Prof. Dr. med. Paul Graf La Rosée, Schwarzwald-Baar-Klinikum, Villingen-Schwenningen

Die Jahrestagung der Amerikanischen Gesellschaft für Hämatologie (ASH) ist der weltgrößte Kongress für experimentelle und klinische, benigne und maligne Hämatologie. Die in wissenschaftlichen Symposien, „Educational Sessions“, Vortragssitzungen und Posterdiskussionen präsentierten Daten aus der Grundlagenforschung sowie der translationalen und klinischen Forschung bringen uns regelmäßig auf den neuesten Stand der praxisrelevanten Neuerungen und zeigen uns die zukünftigen Entwicklungen. Die Non-Hodgkin-Lymphome (NHL), das Hodgkin-Lymphom (HL) und die chronische lymphatische Leukämie (CLL) nahmen hierbei in diesem Jahr wieder eine zentrale Rolle ein. In der Mitte des Interesses standen insbesondere die immuntherapeutischen Ansätze mittels CAR-T-Zellen, Kombinationen von Immuntherapien mit konventionellen Chemotherapien und/oder zielgerichteten Therapien sowie vielversprechende Chemotherapie-freie Strategien.

Prognoseabschätzung: aggressives B-Zell-Lymphom

PET-CT-Parameter beim diffus großzelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL)

Die Ergebnisse der GOYA-Studie, in welcher ein randomisierter Vergleich zwischen dem Standardprotokoll R-CHOP und der neuen Kombination Obinutuzumab-CHOP (G-CHOP) bei DLBCL international multizentrisch durchgeführt wurde, wurden kürzlich im Journal of Clinical Oncology publiziert [1]. In dieser Studie konnte durch die experimentelle Therapie für G-CHOP kein Vorteil gegenüber R-CHOP gezeigt werden. In einer jetzt auf dem ASH-Kongress vorgestellten Subanalyse wurde untersucht, welche prognostische Wertigkeit die prätherapeutisch gemessenen PET-Parameter, wie totales metabolisches Tumorvolumen (TMTV), Tumorglykolyse (TLG) und maximaler SUV-Wert (SUV = standardized uptake value), für die prognostische Abschätzung des DLBCL haben [2]. Cell-of-Origin(COO)-Daten zur Frage der molekularen Risikoklassifikation GCB/ABC-DLBCL wurden in die Analyse integriert. Der Schwellenwert von 1,5 x Leber-Uptake war die Voraussetzung für PET-Positivität. Die automatisierte softwarebasierte Quantifizierung und die Split-Analyse in vier Quartile (Q1: < 25%, Q2: 25−50%, Q3: 50−75%, Q4: 75−100%) von 1.334 Patienten mit messbaren Läsionen flossen mit einem mittleren Follow-up von 29 Monaten in die statistische Analyse zur Abschätzung der Prognose für das progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben (OS) ein. Für PFS und OS zeigte der Vergleich zwischen den Patienten mit der höchsten TMTV- und TLG-Quartile (75−100%) ein statistisch signifikant schlechteres Überleben, welches auch in der multivariaten Analyse unter Einschluss von COO, IPI (International Prognostic Index), geografischer Region (Westeuropa versus Asien) und Zeit bis zur Randomisierung bestehen blieb. Von besonderem Interesse ist die Beobachtung, dass das TMTV eine bessere Prognoseabschätzung von ABC- beziehungsweise unklassifizierten DLBCL erlaubt. Damit sind TMTV und TLG in einer randomisierten Phase-III-Studie als unabhängige Prognoseparameter bestätigt, während die maximale metabolische Aktivität, angegeben als SUVmax, sich hierfür nicht qualifiziert. Interessant wird die noch ausstehende Analyse zur prozentualen Abnahme der metabolischen Aktivität im End-of-Treatment(EOT)-PET, eine differenzierte Analyse nach dem Deauville-Verfahren und die Korrelation mit weiteren molekular definierten Subtypen des DLBCL. Die GOYA-Studie ist trotz des initial enttäuschenden Ergebnisses zu G-CHOP ein wertvoller Datenschatz zum DLBCL.

Dynamischer Prognose-Score integriert IPI, COO, ctDNA-Messung und PET-CT

Die Ergebnisse für Patienten mit IPI-Hochrisiko-DLBCL sind weiterhin unbefriedigend. Insbesondere ältere Patienten mit Hochrisiko-DLBCL haben eine Rückfallquote von 40 bis 50%. PET-basiertes dynamisches Monitoring des frühen Ansprechens erlaubt eine verbesserte Prognoseabschätzung, wobei eine fehlende Standardisierung und das Versagen bisheriger Rescue-Strategien (Therapieintensivierung, wie z. B. in der deutschen PETAL-Studie [3]) keine Verbesserung erreichen konnten. Kann ein drohendes Therapieversagen noch früher und sensitiver durch ein biomarkerbasiertes Monitoring, wie wir es für Leukämien bereits seit langem nutzen, erkannt werden? Dieser Frage widmete sich eine jetzt auf dem ASH-Kongress präsentierte Studie der renommierten Stanford Medical School durch serielle Messung zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA [4]) während der ersten drei Zyklen einer Immunchemotherapie bei Patienten unter Primär- (n = 92) und Salvagetherapie (n = 33) [5]. Eine in dieser Untersuchung verwendete patientenspezifische, “personalisierte” Tiefensequenzierung ermöglichte die Korrelation des ctDNA-Verlaufs mit klinischen Parametern in einem kontinuierlichen Prognosemodell. Bei 98% der Patienten war zum Diagnosezeitpunkt ctDNA nachweisbar. Nach einem Kurs Immunchemotherapie konnte in der Trainingskohorte ein frühes molekulares Ansprechen (early molecular response, EMR) als 2-log-Abfall gezeigt werden. In der Validierungskohorte konnte sowohl das EMR (HR: 24, 95-%-KI 6,6–89, p < 0,0001) als auch das tiefe Ansprechen (2,5-log, major molecular response, MMR) nach zwei Kursen Immunchemotherapie als prädiktiv für das ereignisfreie Überleben genutzt werden (HR: 8,6, 95-%-KI 2,2−33, p = 0,002). Durch die Integration klinischer Faktoren mit bekannter Vorhersagekraft für das Therapieansprechen (IPI, COO, PET-CT Interim Staging) wurde ein kontinuierlicher Risikoindex (CIRI) modelliert (Abb. 1). Bemerkenswert hierbei ist, dass insbesondere bei Patienten mit Primärtherapie der CIRI dem IPI in der Vorhersagekraft des 24-monatigen ereignisfreien Überlebens (EFS) und des Gesamtüberlebens deutlich überlegen war (EFS24: Net Reclassification Improvement [NRI] 0,47, p = 0,02; OS NRI 0,74, p = 0,004). Hiermit ist jedoch noch nicht die Frage beantwortet, ob das frühe Erkennen des drohenden Therapieversagens auch eine wirksame frühe Therapiestratifizierung gemäß der Prognoseabschätzung erlaubt. Aber die Perspektive, dies durch eine einfache Blutabnahme zukünftig prospektiv untersuchen zu können, ist verheißungsvoll.

Abb. 1: Der kontinuierliche Risikoindex (CIRI) integriert die klinischen Faktoren IPI, ctDNA, COO und Interims-PET-CT bei der Prognoseabschätzung beim DLBCL (modifiziert nach Kurtz DM et al. Presented at Oral Presentation, ASH 2017, Atlanta, Abstract 826 [5])

Fazit

Die prognostische Aussagekraft des PET-CT beim DLBCL befindet sich noch in der Entwicklungsphase. Auch wenn außerhalb Deutschlands das PET-CT bereits eine Standarddiagnostik beim DLBCL ist, bedarf es weiterhin intensiver Bemühungen, dieses diagnostische Verfahren durch standardisierte Analyseprotokolle für die Therapieoptimierung besser nutzbar zu machen.
Die einfache Angabe der maximalen metabolischen Aktivität (SUVmax) im Baseline-PET ist prognostisch wenig aussagekräftig. Das totale metabolische Tumorvolumen (TMTV) und die Glykolyseaktivität (TLG) dagegen scheinen valide Parameter zu sein, wie jetzt eine Subanalyse der GOYA-Studie bestätigt.
Die zellfreie zirkulierende Tumor-DNA (ctDNA) könnte als neuer Biomarker Eingang in das dynamische Therapiemonitoring des DLBCL finden. Der vorgestellte CIRI verbessert die Prognoseabschätzung und wird ein wichtiger Monitoringparameter für laufende und künftige Studienprotokolle sein.

„Wir benötigen eine internationale Standardisierung der PET-Analyse.“ Prof. Dr. Lale Kostakoglu

Therapie des DLBCL

CHOP in Kombination mit Lenalidomid und Obinutuzumab in der Primärtherapie des DLBCL

Gibt es nach vier Jahrzehnten CHOP [6] einen neuen Kombinationspartner beim aggressiven B-Zell-Lymphom? Eine dosisdichte Therapie (R-CHOP-14) [7] und eine dosisintensivierte Therapie (HD-BEAM) [8] konnten das Standardvorgehen mit R-CHOP-21 beim DLBCL bisher nicht konklusiv ablösen. Die Hoffnung, die biologische Risikostratifizierung durch die COO-Klassifikation GCB/ABC (Non-GCB) prospektiv mittels Therapiestratifizierung zu nutzen, wurde bisher nicht erfüllt [9]. Die Ergebnisse der viel diskutierten PHOENIX-Studie (Ibrutinib-R-CHOP) stehen hierzu jedoch noch aus. Die Nachweismethodik zur COO-Zuordnung im klinischen Alltag ist verbessert und mittlerweile durch die Nanostring-Technologie alltagstauglich. In einer Phase-II-Studie, basierend auf der immunhistochemischen Non-GCB-/GCB-Klassifikation („Hans-Classifier”) konnte bereits 2014 gezeigt werden, dass der negative prognostische Einfluss der Non-GCB-Biologie durch das R²-CHOP-Protokoll (Rituximab Tag 1, Lenalidomid 15 mg Tag 1–14, CHOP Tag 1, WH Tag 22) aufgehoben werden kann (n = 64) [10]. Das R²-Prinzip wurde nun in einer monozentrischen Phase-I/II-Studie des MD Anderson Cancer Center durch Westin et al. mit dem optimierten CD20-Antikörper Obinutuzumab untersucht [11]. Bereits in der GOYA-Studie deutete sich ein Trend zu einer verbesserten gegen CD20-gerichteten Wirksamkeit durch Obinutuzumab an [1]. 53 Patienten mit unbehandeltem DLBCL, darunter 47 Patienten in Phase II, wurden mit Obinutuzumabaufsättigung im Zyklus 1 an Tag 1, 8, 15 (1.000 mg) und an Tag 1 in den Zyklen 2–6 behandelt. Zusätzlich wurde Lenalidomid in einer 15-mg-Dosierung an Tag 1–14 und CHOP-21 in allen sechs Zyklen in der Standarddosierung appliziert. Hier wurde eine 90%ige-CR-Rate mit einer Gesamtansprechrate von 98% erreicht. Bei den Toxizitäten zeigte sich erwartungsgemäß eine Grad-3/4-Neutropenierate von 38% und eine Grad-3/4-Fatigue-Rate von 13% bei sonst guter Verträglichkeit. Bei einem mittleren Follow-up von 14,3 Monaten wurde kein negativer Einfluss der Non-GCB-Biologie als erster bestätigender Hinweis für die Studienhypothese gefunden. Kritisch muss angemerkt werden, dass die monozentrische Risikoklassifikation durch die Immunhistochemie („Hans-Classifier“) nicht mehr dem State of The Art entspricht.

Fazit

Obinutuzumab und Lenalidomid lassen sich bei definierter maximal tolerierter Dosis (MTD) gut mit dem CHOP-Protokoll kombinieren.
Die Ergebnisse dieser Studie ordnen sich gut in die bisher verfügbaren Daten zu R²-CHOP ein. Die Wirksamkeit von Anti-CD20-CHOP scheint sich mit dieser Kombination aus Obinutuzumab und Lenalidomid zu verbessern.
Eine multizentrische, randomisierte Prüfung unter Einschluss standardisierter COO-Diagnostik muss die Frage nach einem COO-gerichteten Therapieansatz von Lenalidomid prospektiv untersuchen.
Die ersten Daten der “Westin Smart Study” mit Rituximab, Lenalidomid, Ibrutinib und Chemotherapie werden zum ASH-Kongress 2018 erwartet.

“Das ist eine Studie des MD Anderson Cancer Center, ich weiß – immer kritisiert für einmalige Studienergebnisse. Während die Ergebnisse der laufenden R²-CHOP- versus R-CHOP-Studien noch ausstehen, sind die nächsten Schritte im Hinblick auf die Kombination aus Lenalidomid, Obinutuzumab und CHOP noch unklar, aber vielversprechend…“ Prof. Jason R. Westin

Therapie des Mantelzelllymphoms

Ibrutinib bekommt Konkurrenz: Acalabrutinib beim Mantelzelllymphom

Die Vorstellung der Ibrutinib-Daten von Michael Wang (Houston) beim ASH-Kongress 2012 [12] war in ihrem Enthusiasmus legendär und läutete die Zulassung des BTK-Inhibitors für das Mantelzelllymphom ein. Ibrutinib hat durch den Aspirin-ähnlichen Effekt auf die Thrombozyten und das damit verbundene Problem der Blutungsneigung sowie mit einer 5- bis 10-%igen Induktionsrate von Vorhofflimmern ein bei älteren Patienten zwar immer noch sehr günstiges, aber zu verbesserndes Nebenwirkungsprofil. Das Kinaseprofil der Konkurrenzsubstanz Acalabrutinib (ACP-196), einem BTK-Inhibitor der 2. Generation, ist schmaler und der Inhibitor somit spezifischer. Klinische Daten belegen auch einen bezüglich der oben beschriebenen Nebenwirkungen nachweisbaren Mehrwert für die Patienten. Die Substanz ist durch die FDA in den USA bereits seit dem 31. Oktober 2017 für das r/r Mantelzelllymphom in einer täglichen Dosierung von 2 x 100 mg zugelassen. Die Daten einer multizentrischen, multinationalen einarmigen Phase-II-Studie wurden jetzt auf dem ASH-Kongress präsentiert und zeitgleich im Lancet publiziert [13]. In der Studie wurden insgesamt 124 Patienten behandelt. Eine Ibrutinib- oder Venetoclax-Vorbehandlung sowie eine Therapie mit Vitamin-K-Antagonisten waren Ausschlussgründe. Überwiegend waren Kopfschmerzen, Durchfall und Fatigue von jeweils Grad 1/2 die Top Drei der Nebenwirkungen, die mehr als 15% der Patienten betrafen. Das Auftreten von Grad-3/4-Anämien (9%) und Grad-3/4-Neutropenien (11%) mit Grad-3-Pneumonien (5%) entsprach der erwarteten hämatologischen und infektiologischen Toxizität. Außerdem wurde von einem Grad-3-Blutungsereignis bei einem Patienten mit bekannter GI-Ulkuserkrankung berichtet. Das Gesamtansprechen lag bei einer CR-Rate von 40% (95-%-KI 31%−49%) bei 81% (95-%-KI 73%−87%), unabhängig von bekannten präspezifizierten Risikofaktoren des Mantelzelllymphoms. Die Ansprechdauer lag zum Zeitpunkt zwölf Monate bei 72% (95-%-KI 62%−80%), das mediane Ansprechen bezüglich PFS und OS war nicht erreicht. Somit konnte die Hypothese einer im historischen Vergleich zu Ibrutinib überlegenen Verträglichkeit in Bezug auf Blutung und Vorhofflimmern positiv beschieden werden. Dies begründet neben der überzeugenden Wirksamkeit auch die “fast-track”-Zulassung der FDA.

Fazit

Acalabrutinib ist eine überzeugend aktive Substanz beim r/r Mantelzelllymphom.
Das schmalere Kinaseprofil vermeidet eine Off-Target-Toxizität und erreicht dadurch eine sehr gute Verträglichkeit.

DAS Thema auf dem ASH-Kongress 2017: zelluläre Immuntherapie

CD19-gerichtete CAR-T-Zellen und neue, „off-the-shelf“-T-Zell-Produkte

Bei der kindlichen ALL in den USA bereits zugelassen und in der Tagesschau als Durchbruch der „Gentherapie” bei Leukämien prominent angekündigt, gehen die CAR-T-Zellen ihren Weg weiter in Richtung breite klinische Applikation – auch bei den nodalen Lymphomen. Tisagenlecleucel (CTL019) ist seit August 2017 in den USA als erste CAR-T-Zell-Therapie für die ALL bei Kindern und Jugendlichen zugelassen. Erste Daten zur monozentrischen Anwendung dieser Therapie bei Patienten mit r/r DLBCL und r/r follikulären Lymphomen wurden bereits im New England Journal of Medicine publiziert [14]. In der jetzt auf dem ASH-Kongress vorgestellten Auswertung aus der multizentrischen Kohorte der DLBCL der JULIET-Studie zeigte sich eine Gesamtansprechrate von 50%, eine CR-Rate von 43% und eine Dauer des Ansprechens der CR-Patienten nach 29 Monaten von 100% [15]. Der Bedarf einer wirksamen Therapieoption bei rezidivierten DLBCL ist groß: Hier ist die Salvagetherapie weiterhin nur bei maximal 20% der Patienten dauerhaft erfolgreich [16]. An die Namen der CAR-T-Zell-Produkte müssen wir uns noch gewöhnen: Tisagenlecleucel, Axicabtagene Ciloleucel oder Lisocabtagene Maraleucel.

In der JULIET-Studie sollte neben einer Erweiterung der Wirksamkeitsdaten auch die multizentrische Machbarkeit der zeitgerechten Produktzubereitung und Versorgungslogistik des T-Zell-Präparates Tisagenlecleucel (CTL019) gezeigt werden. Der Versorgungsstrang enthält

das Screening, einschließlich Lymphozytenapherese,
die Kryopräservierung und den Versand,
die Bridging-Chemotherapie,
den zentralisierten, GMP-konformen Herstellungsprozess des Zellproduktes,
das Restaging,
die Lymphodepletion mit einer konditionierenden Chemotherapie (Fludarabin/Cyclophosphamid) sowie
die Tisagenlecleucelinfusion mit dem Management der infusionsassoziierten Zytokinreaktion und mit einem möglichen Aufenthalt auf der Intensivstation unter Vorhaltung des IL6-Antikörpers Tocilizumab.

43 der insgesamt 147 Patienten erhielten keine Infusion, da bei neun Patienten kein Produkt hergestellt werden konnte und 34 Patienten sich letztlich nicht für die Infusion qualifizierten. Fast die Hälfte der Patienten hatte im Vorfeld bereits eine Hochdosistherapie mit autologer Stammzellentransplantation (SZT) erhalten. Die Gesamtansprechrate der behandelten Patienten lag bei 53% (95-%-KI 42%−64%, p < 0,001) (Nullhypothese: < 20%), die Stabilität des Ansprechens zeigte sich mit einer stabilen ORR nach drei Monaten von 38% und bei sechs Monaten von 37%. Die CR-Rate lag nach sechs Monaten bei 30%. Fast alle Patienten, die eine CR erreicht hatten, zeigten bisher keinen Progress. 58% der Patienten wiesen Zeichen eines Zytokin-Release-Syndroms auf, wobei 23% eine Grad-3/4-Toxizität erlitten. Weitere Toxizitäten von besonderem Interesse (Grad 3/4) waren neurologische Auffälligkeiten (12%), prolongierte Zytopenien von mehr als 28 Tagen (27%), Infektionen (20%) und febrile Neutropenien (13%). Das Zytokin-Release-Syndrom ließ sich im Median nach drei Tagen nachweisen, im Mittel dauerte es sieben Tage, verursachte bei sechs Patienten eine vasopressorpflichtige Hypotension und führte bei 8% der Patienten zur Intubationspflichtigkeit. Bei 15% der Patienten mit Zytokin-Release-Syndrom war die Gabe von Tocilizumab erforderlich und 11% dieser Patienten benötigten eine kurzfristige Kortikosteroidtherapie. Bei Patienten mit anhaltender Remission ließ sich das Transgen des chimären T-Zell-Rezeptors bis über 350 Tage nachweisen. Eine klare Dosis-Wirkungs-Beziehung zwischen infundierter Zellzahl und dem Therapieansprechen sowie dem Auftreten von Toxizitäten ließ sich nicht nachweisen. Damit konnte die JULIET-Studie die Machbarkeit des Herstellungs- und Behandlungsprozesses mit CAR-T-Zellen multizentrisch international bei beeindruckender Wirksamkeit bei multipel vorbehandelten Patienten nachweisen. Der Hersteller strebt auch für Europa die Zulassung beim r/r DLBCL mit einer dreiwöchigen Herstellungsphase pro Patient an.

Fazit

Die Zulassung in Europa für Tisagenlecleucel zur Therapie des r/r DLBCL sowie transformierter follikulärer Lymphome (tFL) wurde beantragt und kann aufgrund der positiven Ergebnisse künftig erwartet werden.
Die Behandlungszentren müssen die Abläufe an den Vorgaben des Herstellungsprozesses sowie an der gut beherrschbaren Toxizität, insbesondere des Zytokin-Release-Syndroms, ausrichten.
Da die aktuelle Analyse keine Intent-to-treat-Analyse aller eingeschlossenen Patienten darstellt und im Studienverlauf eine Optimierung der Logistik implementiert wurde, muss die Wirksamkeit und die Toxizität bei zukünftig behandelten Patienten fortlaufend sorgfältig beobachtet werden.

„Unser primäres Ziel war es, die Machbarkeit in einem multizentrischen Ansatz zu demonstrieren. Dies wurde durch JULIET erreicht. Die Daten sind beim NEJM in Druck.” Prof. Stephen J. Schuster

Das CAR-T-Zell-Produkt Axicabtagene Ciloleucel ist als zweite CAR-T-Zelltherapie kürzlich durch die FDA für das r/r DLBCL in den USA zugelassen worden. Die der Zulassung zugrundeliegenden Daten aus der ZUMA-1-Studie wurden jetzt auf dem ASH-Kongress präsentiert und zeitgleich im New England Journal of Medicine publiziert [17]. Das chimäre Rezeptorkonstrukt unterscheidet sich von Tisagenlecleucel durch eine andere kostimulatorische Domäne (CD28). Das Behandlungsprotokoll sah eine modifizierte Dosierung der Konditionierungschemotherapie mit Fludarabin/Cyclophosphamid vor. Im 1-Jahres-Follow-up der Studie mit insgesamt 111 Patienten konnten nahezu alle Patienten (n = 110) zeitgerecht mit dem Zellprodukt versorgt werden. Im Phase-2-Teil (n = 101) wurden 77 Patienten mit r/r DLBCL, 24 Patienten mit primär mediastinalem B-Zell-Lymphom (PMBL) oder transformiertem follikulärem B-NHL (tFL) behandelt. Im Interstudienvergleich zu JULIET zeigte sich hier ein etwas besseres Ansprechen mit einer CR-Rate von 58% (medianes Follow-up von 15,4 Monaten). Das dauerhafte Therapieansprechen war mit 40% vergleichbar mit JULIET. Der über den Zeitraum von sechs Monaten hinausgehende Nachweis von therapieassoziierten Infektionen bei ausgeprägter B-Zell-Depletion stimulierte die Diskussion, ob nicht die gewählte Dosierung der Konditionierungstherapie zu hoch gewesen sein könnte. In der Aufarbeitung von 21 evaluierbaren, resistenten Patienten zeigte sich im Tumormaterial ein CD19-Verlust von 33% und eine PD-L1-Positivität von 62%.

Die Daten der ZUMA-1-Studie wurden zudem in einem Folgevortrag von Dr. Neelapu den kürzlich in Blood publizierten, retrospektiven Kohortendaten der SCHOLAR-1-Studie [16] zum Überleben bei r/r DLBCLs gegenübergestellt [18]. Dies ist insofern von Interesse, da in der Kostendiskussion (300.000 Euro „plus“) der Mehrwert der zellulären Immuntherapie gegenüber verfügbarer Therapiealternativen geprüft werden muss. In einem komplexen statistischen Design (Propensity Score Analysis) wurden verblindete Patienten der SCHOLAR-1-Kohorte mit Patienten der ZUMA-1-Studie gematched. 108 Patienten der ZUMA-Studie und 523 Patienten der SCHOLAR-1-Kohorte zeigten im Propensity-Score-Vergleich eine klare Überlegenheit der CAR-T-Zelltherapie mit einer CR-Rate von 57% versus 12%, was einem Behandlungsunterschied von 46% entspricht. Im Gesamtüberleben (16,4 versus 5,4 Monate) errechnet sich eine Hazard Ratio zugunsten von CAR-T-Zellen von 0,28, was einer 72%igen Risikoreduktion bezüglich Tod entspricht (Tab. 1).

Tab. 1: Ergebnisse der ZUMA-1-Studie zum Gesamtüberleben bei einer CAR-T-Zelltherapie bei r/r DLBCL im Vergleich zu den Daten aus der SCHOLAR-1-Studie zum Gesamtüberleben bei den aktuell verfügbaren Salvagetherapien (modifiziert nach Neelapu SS et al. Presented at Oral Presentation, ASH 2017, Atlanta, Abstract 579 [18])

In der gleichen Sitzung wurde ein weiteres „Leucel” mit CD19-gerichteter Aktivität (JCAR017), welches sich in einer laufenden Phase-I-Studie befindet, vorgestellt [19]. In einer strikt definierten CD4/CD8-T-Zellkomposition und Dosiseskalation (5E7-CAR-T-Zellen [Single shot versus Double shot] und 1E8-CAR-T-Zellen [Single shot]) wurden zwei Expansionskohorten mit einer konsekutiven pivotalen DLBCL-Kohorte behandelt. Die Daten zur Toxizität und zum Therapieansprechen zeigen vergleichbare Befunde wie Tisagenlecleucel und Axicabtagene Ciloleucel.

Fazit

Die Therapie der CAR-T-Zellen könnte seit langem der ersehnte Fortschritt in der bisher frustranen Therapie r/r aggressiver Lymphome sein.
Die Therapie ist bereits in den USA zugelassen. Die jetzt vorgestellten und zum Teil als Vollpublikation zu Verfügung stehenden Studiendaten belegen, dass auch für die Größenordnung der regulären klinischen Versorgung CAR-T-Zellen einsetzbar sind.
Die Kosten, die Langzeitwirksamkeit und die Toxizitäten, wie Infektionen und Neurotoxizität, können wir derzeit anhand der vorliegenden Daten noch unscharf abschätzen. Sie bedürfen deshalb einer weiteren kritischen Überwachung.
Resistenzen gehen mit dem Verlust des Zielmoleküls CD19 und möglicherweise auch durch eine Checkpoint-Regulation einher.
Die Machbarkeit und das therapeutische Prinzip sind belegt, die Variationsmöglichkeiten/Kombinationen sind jetzt systematisch zu untersuchen.

„Wir sollten diese Behandlungsmodalität nicht isoliert betrachten. Die Kombination der zellulären Therapien mit Chemotherapien sowie zielgerichteten Therapien und Immuntherapien wird aktuell untersucht.“ Dr. Catherine Bollard

Der zweite Top-Scorer des ASH-Kongress 2017: Chemotherapie-freie Protokolle in der Behandlung maligner Lymphome

Eine Chemotherapie-freie Therapie mit der Perspektive einer reduzierten Akut- und Spättoxizität und möglicherweise auch mit einer verbesserten Leukämiekontrolle − darüber wurde in zahlreichen Sitzungen, insbesondere bei der B-CLL, diskutiert. Beispielhaft sei die in der "Late Breaking Abstract"-Sitzung vorgestellte multizentrische, multinationale randomisierte Phase-III-Studie (MURANO), die eine Kombination mit dem BCL2-Inhibitor Venetoclax und Rituximab (R-Venetoclax) mit dem in Deutschland gebräuchlichen Standardarm R-Bendamustin (6 Zyklen, Bendamustin 70 mg/m²) verglichen hat [20], vorgestellt. Der Prüfarm enthielt eine maximal zwei Jahre dauernde Therapie mit 400 mg Venetoclax, kombiniert mit sechs Dosen Rituximab in CLL-Standarddosierung. Ungefähr ein Drittel der Patienten zeigte eine genetische Höchstrisikokonstellation. Das mediane PFS von R-Bendamustin lag bei 18,1 Monaten, für R-Venetoclax ist es noch nicht erreicht (HR 0,19, 95-%-KI 0,12−0,28, p < 0,0001) (Abb. 2). Der Vorteil von R-Venetoclax betraf alle bekannten Risikovariablen, unabhängig von Del17p-oder einer TP53-Mutation. Eine MRD-Negativität konnte mit R-Venetoclax bei circa 60% der Patienten erreicht werden, R-Bendamustin schaffte das bei nur circa 10%. Der Effekt hielt bis über 18 Monate an. Auch bezüglich des Gesamtüberlebens zeigte sich bereits ein statistisch signifikanter und klinisch relevanter Vorteil für R-Venetoclax mit einem 2-Jahresüberleben von 91,9 versus 86,6% (HR 0,48; p = 0,0186) (Abb. 3). Eine Tumorlyse war dank des bekannten Step-up-Dosing kein Problem, führend in den Toxizitäten von R-Venetoclax war eine Grad-3/4-Neutropenierate von 58%. Die Autoren folgerten, dass R-Venetoclax aufgrund der überzeugenden Wirksamkeit eine Standardtherapieoption darstellen sollte.

Abb. 2: Überlegenheit einer Therapie mit R-Venetoclax im Vergleich zur Standardbehandlung mit R-Bendamustin im Hinblick auf das progressionsfreie Überleben bei der B-CLL (bewertet durch ein unabhängiges Prüfkomitee [IRC-PFS; IRC = independent review committee]) (modifiziert nach Seymor JF et al. Presented at Oral Presentation, ASH 2017, Atlanta, Abstract LBA-2 [20])

Abb. 3: Klinisch bedeutsame Verbesserung im Gesamtüberleben unter einer Therapie mit R-Venetoclax im Vergleich zur Standardbehandlung mit R-Bendamustin bei der B-CLL (modifiziert nach Seymor JF et al. Presented at Oral Presentation, ASH 2017, Atlanta, Abstract LBA-2 [20])

Fazit

Nach Ibrutinib- und Venetoclax-Monotherapie kann die Kombination von R-Venetoclax als weiterer realistischer Schritt in Richtung Chemotherapie-freier Therapieprotokolle gewertet werden.
Insbesondere die hohe Rate MRD-negativer Patienten verspricht eine deutliche Verbesserung der Langzeitkontrolle der B-CLL.
Auch angesichts der Kosten und der Therapiedauer wird eine Stratifizierung der Patienten immer wichtiger. Patientenindividuell muss zwischen begrenzter Therapiedauer der Immunchemotherapie und Dauertherapie beziehungsweise verlängerter Therapie zielgerichteter Substanzen abgewogen werden.

Schlusswort

Die Jahrestagung der ASH 2017 hat wichtige Signale bezüglich zielgerichteter Substanzen und immuntherapeutischer Ansätze gegeben. Die beantworteten Fragen erlauben eine Vielzahl innovativer Visionen zur Langzeitkontrolle indolenter, aber auch prognostisch ungünstiger aggressiver Lymphome. Einen Vortrag der Plenarsitzung zur Primärtherapie des fortgeschrittenen M. Hodgkin mit Brentuximab-Vedotin AVD habe ich nicht im Detail geschildert. Diese Studie, ECHELON-1, legt den Finger in die Wunde der transatlantisch, zum Teil emotional geführten Diskussion zur Therapiephilosophie des fortgeschrittenen M. Hodgkin. Die Studie kann in der aktuellen Ausgabe des NEJM als Vollpublikation gelesen werden [21]. Ich überlasse es den Lesern und Leserinnen, sich ein Bild von diesem Therapieansatz zu machen, der in der Landschaft der Deutschen Hodgkin-Studiengruppe für Patienten älter als 60 Jahre durchaus interessant ist, für die Mehrheit der unter 60-jährigen Patienten jedoch nur schwer in unsere Algorithmen zu integrieren ist (HD21-Studie).

Quellen

Bildnachweis: "Atlanta cityscape buildings in between green trees": © red7255/Fotolia