Dr. med. Julie Schanz, Universitätsmedizin Göttingen

Die Jahrestagung der European Hematology Association (EHA), die in diesem Jahr in Stockholm, Schweden stattfand, bot wieder eine Vielzahl an Beiträgen. Interessante Themen der diesjährigen Jahrestagung der EHA in Stockholm, Schweden, waren die prognostische Heterogenität der 5q-Deletion, insbesondere unter Berücksichtigung der p53-Mutation, und deren Eignung als prädiktiver Marker für Therapien. Weiterhin wurden Kombinationstherapien aus 5-Azacytidin und weiteren Substanzen sowie die klinische Relevanz von Eltrombopag, einem Thrombopoietin-Rezeptor-Agonisten im Bereich MDS/AML, diskutiert.

Niedrigrisiko-MDS – Komplexität der genetischen Veränderungen richtig interpretieren

Die Bedeutung der Deletion 5q bzw.del(5q) für Patienten mit MDS analysierte Dr. Austin Kulasekararaj, Mitglied der renommierten MDS-Arbeitsgruppe am King’s College London. Er betonte hierbei insbesondere die Heterogenität der Prognose bei Patienten mit MDS und del(5q) [1]. Die Prognose für Patienten mit dieser bei MDS am häufigsten auftretenden Anomalie weist erhebliche Unterscheide auf und kann von einem medianen Überleben von 107 Monaten bei Patienten mit einem 5q-minus-Syndrom (5q-) bis zu 7 Monaten bei Patienten mit 5q- innerhalb eines komplex aberranten Karyotyps reichen [2], [3], [4], [5] (s. Abb. 1).

„5q- ist nicht gleich 5q-“ Dr. Julie Schanz

Abb.1: Übersicht über die Heterogenität der Prognose von Patienten mit MDS und del(5q) (modifiziert nach Greenberg P et al, Blood 1997 [2], Haase D et al. Blood 2007 [3], Mallo M et al, Leukemia 2011 [4], Giagounidis A et al. Hematology 2004 [5])

Für die korrekte Einschätzung der Prognose von Patienten mit MDS und del(5q) sind insbesondere die Art und Anzahl zusätzlicher Anomalien [3], [4], [5], [6], der Blastenanteil [5], der Transfusionsbedarf [7] und das Fehlen oder Vorhandensein einer p53-Mutation [8] zu berücksichtigen. Bei Vorhandensein einer oder mehrerer dieser ungünstigen Faktoren kann auch die Prognose von Patienten mit isolierter Deletion 5q ungünstig sein [8]. Dies sollte sowohl bei der Diagnosestellung als auch im weiteren Verlauf und bei der Auswahl der Therapie berücksichtigt werden. Insbesondere zeigen die vorgestellten Daten, dass die Annahme, der Nachweis einer Deletion 5q sei automatisch und ausnahmslos mit einer für den Patienten günstigen Prognose und einem niedrigen Risiko, in eine AML zu transformieren, verbunden, nicht mehr haltbar ist. Die Anwendung moderner diagnostischer Methoden wie FISH, SNP-Array und Mutationsanalyse kann hierbei helfen, die Prognose des einzelnen Patienten besser zu definieren.

Fazit

Die Gruppe der Patienten mit MDS und 5q-Deletion ist heterogen. Wichtige zusätzliche Risikofaktoren, wie zusätzliche Anomalien, Blastenanteil, Transfusionsbedarf und p53-Mutation, sollten beachtet werden und sind für eine korrekte Risikoeinschätzung von erheblicher Bedeutung. Der Nachweis spezifischer Mutationen wird in Zukunft Eingang in die für MDS verwendeten Scoringsysteme finden.

Lebensqualität als Therapieziel stärker berücksichtigen

Die Lebensqualität stellt für Patienten mit Niedrigrisiko-MDS (low- und intermediate-1 nach IPSS) einen wichtigen Parameter für den Therapieerfolg, aber auch die Therapieplanung dar. Die österreichische Gruppe um Prof. Reinhard Stauder, die eine große Expertise im Bereich der Untersuchung der Lebensqualität (QoL) von Patienten mit MDS aufweist, konnte in einer interessanten Arbeit zeigen, dass die Lebensqualität von Patienten mit Niedrigrisiko-MDS (low- und intermediate-1 nach IPSS) von vielen Faktoren abhängt. Hierfür wurden in einer multizentrischen Studie 1.000 Patienten entsprechend der EQ-5D-Analogskala, einem Erfassungsinstrument für Lebensqualität, standardisiert untersucht. Dabei wurde die Lebensqualität nicht nur initial, sondern auch alle 6 Monate im Verlauf erfasst. Das mediane Follow-up betrug dabei 2 Jahre. Den wichtigsten Einfluss auf die Lebensqualität haben laut der Analyse die WHO-Subgruppe, der Transfusionsbedarf, die Anzahl der Transfusionen sowie der Hämoglobinwert. Es zeigte sich, dass die Lebensqualität transfundierter Patienten im Verlauf rascher abnimmt als die von Patienten ohne Transfusionsbedarf. Die Höhe des Transfusionsbedarfes wies ebenfalls eine klare Korrelation mit der QoL auf.

Fazit

Die Lebensqualität von Patienten mit Niedrigrisiko-MDS hängt erheblich vom Vorhandensein, der Intensität und der Dauer des Transfusionsbedarfs ab. Eine Verminderung dieses Bedarfes kann daher helfen, die Lebensqualität von Patienten mit MDS zu verbessern und zu erhalten. Dies ist insbesondere im Kollektiv der Patienten mit Niedrigrisiko-MDS, deren Prognose als günstig einzuschätzen ist, ein wesentliches Therapieziel.

Hochrisiko-MDS – Kombinationstherapien sind eine vielversprechende Option

Eine Thrombozytopenie ist bei Patienten mit MDS häufig und mit einer Verschlechterung der Prognose assoziiert [2], [10]. In der Gruppe der Patienten mit Hochrisiko-MDS (intermediate-2 und high nach IPSS), die für eine Therapie mit 5-Azacytidin (Aza) geeignet sind, ist eine bestehende Thrombopenie, welche unter der Therapie aggravieren kann, ein bekanntes Problem. Dies erfordert häufig eine Verminderung der Dosis, eine Verlängerung der Therapieintervalle oder einen Abbruch der Therapie. Das war die Rationale für eine Phase-I-Studie, die Sicherheit und Tolerabilität von Eltrombopag, einem Thrombopoietin-Rezeptor-Agonisten, untersuchte [11]. Hierbei wurden insgesamt 11 Patienten mit Hochrisiko-MDS und Thrombozytopenie (‹ 75/nl) in die Studie eingeschlossen. Diese erhielten eine Kombinationstherapie aus 5-Azacytidin und verschiedenen Dosierungen von Eltrombopag. Bei 9 der 11 auswertbaren Patienten (81,8 %) blieb die Thrombozytenzahl auch unter der Aza-Therapie stabil oder verbesserte sich, während nur 2 Patienten Thrombozytentransfusionen benötigten. Der Verlauf der Thrombozytenwerte von 4 Patienten, deren Thrombozytenwerte sich nach den IWG-Kriterien unter Therapie verbesserten, wurde in einem Vortrag präsentiert (Abb.2).

Abb. 2: Verlauf der Thrombozytenwerte bei 4 thrombopenen Patienten mit Thrombozytenansprechen nach IWG unter einer Kombinationstherapie aus 5-Azacytidin und Eltrombopag (modifiziert nach Svensson A et al. Presented at Simultaneous Session MDS/MPN-Clinical/Biology, EHA 2013, Stockholm, abstract S595 [12])

Bei Studieneinschluss betrug der mediane Thrombozytenwert 40/nl, nach einem Zyklus der Therapie 51/nl und nach 3 Zyklen 64/nl. Ein antileukämischer Effekt, wie beschrieben [13], ließ sich bei der allerdings noch sehr geringen Patientenzahl nicht nachweisen.

Fazit

Bei Patienten mit Hochrisiko-MDS und Thrombopenie scheint eine Kombinationstherapie aus 5-Azacytidin und Eltrombopag mit Eltrombopag-Dosierungen bis 200 mg pro Tag eine vertretbare Therapieoption zu sein, um die Aggravierung der Thrombopenie unter Therapie zu verhindern. Inwiefern die Verbesserung der Thrombozytenwerte möglicherweise auch auf einen Effekt des 5-Azacytidin allein zurückzuführen ist und ob pro- oder eventuell auch antileukämische Effekte zu beobachten sind, bleibt abzuwarten und soll in geplanten Phase-II/III-Studien untersucht werden.

„Eltrombopag scheint vielversprechend, um die zeit- und dosisgerechte Durchführung einer Therapie mit 5-Azacytidin bei thrombopenen Patienten sicherzustellen.“ Dr. Julie Schanz

Auch bei Hochrisiko-MDS und AML die Hoffnung nicht verlieren

Die Gruppe der Patienten, welche nach konventioneller Chemotherapie aufgrund eines Hochrisiko-MDS oder einer AML ein Rezidiv erleiden oder refraktär auf die verabreichte Therapie sind, weist eine außerordentlich schlechte Prognose auf. Ziel einer auf dem EHA präsentierten italienischen Studie war es, zu überprüfen, ob eine Therapie mit 5-Azacytidin das Überleben dieser Patienten verlängern, therapiebedingte Symptome mildern und eventuell sogar die Lebensqualität steigern kann. Dies wurde im Rahmen einer retrospektiven Kohortenanalyse an 17 Patienten (MDS: 9; AML 8, davon 2 de-novo-AML) untersucht [14] Das mediane Alter der Patienten, die weder für eine weitere intensive Chemotherapie noch für eine Stammzelltransplantation geeignet waren, lag mit 77 Jahren erwartungsgemäß hoch. Azacitidin wurde in der Standarddosierung (75 mg/m² über 7 Tage alle 28 Tage) appliziert. Das mediane Überleben in der so therapierten Gruppe lag bei 16 Monaten, der Transfusionsbedarf nahm ab und auch die Thrombozytenwerte sowie der Blastenanteil zeigten eine moderate Verbesserung. Relevante Infektkomplikationen traten nicht auf. Interessanterweise war während des Beobachtungsintervalls bei keinem der Patienten eine stationäre Aufnahme erforderlich.

Fazit

Die retrospektive Analyse lässt vermuten, dass in der prognostisch sehr ungünstigen Situation eines nach konventioneller Chemotherapie rezidivierten oder refraktären MDS/AML eine palliative Therapie mit 5-Azacytidin für ein definiertes Patientenkollektiv eine sinnvolle Option darstellen kann.

AML – Mit Kombinationstherapien bessere Erfolge erzielen

Die Prognose für die Gruppe älterer Patienten mit AML, die einer intensiven Chemotherapie nicht zugänglich sind, ist ungünstig. In der palliativen Therapiesituation ist eine Monotherapie mit niedrig dosiertem Cytarabin eine Option, aber bei Patienten mit zytogenetischen Hochrisikoaberrationen häufig nicht ausreichend effektiv [15]. Die Effektivität von Lenalidomid, in Deutschland zur Behandlung von Patienten mit MDS und Deletion 5q sowie für die Therapie des multiplen Myeloms zugelassen, ist auch für die AML beschrieben [16]. Das Ziel der hier vorgestellten, prospektiven Phase-II-Studie war es daher, die Effektivität einer Kombinationstherapie aus niedrig dosiertem Cytarabin und Lenalidomid zu überprüfen [17]. Hierbei zeigte sich bei 40 in die Studie eingeschlossenen Patienten eine Gesamt-CR-Rate von 38 %, wobei die Patienten mit einem Blastenanteil im Knochenmark von ‹ 30 % signifikant häufiger (p ‹ 0,04) eine komplette Remission erreichten. Nach einem medianen Follow-up von 20 Monaten wiesen 6 von 12 Patienten eine anhaltende komplette Remission auf. Eine gleichzeitig durchgeführte Genexpressionsanalyse konnte außerdem zeigen, dass diese für das Ansprechen prädiktiv war. Auf Basis dieser Daten entwickelten und validierten die Autoren einen auf die Expression von 5 Genen basierenden Algorithmus, um die Wahrscheinlichkeit eines Ansprechens vorherzusagen.

Fazit

Eine Kombinationstherapie aus niedrig dosiertem Cytarabin und Lenalidomid kann in einem definierten Subkollektiv aus Patienten mit AML, die einer intensiven Therapie nicht zugänglich sind, eine palliative Option mit guten Ansprechraten sein, wobei insbesondere die Patienten mit einer niedrigeren Blastenzahl profitieren.

In einer weiteren Phase-II-Studie, die das oben beschriebene Patientenkollektiv adressierte, wurde die Effektivität einer Kombinationstherapie aus niedrig dosiertem Cytarabin und Volasertib mit einer Cytarabin-Monotherapie verglichen [18]. Volasertib ist ein potenter Inhibitor der Polo-like-Kinase 1 (PLK1), einer zellzyklusregulierenden Kinase. Die Inhibition von PLK-1 induziert proapoptotische Effekte und induziert eine Wachstumsinhibition bei soliden Tumoren. Eine antileukämische Effektivität dieser Substanz wurde ebenfalls beschrieben [19]. In die Studie wurden bisher 87 Patienten eingeschlossen, von denen 42 in den Kombinationsarm und 45 Patienten in den Monotherapiearm randomisiert wurden. Es zeigte sich eine Ansprechrate (CR und CRi) von 13,3 % im Standardarm und 31, 0 % im experimentellen Arm (p = 0,0523; OR 2,91), wobei sich Unterschiede im Ansprechen zwischen den genetischen Risikogruppen zeigten. Die Ergebnisse von Subgruppenanalysen wurden während der Tagung in einem Vortrag präsentiert [20] (s. Tab. 1).

Tab. 1: Ansprechraten auf Cytarabin versus Volasertib plus Cytarabin nach genetischen Subgruppen (modifiziert nach Döhner H et al. Presented at AML Therapeutics, EHA 2013, Stockholm, abstract S587 [20])

Das mediane ereignisfreie Überleben differierte signifikant (Ara-C: 2,3 Monate, Ara-C plus Volasertib: 5,6 Monate; HR 0,56; p = 0,0237), während das Gesamtüberleben einen bisher nicht signifikanten Trend zum Vorteil der Kombinationstherapie aufwies. (Kombination: 8,0 Monate versus 5,2 Monate in der Monotherapie; HR 0,66; p nicht signifikant). Eine Phase-III-Studie (POLO-AML-2) ist bereits geplant.

Fazit

Für Patienten mit AML, die für eine intensive Chemotherapie nicht geeignet sind, scheint Volasertib eine vielversprechende neue Substanz zu sein. In diesem Kollektiv mit sehr ungünstiger Prognose kann die Kombinationstherapie aus Volasertib und Cytarabin die Ansprechraten im Vergleich zur Monotherapie signifikant erhöhen und das ereignisfreie Überleben verlängern.

„Kombinationstherapien können in der palliativen Therapiesituation helfen, das Ansprechen bei Patienten mit ungünstiger Prognose zu verbessern.“ Dr. Julie Schanz

Prädiktion und Mutationsanalyse

Eine 2011 von Jädersten et al. im Journal of Clinical Oncology publizierte Arbeit [21] konnte nachweisen, dass das Risiko einer leukämischen Transformation bei Patienten mit Niedrigrisiko-MDS und Deletion 5q signifikant höher ist, wenn gleichzeitig eine Mutation von p53 vorliegt. Diese Mutation findet sich in ca. 18 % der Patienten mit Niedrigrisiko-MDS und del(5q). Die Expression des p53-Proteins auf Zellen der Hämatopoese korreliert hierbei mit dem Vorhandensein der entsprechenden Mutation. Während der EHA-Tagung wurden nun die Ergebnisse einer retrospektiven Analyse der MDS-004-Studie, einer Phase-III-Studie zum Einsatz von Lenalidomid bei Patienten mit transfusionsbedürftigem Niedrigrisiko-MDS (Iow and intermediate-1) und del(5q), vorgestellt [22]. Die Autoren der schwedischen Arbeitsgruppe untersuchten die p53-Proteinexpression von 85 Patienten, die im Rahmen der MDS-004-Studie mit Lenalidomid behandelt worden waren. Hierbei wurde das Knochenmark sowohl bei Studieneinschluss als auch im Verlauf der Studie analysiert und die Ergebnisse mit den klinischen Daten korreliert. In 35 % der untersuchten Patienten konnte initial eine starke Expression von p53 detektiert werden. Diese war im Vergleich zur fehlenden Überexpression signifikant mit einem verkürzten Gesamtüberleben (p = 0,0104), einer höheren Rate einer AML-Transformation (p = 0,0003) und einer schlechteren zytogenetischen Response auf die Therapie mit Lenalidomid assoziiert. In Zellen mit einer starken p53-Proteinexpression konnte molekulargenetisch die p53-Mutation bestätigt werden. Die Autoren schlussfolgern aus diesen Ergebnissen, dass die p53-Expression einen prädiktiven Wert für den Krankheitsverlauf und das Ansprechen auf Lenalidomid aufweist und ein sensitiver Biomarker für die zugrundeliegende p53-Mutation ist.

Fazit

Die p53-Proteinexpression ist bei Patienten mit Niedrigrisiko-MDS und Deletion 5q, die mit Lenalidomid therapiert werden, ein Marker für das zytogenetische Ansprechen und den Krankheitsverlauf. Hierbei scheint die Proteinexpression mit der p53-Mutation zu korrelieren. Sie stellt somit einen verfügbaren Biomarker dar. Der detaillierte Zusammenhang zwischen der p53-Expression und der zugrunde liegenden Mutation bleibt allerdings weiter zu untersuchen.

„Sowohl die p53-Mutation als auch die p53-Expression korrelieren mit klinischen Parametern, sollten aber auseinander gehalten werden.“ Dr. Julie Schanz

Literatur

Abb. 2: Verlauf der Thrombozytenwerte bei 4 thrombopenen Patienten mit Thrombozytenansprechen nach IWG unter einer Kombinationstherapie aus 5-Azacytidin und Eltrombopag (modifiziert nach Svensson A et al. Presented at Simultaneous Session MDS/MPN-Clinical/Biology, EHA 2013, Stockholm, abstract S595 [12])