Prof. Dr. med. Kai Hübel, Klinik I für Innere Medizin, Universitätsklinikum Köln

Die Therapielandschaft der malignen Lymphome befindet sich bereits seit einigen Jahren im Umbruch. Zielgerichtete Substanzen ergänzen oder ersetzen bisher bewährte Behandlungsregime, und neue prognostische Marker haben das Potenzial, unsere Therapieentscheidungen zu steuern. Darüber hinaus verbessern innovative Therapiekonzepte, wie die CAR-T-Zell-Therapie, die Prognose bei den Patienten, denen bisher keine weitere Therapie angeboten werden konnte. Mit Spannung wurde daher erwartet, ob und wie sich diese Entwicklung durch die auf der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) vorgestellten Daten fortsetzt.

Diffuse großzellige B-Zell-Lymphome

Bei den aggressiven Lymphomen, insbesondere beim diffusen großzelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL), stehen derzeit 3 Fragen im Vordergrund des Interesses:

Können die guten Therapieergebnisse mit R-CHOP in der Erstlinie weiter verbessert werden?
Gibt es neue Therapieoptionen, um die Behandlung in der Rezidivsituation zu optimieren?
Wie ist der aktuelle Stellenwert der CAR-T-Zell-Therapie?

Zur Klärung der Frage nach einer Optimierung der Erstlinientherapie konnten die Deutsche Studiengruppe für Hochmaligne Non-Hodgkin-Lymphome (DSHNHL) und die German Lymphoma Alliance (GLA) durch die Präsentation der FLYER-Daten einen wichtigen Beitrag leisten [1].Die Studie zielte auf 18- bis 60-jährige Patienten mit einem DLBCL ab, die weder Risikofaktoren (altersadaptierter internationaler prognostischer Index [aaIPI] = 0) noch einen Bulk aufwiesen. Die Standardtherapie für diese Patienten ist bisher 6 x R-CHOP-21, wodurch nahezu alle Patienten geheilt werden. In der FLYER-Studie wurde diese Standardtherapie gegen 4 x R-CHOP-21 plus 2 x R randomisiert, mit dem Ziel, die Toxizität bei vergleichbarer Effektivität zu reduzieren. Insgesamt wurden 592 Patienten randomisiert. Dabei zeigte sich, dass das progressionsfreie Überleben (PFS), das ereignisfreie Überleben (EFS) und das Gesamtüberleben (OS) nach einer medianen Beobachtungszeit von 66 Monaten vergleichbar waren (Abb. 1).

Abb. 1: FLYER-Studie: progressionsfreies Überleben und Gesamtüberleben bei Patienten mit DLBCL und guter Prognose unter einer Standardtherapie mit 6 Zyklen R-CHOP-21 im Vergleich zu 4 Zyklen R-CHOP-21 plus 2 x R (modifiziert nach [1]).

In einer multivariaten Analyse zeigten sich auch keine Unterschiede bezüglich des Stadiums (I oder II) oder bezüglich eines Extranodalbefalls. Auch die Rezidivhäufigkeit war zwischen beiden Armen vergleichbar.

„Der deutschen Studiengruppe gelang mit dieser wichtigen Studie der Nachweis, dass auch eine Therapiedeeskalation beim DLBCL in bestimmten Situationen erfolgreich ist und definiert 4 x R-CHOP-21 plus 2 x R als neuen Standard bei Patienten bis 60 Jahre mit einem aaIPI = 0 ohne Bulk.“ Prof. Dr. Kai Hübel

Eine weitere erwähnenswerte Arbeit zur Erstlinientherapie des DLBCL zielte auf die Anzahl der zu applizierenden Zyklen ab [2]. Als Standard werden in vielen Zentren 6 oder 8 Zyklen R-CHOP-21 verabreicht. Die deutsche RICOVER-60-Studie konnte bereits eine Vergleichbarkeit bei älteren Patienten zeigen, wenn statt 8 Zyklen R-CHOP-14 6 Zyklen R-CHOP-14 plus 2 x Rituximab gegeben werden [3]. Die internationale GOYA-Studie verglich Obinutuzumab plus CHOP mit Rituximab plus CHOP. In der Studie, die keinen Vorteil für Obinutuzumab zeigte [4], konnten entweder 6 oder 8 Zyklen Chemotherapie im 21-Tage-Rhythmus gewählt werden. Eine jetzt auf dem ASH-Kongress präsentierte Subgruppenanalyse zeigte eine Vergleichbarkeit zwischen den beiden Regimen, unabhängig vom gewählten Antikörper (Tab. 1) [2].

Tab. 1: Subgruppenanalyse der GOYA-Studie: progressionsfreies Überleben und Gesamtüberleben bei älteren Patienten mit DLBCL unter 6 oder 8 Zyklen Chemotherapie mit CHOP (modifiziert nach [2]).

Fazit

Die Gabe von 8 Zyklen R-CHOP-21 stellt laut den Ergebnissen der GOYA-Studie eine Übertherapie dar, die vermieden werden sollte. Die Applikation von 6 Zyklen R-CHOP-14 muss zum Beispiel bei älteren Patienten somit erneut diskutiert werden.

In einer spannenden Phase-III-Studie wurde in der Erstlinientherapie des DLBCL Ibrutinib (560 mg/Tag) mit 6−8 Zyklen R-CHOP kombiniert und randomisiert mit 6−8 Zyklen Placebo plus R-CHOP verglichen [5]. Insgesamt wurden 838 Patienten mit Non-GCB-Lymphom vergleichbar in beide Arme eingeschlossen. Ernüchternd war das Ergebnis: Ibrutinib plus R-CHOP erbringt keinen Vorteil gegenüber R-CHOP bezüglich des Gesamtansprechens (89,3% versus 93,1%), der Rate an kompletten Remissionen (CR) (67,3% versus 68,0%) und des EFS (HR = 0,934; 95-%-KI: 0,726–1,200). Auch in einer Subgruppenanalyse von 567 Patienten mit ABC-Lymphom waren die Ergebnisse vergleichbar. Werden allerdings nur die Patienten betrachtet, die jünger als 60 Jahre sind (n = 342), ergibt sich ein Vorteil für Ibrutinib plus R-CHOP bezüglich des EFS, PFS und OS (HR = 0,330; 95-%-KI: 0,162–0,673). Bei älteren Patienten über 60 Jahre waren auch die Nebenwirkungen mit Ibrutinib inakzeptabel hoch.

Die Kombination von Venetoclax (8 Zyklen) mit 6 Zyklen R-CHOP plus 2 x R wurde in der CAVALLI-Studie untersucht, einer Phase-II-Studie mit 208 Patienten mit bisher unbehandeltem DLBCL [6]. Die Ergebnisse wurden mit den Daten der GOYA-Studie (s. o.) verglichen. Das durch PET-CT bestimmte Ansprechen am Ende der Therapie war in der gesamten Studienpopulation zwischen beiden Studien vergleichbar. Deutliche Unterschiede zeigten sich jedoch, wenn mittels FISH identifizierte Patienten, die BCL-2-positiv waren, miteinander verglichen wurden. Hier betrug die CR-Rate in der CAVALLI-Studie 70% versus 48% in der GOYA-Studie. Dieses Ergebnis übertrug sich auch auf das OS (HR = 0,65; 95-%-KI: 0,35–1,20). Allerdings fanden sich unter Venetoclax auch mehr Nebenwirkungen der Grade 3−4 (86% versus 66%) – darunter insbesondere Zytopenien, febrile Neutropenien und Infektionen.

Fazit

Die Ergebnisse der CAVALLI- und der GOYA-Studien belegen, dass bestimmte Subgruppen von Patienten mit unbehandeltem DLBCL durchaus von einer Kombination neuer Substanzen mit R-CHOP profitieren können.

Während ein signifikanter Anteil an Patienten durch eine R-CHOP-basierte Therapie in der Erstlinie geheilt werden kann, ist die Prognose im Rezidiv nach wie vor sehr ungünstig. Insbesondere für Patienten, die sich nicht für eine Hochdosistherapie eignen, und für Patienten in späteren Therapielinien werden dringend innovative Behandlungsansätze benötigt.

In der sogenannten GOAL-Studie wurden 67 Patienten (davon 32 Patienten auswertbar) mit rezidiviertem DLBCL, follikulärem Lymphom Grad IIIb oder transformiertem indolentem Lymphom unabhängig von der Therapielinie mit bis zu 6 Zyklen Pixantron plus Obinutuzumab behandelt [7]. Im Median hatten die Patienten 2 Therapielinien durchlaufen. Die Ansprechrate betrug 40,6%. Insgesamt erreichten15,6% der Patienten eine Vollremission. Die mediane Beobachtungszeit betrug 8,2 Monate, das 1-Jahres-PFS lag bei 37%, das 1-Jahres-OS bei 54%. Die Nebenwirkungen waren überwiegend hämatologisch. Von kritischen Sicherheitsaspekten wurde nicht berichtet.

Ein neuartiger T-Zell-bispezifischer Antikörper (CD20-TCB RG6026) wurde im Rahmen einer Phase-I-Studie bei überwiegend älteren Patienten mit rezidivierten Lymphomen geprüft [8]. Dieser Antikörper bindet sowohl an CD20 der Tumorzellen als auch an CD3 der T-Zellen, die dadurch aktiviert werden. Insgesamt 64 Patienten mit im Median 3 Vortherapien wurden behandelt, hiervon hatten 47 Patienten ein aggressives Lymphom. Alle Patienten erhielten 7 Tage vor Therapiebeginn eine Infusion Obinutuzumab als „debulking“ zur Verminderung des Risikos eines Tumorlysesyndroms. Auch wenn die optimale Dosierung noch nicht ermittelt werden konnte, lag die objektive Ansprechrate (ORR) und die CR-Rate mit höherer Dosierung bei aggressiven Lymphomen bei 33% beziehungsweise 21%. Alle Patienten in CR konnten diese nach einer medianen Beobachtungszeit von 96 Tagen halten. Interessanterweise hing das Ansprechen nicht von der Anzahl an Vortherapien, von der Refraktärität und den prognostischen Risikoscores (IPI) ab. Die Nebenwirkungen waren überwiegend Grad 1−2 und gut beherrschbar; 22% der Patienten entwickelten eine Grad-3−4-Neutropenie.

Die Kombination aus MOR208, einem CD19-Antikörper und Lenalidomid wurde in der L-MIND-Studie untersucht [9]. Insgesamt wurden 81 Patienten mit rezidiviertem DLBCL ohne Transplantationsoption eingeschlossen, die mediane Anzahl an Vortherapien lag bei 2, das mediane Follow-up betrug 12 Monate. Die ORR betrug 58% mit bemerkenswerten 33% CR. Das mediane PFS betrug 16,2 Monate, das mediane OS wurde noch nicht erreicht. Die Kombination zeigt auch eine gute Aktivität in Risikogruppen wie zum Beispiel einer Rituximab- oder Lenalidomid-Refraktärität. Es fand sich überwiegend eine hämatologische Toxizität – insbesondere Neutropenien (Grad 3−4: 43%) und Thrombopenien (Grad 3−4: 17%).

Fazit

Diese Studien zeigen exemplarisch, dass neue Substanzkombinationen beziehungsweise neue Substanzklassen das Potenzial besitzen, die Prognose des rezidivierten aggressiven Lymphoms zu verbessern.

CAR-T-Zell-Therapie bei aggressiven Lymphomen

Die sogenannte CAR-T-Zell-Therapie, also die autologe Reinfusion entsprechend modifizierter T-Zellen, erfährt derzeit eine große Aufmerksamkeit insbesondere bei aggressiven Lymphomen und akuten lymphatischen Leukämien. Sie hat das Potenzial, die Prognose im Rezidiv deutlich zu verbessern. Erste Zulassungen auch in Deutschland sind erfolgt. Somit wurde mit Spannung verfolgt, ob sich die bisherigen Daten durch die auf dem ASH-Kongress präsentierten Studienergebnisse verfestigen.

In einer „Real World“-Auswertung wurde analysiert, welche Erfahrungen nach der Zulassung von Axicabtagene Ciloleucel, einem CAR-T-Zell-Produkt gegen CD19, in den USA vorliegen [10]). 293 Patienten mit rezidiviertem DLBCL aus 17 US-Zentren erhielten eine Leukapherese mit dem Ziel, eine CAR-T-Zell-Therapie durchzuführen. Eine Infusion der modifizierten T-Zellen erfolgte bei 274 dieser Patienten zum Zeitpunkt dieser Auswertung. 2 (1%) der Patienten verstarben an Nebenwirkungen. Eine gefürchtete Toxizität dieser Therapie sind das Grad-III/IV-Zytokin-Release-Syndrom und die neurologische Toxizität. Beides trat mit einer Häufigkeit von 7% beziehungsweise 33% auf. Den IL-6-Antikörper Tocilizumab erhielten 63% der Patienten, und 55% benötigten Kortikosteroide. 30 Tage nach der Infusion lag die ORR bei 80%, 47% der Patienten erreichten eine CR. Das mediane PFS lag bei 6,2 Monaten, das 6-Monats-OS bei 72%. Damit werden die Studiendaten für diese Substanz bestätigt, insbesondere traten keine neuen Sicherheitsaspekte auf.

Die Durchführbarkeit der CAR-T-Zell-Therapie insbesondere bei älteren Patienten stand im Interesse einer weiteren amerikanischen retrospektiven Auswertung im Rahmen der sogenannten ZUMA-1-Studie [11]. 72 Patienten wurden mit Axicabtagene Ciloleucel behandelt. Die ORR lag bei 82% und die CR-Rate bei 58%. Es fanden sich keine Unterschiede zwischen jüngeren (< 65 Jahre) und älteren (> 65 Jahre) Patienten. Dies übertrug sich auch auf das OS (Abb. 2)

Abb. 2: ZUMA-1-Studie: Das Gesamtüberleben unter einer Therapie mit Axicabtagene Ciloleucel beim refraktären oder rezidivierten DLBCL war in der Gruppe der jüngeren (< 65 Jahre) und älteren Patienten (≥ 65 Jahre) vergleichbar (modifiziert nach [11]).

52 Patienten unter 65 Jahren und 20 Patienten über 65 Jahren wurden hinsichtlich der Toxizität evaluiert. Auch hierbei traten ein Zytokin-Release-Syndrom und eine Enzephalopathie mit ähnlicher Häufigkeit auf und auch die mediane Hospitalverweildauer war vergleichbar.

In einer anderen Arbeit wurde der weitere Verlauf von Patienten mit DLBCL untersucht, die nach einer CAR-T-Zell-Therapie erneut progredient wurden [12]. Insgesamt wurden die Daten von 58 Patienten analysiert, von denen 30 (52%) unmittelbar nach der CAR-T-Zell-Therapie progredient wurden („initiale Erkrankungsprogression PD“, im Gegensatz zur verzögerten oder „delayed“ PD“). Für beide Gruppen ist die Prognose schlecht, mit einem medianen OS von 3,8 Monaten (initiale PD) und 13,4 Monaten (verzögerte PD). Kann den Patienten noch eine weitere Therapie angeboten werden (z. B. eine zweite CAR-T-Zell-Therapie, eine zielgerichtete Therapie, eine Chemotherapie oder eine allogene Transplantation), verbessert sich die Prognose, ohne dass die Autoren hier eine bestimmte Therapie empfehlen können.

Schließlich wurden noch die Daten von 60 Patienten bezüglich Spätkomplikationen nach einer CAR-T-Zell-Therapie vorgestellt [13]. Alle Patienten hatten eine Beobachtungszeit von mindestens einem Jahr und die mediane Anzahl an Vortherapien betrug 4. 40% der Patienten waren bereits autolog und 15% allogen transplantiert worden. Nach einer medianen Beobachtungszeit von 25 Monaten wiesen 16% der Patienten späte, signifikante Zytopenien auf. 17% der Patienten entwickelten ein Zweitmalignom (MDS, Hauttumore, Gallenblasenkarzinom). Neuropsychiatrische Nebenwirkungen wurden bei 5% der Patienten beschrieben. 31 Patienten entwickelten meist milde Infektionen vor allem der Atemwege. Hiervon mussten 46% stationär behandelt werden.

Fazit

Insgesamt belegen die auf dem ASH-Kongress vorgestellten Daten nicht nur die gute Wirksamkeit der CAR-T-Zell-Therapie, sondern sie zeigen auch, dass die Nebenwirkungen zunehmend beherrschbar werden.

„Diese überwiegend konfirmatorischen Daten belegen eindrucksvoll, dass die CAR-T-Zell-Therapie den Bereich des experimentellen Ansatzes verlassen und einen zunehmenden Stellenwert in der Routineversorgung erreicht hat. Die Anwendung muss dennoch auf spezialisierte Zentren beschränkt bleiben.“ Prof. Dr. Kai Hübel

Follikuläres Lymphom

In den letzten Monaten wurde die wissenschaftliche Diskussion zur Therapie der Erstlinie des follikulären Lymphoms (FL) vor allem durch 2 Phase-III-Studien bestimmt:

Die GALLIUM-Studie [14] testete randomisiert Chemotherapie plus Rituximab versus Chemotherapie plus Obinutuzumab und zeigte einen PFS-Vorteil für Obinutuzumab.
Die RELEVANCE-Studie [15] war die erste randomisierte Studie, die eine Standardimmunchemotherapie mit chemotherapiefreiem Lenalidomid/Rituximab („R²“) verglich. Beide Arme waren bezüglich der Ansprechrate und der Überlebenskurven vergleichbar.

Mit Spannung wurde erwartet, ob und wie weitere Analysen diese Daten bestätigen oder ergänzen.

Bezüglich der GALLIUM-Studie konnte jetzt ein 4-Jahres-Update präsentiert werden [16]. Im Vergleich zur Auswertung nach 3 Jahren konnte sich der Unterschied im PFS zwischen Obinutuzumab/Chemotherapie (G-Chemo) und Rituximab/Chemotherapie (R-Chemo) von 7% auf fast 11% zugunsten von Obinutuzumab vergrößern. Auch die Zeit bis zur nächsten Therapie zeigte signifikante Unterschiede, das OS blieb aber vergleichbar. In einer Subgruppenanalyse wurden die Daten zur MRD-Diagnostik (MRD = Minimal Residual Disease) vorgestellt [17]. Unabhängig von der gewählten Therapie war das PFS bei Patienten, die am Ende der Induktion (EOI) noch MRD-positiv waren, signifikant schlechter als bei Patienten, die eine MRD-Negativität erreichten (HR = 0,38; 95-%-KI: 0,26–0,56, p < 0,0001) (Abb. 3).

Abb. 3: GALLIUM-Studie: Patienten mit follikulärem Lymphom, die unter einer Immuntherapie nach der Induktion eine MRD-Negativität erreichen, weisen ein signifikant besseres PFS aus als MRD-positive Patienten (modifiziert nach [17]).

Die Ergebnisse im Hinblick auf das PFS zwischen R-Chemo und G-Chemo sind vergleichbar, wenn eine MRD-Negativität zum Zeitpunkt EOI (Ende der Induktion) erreicht wird. MRD-positive Patienten profitieren jedoch von einer Obinutuzumab-haltigen Therapie. In diesem Zusammenhang muss auch berücksichtigt werden, dass nach G-Chemo signifikant mehr Patienten MRD-negativ werden als nach R-Chemo. In einer multivariaten Analyse wurde das Erreichen eine MRD-Negativität als wichtigster prognostischer Marker für das PFS evaluiert.

„Diese Daten unterstreichen eindrucksvoll die Bedeutung der MRD-Diagnostik für den Verlauf des FL. Damit ist ein wichtiger Schritt zu einer individualisierten Therapieentscheidung getan.“ Prof. Dr. Kai Hübel

Hinsichtlich der oben erwähnten RELEVANCE-Studie wurden keine neuen Daten präsentiert, allerdings gab es eine interessante Arbeit zur Kombination von Obinutuzumab und Lenalidomid in der Erstlinie des FL (eine Subgruppenanalyse der GALEN-Studie) [18]. Fast alle Patienten erreichten eine tiefe Remission. Das 2-Jahres-PFS lag bei 85%, das 2-Jahres-OS bei 97%. 42% der Patienten entwickelten eine Grad-3−4-Neutropenie.

Fazit

Diese Ergebnisse verfestigen den Stellenwert von Obinutuzumab plus Chemotherapie beim unbehandelten FL. Die Kombination aus CD20-Antikörper plus Lenalidomid stellt trotz fehlender Überlegenheit in der RELEVANCE-Studie eine wissenschaftlich interessante und klinisch relevante Behandlung in der Erstlinie dar, die einer weiteren Untersuchung bedarf.

In der Rezidivsituation des FL muss vor allem die AUGMENT-Studie Erwähnung finden [19]. In dieser Phase-III-Studie, in die 358 Patienten ab der zweiten Therapielinie eingeschlossen wurden, wurde „R²“ (siehe oben) randomisiert gegen Rituximab plus Placebo getestet. Zur Beurteilung der Studie sollte beachtet werden, dass ein Teil der Patienten durchaus Risikomerkmale aufwies. So hatte fast ein Viertel der Patienten eine erhöhte LDH, und circa ein Drittel der Patienten einen Follicular Lymphoma International Prognostic Index (FLIPI) ≥ 3. Daher ist es nicht ganz überraschend, dass sich das PFS als primärer Endpunkt der Studie nach einer medianen Beobachtungszeit von 28,3 Monaten zugunsten von R² darstellt (Abb. 4).

Abb. 4: AUGMENT-Studie: Das progressionsfreie Überleben beim rezidivierten follikulären Lymphom war unter einer Therapie mit Lenalidomid/Rituximab (R2) signifikant besser im Vergleich zur Therapie mit Rituximab plus Placebo (modifiziert nach [19]).

Auch beim OS der Patienten mit FL zeigte sich ein Vorteil zugunsten von R² (HR = 0,45; 95-%-KI: 0,22–0,91). Eine unerwartete Toxizität trat nicht auf. Diese wichtigen Daten sind im Zusammenhang mit den Zwischenergebnissen der MAGNIFY-Studie zu sehen, deren Daten dieses Jahr auf dem ASCO-Kongress [20] und dem EHA-Kongress [21] vorgestellt wurden und die eine deutliche Aktivität von R² auch in Risikosituationen (z. B. Rituximab-refraktäre Patienten, Frührezidive, spätere Therapielinien) zeigten.

„In der Zusammenschau der Daten aus der AUGMENT- und MAGNIFY-Studie wird das Potenzial von R² in der Rezidivsituation deutlich. Auch wenn eine Zulassung noch nicht vorliegt, deutet sich mit R² eine Behandlungsoption für Patienten mit rezidiviertem FL an, die zum Beispiel einer Hochdosistherapie nicht mehr zuzuführen sind.“ Prof. Dr. Kai Hübel

Zwei weitere Präsentationen beim rezidivierten FL verdienen Erwähnung. In der CHRONOS-1-Studie wurde Copanlisib, ein in den USA zugelassener PI3-Kinase-Inhibitor, ab der zweiten Therapielinie beim rezidivierten FL eingesetzt [22]. In einer Subgruppenanalyse wurde jetzt geprüft, ob Patienten mit einem frühen Rezidiv innerhalb von 24 Monaten nach der Erstlinie (Erkrankungsprogression [POD] < 24 Patienten; n = 68) schlechter auf Copanlisib ansprechen als Patienten mit Spätrezidiv (POD ≥ 24; n = 34) [23]. Dabei zeigte sich eine Vergleichbarkeit bezüglich der ORR (POD < 24: 60,3%; POD ≥ 24: 58,8%) und der CR (POD < 24: 22,1%; POD ≥ 24: 17,6%). Auch hinsichtlich des PFS und OS ergab sich kein Unterschied. Im Vergleich zu anderen PI3-Kinase-Inhibitoren scheint Copanlisib verträglicher zu sein.

In einer weiteren Studie wurde Avadomid (CC-122), ein Cereblon-Modulator, der die Immunantwort von T- und NK-Zellen beeinflusst und somit in das Microenvironment des Lymphoms eingreift, mit Obinutuzumab kombiniert und bei Patienten mit im Median 3 Vortherapien eingesetzt [24]. In dieser Dosiseskalationsstudie zeigte sich ebenfalls ein gutes Ergebnis bei refraktären Patienten oder bei Patienten mit Frührezidiven (n = 21). Hier lag die ORR bei 62%, davon 38% CR, und das PFS nach einem Jahr betrug 57,7%. Es fanden sich primär hämatologische Nebenwirkungen, die zu beherrschen waren.

Fazit

Sowohl Copanlisib als auch Avadomid/Obinutuzumab zeigen eine vielversprechende Aktivität auch in Risikosituationen des FL. Diese Ergebnisse müssen jedoch noch in weiteren Studien gefestigt werden.

Chronisch lymphatische Leukämie

Abschließend seien noch 2 wichtige Arbeiten zur chronisch lymphatischen Leukämie (CLL) besprochen. In der „Plenary-Sitzung“ wurde eine dreiarmige Studie bei Patienten über 65 Jahren, die randomisiert die Standardtherapie Bendamustin/Rituximab (BR), Ibrutinib-Monotherapie oder Ibrutinib/Rituximab erhielten, vorgestellt (Alliance-North-American-Intergroup-A041202-Studie) [25]. Insgesamt 547 Patienten mit einer guten Fitness wurden eingeschlossen. Der primäre Endpunkt war das PFS, welches unter BR deutlich schlechter verläuft als unter den beiden Ibrutinib-Armen (Abb. 5).

Abb. 5: A041202-Studie: Das progressionsfreie Überleben war bei Patienten mit CLL unter einer Monotherapie mit Ibrutinib und einer Kombinationstherapie mit Ibrutinib plus Rituximab signifikant besser als die Standardtherapie mit Bendamustin/Rituximab (modifiziert nach [25]).

Werden ausschließlich Patienten mit mutiertem Immunoglobulin Variable Heavy Chain (IgVH)-Status betrachtet, ergibt sich allerdings kein Unterschied zwischen den Armen. Auch das OS ist bisher vergleichbar. Bezüglich der Toxizität fand sich unter BR vermehrt eine hämatologische Toxizität und in den Ibrutinib-Armen vermehrt nichthämatologische Nebenwirkungen (insbesondere Infektionen und Hypertonie).

Als „Late Breaking Abstract“ wurde eine Phase-III-Studie der ECOG-ACRIN-Gruppe vorgestellt, die bei fitten Patienten unter 70 Jahren mit CLL randomisiert Ibrutinib/Rituximab mit Fludarabin/Cyclophosphamid/Rituximab (FCR) verglichen hat [26]. Das mediane Alter der 519 eingeschlossenen Patienten lag bei 58 Jahren, Patienten mit del17p wurden ausgeschlossen. Der primäre Endpunkt war das PFS, welches signifikant unter Ibrutinib/Rituximab verlängert wurde (HR = 0,35; 95-%-KI: 0,22–0,50). Bei Patienten mit mutiertem IgVH-Status war das PFS allerdings wiederum vergleichbar. Überraschend war ein signifikanter Effekt auf das OS: Die Ibrutinib-haltige Therapie verringerte das Risiko zu versterben um 83% im Vergleich zur Therapie mit FCR (HR = 0,168, 95-%-KI: 0,053−0,538; p = 0,0003). Grad-3−4-Nebenwirkungen fanden sich signifikant häufiger unter FCR.

Fazit

Beide Studien belegen die Überlegenheit einer Therapie mit Ibrutinib gegenüber einer Immunchemotherapie in der Erstlinie der CLL bei fitten Patienten, unabhängig vom Alter. Lediglich bei Patienten mit mutiertem IgVH-Status bleibt die Immunchemotherapie der Standard.

Quellen

Bildnachweis: „San Diego, Califormia, USA”: © SeanPavonePhoto/fotolia

ASH 2018