehandlung zeigte sich weder ein Vorteil für die Gabe einer konsolidierenden Rituximab-Gabe bei den Patienten, die PET-negativ waren, noch ein Vorteil eines Wechsels zu einem intensiveren Therapieregime bei den Patienten, die PET-positiv waren. Zusätzlich zeigte sich eine deutlich höhere Toxizität des B-ALL-Therapieverfahrens in diesem therapeutischen Kontext.

Fazit

In Zusammenschau dieser Ergebnisse zeigt sich, dass es gerade für Patienten mit höherem Risiko einer weiteren Optimierung der therapeutischen Optionen bedarf. Der Wechsel auf ein intensiveres Protokoll im Therapieverlauf erscheint jedoch hierfür nicht geeignet. Auch der fehlende Effekt einer weiteren konsolidierenden Gabe von Rituximab nach Abschluss der Chemotherapie lässt die Ergebnisse der aktuell laufenden OPTIMAL-Studie mit einem optimierten Dosierungsschema besonders interessant werden.

„Die Ergebnisse der PETAL-Studie, in der Patienten mit einem positiven Interim-PET von CHOP auf das B-ALL-Protokoll wechselten, zeigten keinen Vorteil für diese Strategie. Die häufig genutzte Praxis, das intensive Therapieverfahren bei Hochrisikopatienten einzusetzen, muss kritisch überdacht werden.“ PD Dr. Georg Heß

Risikoscore kann Hochrisikopatienten für ZNS-Befall identifizieren

Die Deutsche Studiengruppe für Hochmaligne Lymphome (DSHNL) hatte im vergangenen Jahr einen neuen Algorithmus zur Bestimmung des individuellen Risikos für einen Befall des ZNS bei Diagnose eines aggressiven Lymphoms gestellt. Dieser bestand aus folgenden Parametern:

Alter > 60 Jahre,
LDH > N,
Stadium 3 oder 4,
extranodale Läsionen > 1 und
Nieren oder Nebennierenbefall.

Besonders interessant war hierbei die Möglichkeit, das diagnostische Verfahren und die prophylaktische Therapie über diesen Ansatz zu steuern. Bei Patienten mit niedrigem Risiko (0–1 Faktoren) kann auf eine weitere diagnostische Abklärung verzichtet werden, auch eine Prophylaxe ist nicht notwendig. Patienten mit intermediärem Risiko (2–3 Faktoren) sollten einer diagnostischen Liquorpunktion und einem MRT zugeführt werden, aber nur bei positivem Nachweis eine ZNS-Prophylaxe erhalten. Patienten mit hohem Risiko (> 3 Faktoren) sollten immer eine Behandlung erhalten. Zahlreiche klinisch anwendbare Methoden waren bisher publiziert worden, häufig ließen sich diese jedoch an anderen Datensätzen nicht validieren. In der jetzt von Kerry Savage von der University of British Columbia in Vancouver vorgestellten Untersuchung wurden die Ergebnisse anhand der Datenbank der British Columbia Cancer Agency (BCCA) erneut validiert [3]. Hierfür wurden die Daten von 1.597 Patienten ausgewertet. Es fand sich eine praktisch vollständige Reproduzierbarkeit der Risikofaktoren (mit ECOG) und der damit verbundenen Ereigniswahrscheinlichkeiten (Abb. 1).

Fazit

Für die Praxis bedeutet dies, dass wahrscheinlich künftig das Staging hinsichtlich eines ZNS-Befalls bei Patienten mit neu diagnostiziertem DLBCL entsprechend der definierten Vorgaben sicher durchgeführt werden kann. Die optimale Durchführung einer Prophylaxe ist noch nicht definiert, wobei die intravenöse Applikation von Methotrexat ein sehr attraktives Konzept darstellt.

Abb. 1: Abhängig vom Risikoprofil (Low-Risk (0-1), intermediäres Risiko (2-3) und hohes Risiko (4-6)) steigt bei Patienten mit aggressiven B-Zell-Lymphomen das Risiko für einen ZNS-Befall (modifiziert nach Savage KJ et al. Presented at Session: 623. Lymphoma: Chemotherapy, excluding Pre-Clinical Models: Adjusting Induction Therapy in Large Cell Lymphoma, ASH 2014, San Francisco, abstract 394 [3]).

Aus der gleichen Arbeitsgruppe wurde ein weiterer Ansatz zur Risikoabschätzung einer ZNS-Beteiligung vorgestellt, der jedoch nicht auf klinischen, sondern molekulargenetischen Informationen beruht [4]. In der vorgestellten Analyse wurde der Stellenwert eines Nachweises von MYC, BCL2 und BCL6 untersucht. Nach Analyse von 447 Patienten fanden die Autoren eine prognostische Relevanz einer gleichzeitigen MYC- und BCL2-Proteinexpression auf das Risiko für einen ZNS-Befall. Auch diese Daten bedürfen einer Validierung – möglichst in prospektiven Studien – und können dann bei Bestätigung eine sinnvolle Ergänzung des oben genannten klinischen Ansatzes darstellen.

Neues zu Lenalidomid und Ofatumumab beim aggressiven Lymphom

Lenalidomid hat in verschiedenen Untersuchungen eine Wirksamkeit bei verschiedenen Lymphomentitäten gezeigt. Auch bei aggressiven Lymphomen fanden sich Ansprechraten zwischen 30 und 40 %. Czuczman und Kollegen untersuchten auf dieser Basis in einer randomisierten Phase-II/III-Studie die Effektivität einer Lenalidomidmonotherapie verglichen mit unterschiedlichen, aber vorgegebenen Monotherapien (Gemcitabin, Rituximab, Etoposid oder Oxaliplatin) [5]. Da bisher eine Wirksamkeit insbesondere für Patienten mit nicht-GCB-Lymphom gesehen worden war, erfolgte in der Studie auch eine Stratifikation nach dem „Cell of Origin“-Konzept. Hierfür wurde das umstrittene Hans-Klassifizierungsmodell genutzt. Sollte sich in der Phase-II–Studie eine ausreichende Evidenz für einen Wirksamkeitsvorteil von 15 % finden, würde die Phase III eröffnet. Insgesamt wurden 102 Patienten mit mindestens 2 Vortherapien eingeschlossen. Zusammenfassend fand sich weder in der Gesamtgruppe (Gesamtüberleben Lenalidomid 31 Wochen vs. andere Monotherapien 24,6 Wochen, p = 0,673) noch in den nach Hans klassifizierten Subgruppen (Gesamtüberleben Lenalidomid 30 Wochen vs. andere Monotherapien 24,9 Wochen, p = 0,526) ein signifikanter Vorteil für Lenalidomid. Lediglich in einer nachträglich durchgeführten, auf Genexpression basierenden Subgruppe fand sich ein – allerdings aufgrund der Fallzahl nicht signifikanter – Vorteil für Lenalidomid mit 108 Wochen Überleben gegenüber 18,6 Wochen in der Vergleichsgruppe. Eine Lenalidomidmonotherapie kann bei Patienten mit rezidiviertem DLBCL auf der Basis dieser Daten zum jetzigen Zeitpunkt nicht empfohlen werden.

Die heute verfügbaren anti-CD20-Antikörper binden an unterschiedliche Epitope und aktivieren in unterschiedlicher Weise Immuneffektormechanismen. Für Ofatumumab war eine Wirksamkeit bei Rituximab-refraktären Zelllinien nachgewiesen worden und auch bei Patienten mit follikulärem Lymphom fand sich ein Ansprechen nach dem Rituximab-Versagen. In einer auf dem ASH-Kongress aktuell vorgestellten Phase-III-Studie wurde auf Basis dieser Informationen untersucht, ob ein Wechsel des Antikörpers im Rezidiv bei DLBCL sinnvoll sein könnte [6]. Hierzu erhielten Patienten in einer randomisierten Studie im Rahmen der Salvagetherapie zu DHAP (Cisplatin, Cytarabin, Dexamethason) entweder Rituximab oder Ofatumumab in den jeweiligen Standarddosierungen. Insgesamt wurden 447 Patienten eingeschlossen und in die verschiedenen Arme randomisiert. Es bestätigten sich die Ergebnisse der CORAL-Studie, die ein niedriges progressionsfreies Überleben nach 2 Jahren für die Gesamtgruppe fand. Es zeigte sich jedoch kein Unterschied für die beiden Studienarme (PFS: R-DHAP 17 %, O-DHAP 14 %). Auch das Gesamtüberleben war nicht unterschiedlich (42 % vs. 38 %).

Fazit

Zusammenfassend kann man sagen, dass sich somit für den Therapieansatz mit Ofatumumab keine ausreichende Evidenz fand. In der Praxis haben Patienten von dieser Umstellung keinen Vorteil.

Molekularpathogenese – Ausblick auf neue künftige Therapieansätze

Primäre großzellige Lymphome (LBCL) des ZNS und des Hodens entstehen in immunprivilegierten Organen. Sie weisen ähnliche klinische und molekulare Charakteristika auf. Das Ziel der mit breiten molekularen Methoden durchgeführten Untersuchung von Forschern am Dana-Farber Cancer Institut war die Identifizierung potenzieller adressierbarer Signalwege mit zielgerichteten Substanzen [7]. Es zeigte sich, dass viele dieser Lymphome abhängig vom MYD88/NF-KappaB-Signalweg sind. Zusätzlich fanden sich p53-Mutationen, Dysregulationen des Zellzyklus und eine gleichzeitige Signalvermittlung über den B-Zell- und Toll-Like-Rezeptor. Als therapeutisch besonders interessant und für zukünftige Studien gegebenenfalls relevant erwies sich jedoch eine PD-1-abhängige Immunevasion, die mit aktuell verfügbaren Checkpoint-Regulatoren beeinflussbar sein könnte. Hier könnte sich künftig ein konkreter klinischer Einsatz bei diesen therapeutisch besonders herausfordernden Varianten ergeben.

Follikuläres Lymphom (FL)

EFS als neuer Surrogatparameter für künftige Konzepte

Die weitere Verbesserung von Therapien für Patienten mit FL oder anderen indolenten Lymphomen ist aufgrund der bereits sehr guten Therapieergebnisse aktueller Strategien eine Herausforderung an das Studiendesign, da das Gesamtüberleben (OS) aufgrund des langen medianen Überlebens kaum als Endpunkt geeignet ist. Es konnte bereits gezeigt werden, dass das eventfreie Überleben (EFS) nach 24 Monaten ein geeigneter Endpunkt sein kann [8]. In einer Landmarkanalyse konnten die Autoren jetzt auf dem ASH-Kongress herausarbeiten, dass auch das Ansprechen nach 12 Monaten (EFS12) ein geeigneter Surrogatparameter sein kann [9]. Gleichzeitig wird hierdurch auch eine prognostisch sehr ungünstige Gruppe definiert, die therapeutisch individuell betrachtet werden sollte.

Fazit

Perspektivisch kann – sollten diese Kriterien auch von den Zulassungsbehörden akzeptiert werden – über diese oder andere geeignete Definitionen eine Belebung von Studien im FL erhofft werden – gerade für die Erstlinienbehandlung.

Bendamustin und Rituximab im Rezidiv

Eine Phase-III-Studie aus Deutschland untersuchte die Kombination aus Bendamustin und Rituximab (B-R) bei Patienten mit follikulärem Lymphom im Rezidiv, anderen indolenten Lymphomen und Mantelzelllymphom im Vergleich zum aktuellen Therapiestandard aus Fludarabin und Rituximab (F-R). Auch nach 8 Jahren zeigt sich die Überlegenheit von B-R gegenüber F-R [10]. Als Nebenergebnis demonstrierte eine (nicht geplante) Subanalyse an einer kleinen Patientengruppe, dass Patienten, die auch im Rezidiv eine Erhaltungstherapie mit Rituximab erhielten, einen Überlebensvorteil hatten.

Fazit

Gerade im Hinblick auf die aktuell breit diskutierten Folgetherapien, die mit erheblichen Toxizitäten und großen Kosten verbunden sein können, kann es sinnvoll sein, das volle Potenzial vorhandener Therapieoptionen auszuschöpfen.

Lenalidomid und Rituximab beim FL – es bleibt spannend

Die Ergebnisse zur Kombination von Rituximab mit Lenalidomid (R²) hatten vor einigen Jahren große Aufmerksamkeit hervorgerufen und zur aktuellen Phase-III-RELEVANCE-Studie geführt, bei der eine Chemotherapie gegenüber Rituximab in Kombination mit Lenalidomid in der Erstlinienbehandlung verglichen wird.

Die Nordic Lymphoma Group führte nun eine Studie durch, in der Rituximab gegenüber einer Rituximab-Lenalidomid-Therapie (RL) verglichen wurde [11]. Hierbei erhielten die Patienten 8 Gaben von Rituximab (Woche 1–4 und 12–15) und randomisiert 15 mg Lenalidomid von Tag -14 vor bis +14 nach Rituximab oder keine zusätzliche Therapie. Bei diesem Ansatz – der insgesamt eine kürzere als auch niedriger dosierte und limitierte Gabe von Lenalidomid gegenüber den von Fowler publizierten Daten verwendete – fand sich eine Gesamtansprechrate von 61 % (25 % CR) im Monotherapiearm gegenüber 81 % (36 % CR) im Kombinationsarm. Neben der verbesserten Wirksamkeit fand sich jedoch auch eine erhöhte Toxizität, insbesondere hämatologischer Art.

Fazit

Für eine endgültige Bewertung des Stellenwertes von Lenalidomid beim FL bleiben auch nach dieser Studie die Ergebnisse der RELEVANCE-Studie unbedingt abzuwarten.

Mäßiges Ansprechen unter Ibrutinib-Monotherapie beim rezidivierten FL

Wie unterschiedlich Lymphome auf die neuen zielgerichteten Medikamente ansprechen, zeigt insbesondere die Arbeit von Bartlett et al. [12]. In dieser Phase-II-Studie erhielten Patienten mit rezidiviertem follikulärem Lymphom eine Monotherapie mit Ibrutinib, wobei nur eine vorausgegangene Therapie notwendig war. Die mediane Anzahl an Vortherapien betrug 3. Insgesamt wurden 41 Patienten in dieser kleinen Studie behandelt und 40 Patienten konnten ausgewertet werden. 72 % der Patienten hatten eine Tumormassenreduktion, die objektive Gesamtansprechrate lag aber bei vergleichsweise überraschend niedrigen 28 % (5 % CR). Bei Rituximab-sensitiver Erkrankung sprachen immerhin 42 % der Patienten an, allerdings zeigte gerade die Problemgruppe der Rituximab-refraktären Erkrankten nur ein sehr niedriges Ansprechen mit 6 % an. Mit einer mittleren Zyklenzahl von 8 und einem medianen Follow-up von 10 Monaten lag das geschätzte PFS von einem Jahr bei 50 %. Weitere Untersuchungen stehen noch aus.

Fazit

Zum jetzigen Zeitpunkt scheint der Stellenwert einer Ibrutinib-Monotherapie beim FL nicht gesichert. Sie kann keinesfalls für den Alltag empfohlen werden.

Neue Therapieoptionen mit PI3K-Inhibitoren mit vielversprechenden Resultaten

Idelalisib ist der erste zugelassene PI3K-Inhibitor. Zahlreiche neue Substanzen mit zum Teil gutem Ansprechen aus dieser Substanzklasse wurden auf dem ASH-Kongress vorgestellt. Vielversprechend waren insbesondere Duvelisib (IPI145) und Copanlisib. Bei Duvelisib handelt es sich um einen PI3K-Delta-Gamma-Inhibitor, für den sich in einer Phase-I-Studie eine Dosis von 2-mal täglich 25 mg p. o. fand [13]. Unter den 36 Patienten mit indolentem Lymphom in dieser Studie waren 24 Patienten mit einem FL. Es fand sich eine Gesamtansprechrate von 69 % mit einem PFS von 69 % nach 2 Jahren. Häufigste Hauptnebenwirkungen (≥ Grad 3) waren eine Transaminitis und Pneumonien bei 25 % der Patienten. Auch für Patienten mit T-Zell-Lymphom fand sich für Duvelisib ein vielversprechendes Ansprechen – von 33 Patienten erreichten 14 (42 %) eine objektive Remission, insbesondere bei peripheren T-NHL war die Rate mit 53 % erstaunlich hoch [14]. Bei diesen noch kleinen Patientenzahlen ist dies sicher eine potenziell sehr aktive Substanz. Zahlreiche Studienkonzepte laufen jetzt – auch in Deutschland – an. Ähnliche Ergebnisse konnten auch mit Copanlisib – einem pan-PI3K-Inhibitor – erzielt werden. In einer Phase-II-Studie fand sich eine Gesamtansprechrate von ca. 50 % der Patienten mit indolentem Lymphom – mit einer medianen Ansprechdauer von mehr als 9 Monaten [15].

Mantelzelllymphom

Rituximab-Erhaltungstherapie nach Hochdosistherapie in der Primärtherapie

Lange erwartet wurden die Ergebnisse der LyMa-Studie bei Patienten mit Mantelzelllymphom (MCL). In der Studie wurde der Stellenwert der Rituximab-Erhaltungstherapie nach einer Hochdosischemotherapie (R-DHAP) mit nachfolgender autologer Stammzelltransplantation (ASCT) in der Primärtherapie evaluiert [16]. Die Patienten erhielten hierzu randomisiert nach 4 Zyklen R-DHAP und nachfolgender ASCT entweder keine Therapie oder Rituximab in der Standarddosierung für 3 Jahre alle 2 Monate. Endpunkt der Studie war das ereignisfreie Überleben (EFS) nach 4 Jahren. Vorgestellt wurde jetzt die Interimauswertung mit einer medianen Nachbeobachtung von 34 Monaten nach Randomisierung. Hierbei zeigte sich ein Vorteil im PFS zugunsten des Rituximab-Arms von 93,3 % vs. 83,1 % nach 24 Monaten sowie von 88,1 % vs. 73 % nach 3 Jahren. Nach 4 Jahren zeigt sich zum Zeitpunkt der Analyse ein Unterschied von 18 % (80,4 % vs. 61,8 %) zugunsten der Erhaltungstherapie. Auch wenn daraus noch kein Einfluss auf das Gesamtüberleben sichtbar ist, darf mit dieser Analyse von einem Nutzen einer Erhaltungstherapie nach ASCT ausgegangen werden – und dies wird sicherlich Einzug in den klinischen Alltag finden. Eine reine DHAP-Therapie war im historischen Vergleich der alternierenden Therapie mit R-CHOP/DHAP nicht unterlegen. Ob dies zu einer Veränderung des Standards führen wird, bleibt abzuwarten.

Fazit

Diese Daten legen nahe, dass eine Erhaltungstherapie mit Rituximab für Patienten mit einem MZL nach ASCT sinnvoll sein kann, das weitere Follow-up, insbesondere über das Ende der Erhaltungstherapie, bleibt jedoch noch abzuwarten.

„Erstmals gezeigt wurden die Daten der sogenannten LyMa-Studie, die einen Vorteil einer Erhaltungstherapie mit Rituximab nach einer intensiven Vorbehandlung aufzeigt. Sollten sich die Ergebnisse im längeren Follow-up bestätigen, wird hier sicherlich ein neuer Therapiestandard etabliert.“ PD Dr. Georg Heß

Schlechtere Prognose bei minimaler Resterkrankung (MRD)

Wie gut muss eine Remission sein? Diese Frage stellt sich im Alltag häufig – gerade auch wenn es die Belastungen und den potenziellen Nutzen einer Therapie gegeneinander abzuwägen gilt. C. Pott et al. konnten jetzt in einer großen Analyse von sequenziellen Proben aus den Studien des EMCL-Projekts zeigen, dass Patienten mit einem positiven Nachweis einer minimalen Resterkrankung zu jedem beobachteten Zeitpunkt eine schlechtere Prognose hatten als Patienten in kompletter molekularer Remission [17].

Unbeantwortet bleibt die Frage, ob das Versagen des Erreichens einer kompletten molekularen Remission den zum Teil biologischen Charakteristika der Erkrankung angelastet werden muss – korrelative Studien wären hier von hohem Interesse.

Fazit

Für den Alltag scheint jedoch die Konsequenz klar: Bei ausreichend guter Verträglichkeit sollte eine Therapie immer bis zum optimalen Ansprechen fortgesetzt werden.

Neue Kombinationstherapien bei den MCL

Auch wenn die bei den Lymphomen neuen Therapieoptionen als Monotherapie zum Teil beeindruckende Effekte aufweisen, scheinen gerade Kombinationen therapeutisch besonders interessant zu sein. Auch beim MCL finden sich viele Beispiele. Zwei davon sollen hier exemplarisch aufgeführt werden.

Die Kombination von Rituximab mit Ibrutinib scheint sich geradezu logisch aufzudrängen. Dementsprechend wurde unter Führung des MD Anderson Cancer Centers in Houston eine Phase-II-Studie zu dieser Kombination durchgeführt (8 x Rituximab plus Erhaltung alle 2 Monate für 2 Jahre plus Ibrutinib 560 mg oral täglich bis zur Progression) [20]. Bisher konnte die Daten von 45 Patienten mit einem medianen Follow-up von 6,5 Monaten ausgewertet werden. Es zeigte sich eine hohe Gesamtansprechrate von 87 %, ohne dass bisher das mediane PFS oder OS erreicht ist, bei der allerdings noch kurzen Nachbeobachtung. Die Nebenwirkungen lagen im erwarteten Spektrum. Diese erste Kombinationsstudie lässt im klinischen Ansatz eine additive Wirkung von Ibrutinib mit anderen Medikamenten erhoffen.

Dass sich jedoch nicht jede Substanzkombination im klinischen Alltag umsetzen lässt, zeigte die Arbeit von Smith und Kollegen, die im Rahmen von 2 Phase-I-Studien die Kombination von Lenalidomid, Idelalisib und Rituximab evaluierten. Schon nach 7 Patienten musste die Studie wegen schwerer Nebenwirkungen abgebrochen werden. Dosislimitierende Toxizitäten waren ein Anstieg der Transaminasen, Lungeninfektionen, Hypotension, schwere Hautausschläge und Sepsis. Diese Erfahrung zeigt, welche großen Herausforderungen bei der klinischen Entwicklung von jetzt möglichen neuen Kombinationstherapien bestehen, und sie ist eine eindringliche Warnung, ohne ausreichende Daten keine individuellen Kombinationen einzusetzen.

Erstmals konnte in einer Studie gezeigt werden, dass die Hinzunahme einer nicht klassischen Chemotherapie (Bortezomib) zu einer Standardchemotherapie die Prognose von Patienten mit Mantelzelllymphom in der Primärtherapie verbessern könnte [21]. Beim Vergleich von R-CHOP zu VR-CAP (= CHOP-like) zeigte sich ein beeindruckender Unterschied im PFS: 32 vs. 12 Monate. Noch findet sich kein Unterschied im OS, dennoch könnte dies das Portfolio der therapeutischen Optionen erweitern.

Lenalidomid beim rezidivierten Mantelzelllymphom

Zum Stellenwert von Lenalidomid beim Mantelzelllymphom wurden verschiedene Studie vorgestellt. Im Rahmen einer Phase-II-Studie wurde die Effektivität einer Kombination von Lenalidomid 20–25 mg, Tag 1–21 für 12 Zyklen und insgesamt 9 Gaben Rituximab, gefolgt von einer Erhaltungstherapie bis zur Progression mit 15 mg Lenalidomid untersucht [18]. Von 38 Patienten erreichten 27 die Erhaltungsphase. Hauptnebenwirkungen waren Zytopenien, insbesondere Neutropenie > Grad 2 bei 50 % der Patienten, sowie Hautausschläge. Die Gesamtansprechrate aller Patienten lag bei 84 %, mit 55 % kompletten Remissionen. Mit einer mittleren Nachbeobachtung von 26 Monaten lag das 2-Jahres-PFS bei 84 % und das OS bei 92 %. Diese Daten sind vielversprechend, fordern aber einen direkten Vergleich mit einer Chemotherapie und einer Rituximab-Erhaltungstherapie.

Die Ergebnisse der randomisierten Phase-III-Studie (MCL-002, SPRINT), die Lenalidomid mit einer Auswahl verschiedener Therapien verglich, wurden jetzt erstmals auf der ASH-Tagung vorgestellt [19]. Diese sind auch die Grundlage der Einreichung für die Zulassung bei der EMA. In der Studie wurden Patienten in einem Verhältnis von 2:1 in den Lenalidomidarm oder in die Vergleichstherapie (Cytarabin, Rituximab, Gemcitabin, Fludarabin, Chlorambucil) randomisiert. Es zeigte sich ein signifikanter Unterschied in der Gesamtansprechrate (40 % vs. 11%). Auch bezüglich des primären Endpunktes, des PFS, fand sich ein signifikanter Unterschied mit 8,7 Monaten gegenüber 5,2 Monaten zugunsten des Lenalidomidarms (Abb. 2). Die Dauer des objektiven Ansprechens (DOR) lag bei 16,1 Monaten für Patienten unter der Lenalidomidtherapie und bei 10,4 Monaten für Patienten unter der Vergleichstherapie. Das Nebenwirkungsprofil zeigt die bekannten Komplikationen der jeweiligen Therapiearme und erbrachte somit keine wesentlich neuen Aspekte.

Abb. 2: Das progressionsfreie Überleben (PFS) war bei Patienten mit MCL unter Lenalidomid im Vergleich zur Therapiepräferenz des Behandlers (IC) signifikant länger (modifiziert nach Trneny M et al. Presented at Session: 624. Lymphoma: Therapy with Biologic Agents, excluding Pre-Clinical Models: Aggressive NHL, ASH 2014, San Francisco, abstract 626 [19]).

Fazit

Die SPRINT-Studie ergänzt die wenigen randomisierten Studien beim MCL und wird künftig die therapeutischen Optionen im Alltag erweitern.

Mutationsanalyse könnte Hinweise auf primäre Ibrutinibresistenz geben

Die Inhibition des B-Zell-Rezeptor-Signalweges via BTK-Blockade mit Ibrutinib ist eine kürzlich etablierte und valide Option für Patienten mit Mantelzelllymphom. Trotz der hohen Ansprechrate gibt es jedoch auch Patienten mit einer primären Resistenz gegenüber dem Medikament. Im Rahmen der Spark-Studie wurden jetzt Proben von Patienten mit primärer Resistenz gegenüber Ibrutinib ausführlich molekular untersucht [22]. Bei den 25 Patienten mit primärer Resistenz fand sich keine Korrelation zwischen epidemiologischen und krankheits- oder therapieassoziierten Faktoren. Interessanterweise fand sich in der Mutationsanalyse jedoch ein Portfolio unterschiedlicher Mutationen, das sich von den Mutationen abhebt, die man insbesondere bei der CLL findet. So lagen beispielsweise Mutationen in Genen wie MLL2 und CREBBP vor, die sonst eher bei den aggressiven Lymphomen detektiert werden. Weitere Mutationen fanden sich in PIM1/mTOR und ERBB4/Bcl2 – zudem waren Gene im NF-kB-Signalweg (insbesondere bei moderaten Ansprechern) mutiert, der als zentral für die Wirksamkeit von Ibrutinib angesehen wird.

Fazit

Sollten sich die Daten bestätigen, so könnte dies für eine prätherapeutische Evaluation hilfreich und auch sinnvoll sein. Verglichen mit den potenziellen Kosten einer solchen Therapie dürften die Analysekosten vergleichsweise gering sein.

Morbus Hodgkin

Vielversprechender neuer Therapieansatz mit PD-1-Blockade

Während die Entwicklung zielgerichteter Therapien sich vor allem bei Patienten mit Non-Hodgkin-Lymphomen vollzieht, zeigen präklinische Untersuchungen, dass Hodgkin-Zellen einen Mechanismus aufweisen, der den „programmed cell death-1“-Signalweg (PD-1-Signalweg) zur Immunevasion nutzt. Beim klassischen Hodgkin findet sich häufig ein Zugewinn an Chromosom 9p24.1, der eine Steigerung des PD-1/-2-Liganden nach sich zieht. Auch eine EBV-Infektion kann bei EBV-positiven HL zu einer gesteigerten PD-1L-Ausschüttung führen, die wiederum zu einer Erschöpfung des T-Zell-Repertoires führen kann, was im Anschluss einen Überlebensvorteil für die Hodgkin-Zelle bedingt. Aufgrund dieses Mechanismus scheint der Einsatz eines PD-1-blockierenden AK wie Nivolumab geeignet zu sein, um eine T-Zell-Antwort gegen den Tumor zu erzeugen. In einer Phase-I-Studie wurden 23 Hodgkin-Patienten mit Nivolumab behandelt, die in der Regel mehr als 3 Vortherapien erhalten hatten [23]. Die Gesamtansprechrate war mit 87 % beeindruckend (17 % CR) (Abb.3). Eine Brentuximab-Vortherapie hatte keinen Einfluss auf das Ansprechen. Nach 6 Monaten waren noch 86 % der Patienten ohne Progression. Nur fünf Nebenwirkungen vom Grad 3 wurden beobachtet (Pankreatitis, Lipaseanstieg, Pneumonitis, Enteritis, MDS). Aufgrund dieser vielversprechenden Daten wurde jetzt eine Phase-II-Studie bei Patienten mit Therapieversagen nach einer Hochdosistherapie begonnen. Gleichzeitig hat die Substanz bereits jetzt aufgrund der Ergebnisse eine „Break Through Designation“ der FDA erhalten. Nivolumab stellt – sollten sich die Daten bestätigen – somit eine weitere Innovation in der Behandlung des Hodgkin-Lymphoms dar.

Abb. 3: Ansprechraten der 23 Patienten mit rezidiviertem und therapierefraktärem Morbus Hodgkin unter dem PD-1-Antikörper Nivolumab (modifiziert nach Armand M et al. Presented at Session: 624. Lymphoma: Therapy with Biologic Agents, excluding Pre-Clinical Models: Targeting PD1 and CD30 in Hodgkin Lymphoma and NHL, ASH 2014, San Francisco, abstract 289 [23]).

Ein weiterer Antikörper, der diesen Signalweg hemmt, ist Pembrolizumab, der ebenfalls bei Patienten mit rezidiviertem Hodgkin-Lymphom in einer Phase-I-Studie getestet wurde [24]. Wie in der Untersuchung mit Nivolumab spricht die Mehrzahl der Patienten mit einer Tumormassenreduktion an. In der Präsentation auf dem ASH-Kongress wurden die Ansprechdaten von 29 Patienten berichtet. Hier fanden sich eine Gesamtansprechrate von 66 % und eine CR-Rate von 21 %. Die Verträglichkeit war ebenfalls gut. Interessanterweise konnten die Autoren eine 100%ige Korrelation des Ansprechens zu einer PD-L1-Expression zeigen. Könnte damit prädiktiv ein Ansprechen vorhergesagt werden, wäre dies für eine prätherapeutische Evaluation ideal.

Fazit

Beide Arbeiten zeigen die erfolgreiche und klinisch relevante Umsetzung präklinischer Forschung in ein zielgerichtetes Therapiekonzept – sicherlich eine der spannendsten Neuerungen auf dem ASH-Kongress 2014

„Nivolumab und Pembrolizumab zeigten bei Patienten mit rezidivierter Erkrankung ein beeindruckendes Ansprechen. Sollten sich die Daten bestätigen, zeichnet sich hier ein neuer und vielversprechender Ansatz für die Patienten ab.“ PD Dr. Georg Heß

Literatur: