Prof. Dr. med. Igor Blau, Charité Campus Benjamin Franklin, Berlin

Der jährliche Kongress der Europäischen Gesellschaft für Hämatologie (EHA) zählt zu den wichtigsten internationalen Tagungen für Hämatoonkologen. Eines der zentralen Themen des diesjährigen Kongresses war das sich rasch vertiefende Verständnis der Pathogenese onkologischer und gutartiger hämatologischer Erkrankungen. Dies schlägt sich in verschiedenen neuen Therapieansätzen nieder. Beim Multiplen Myelom (MM) standen die bekannten gegen CD38 und CD319 (SLAMF7) gerichteten monoklonalen Antikörper im Fokus. Es wurden dazu die neuesten Studienergebnisse mit immer anderen Kombinationspartnern vorgestellt.

Der jährliche Kongress der Europäischen Gesellschaft für Hämatologie (EHA) fand in diesem Jahr in Stockholm statt. Die Stadt wurde im Jahr 2010 als erste mit dem Titel einer ökologischen Musterstadt der Europäischen Union („Grüne Hauptstadt Europas“) gekürt. Dies machte sich jetzt auch für die mehr als 11.000 internationalen Teilnehmer des EHA-Kongresses bemerkbar. So erhielten alle registrierten Teilnehmer ein freies Nahverkehrsticket für den exzellent ausgebauten Nahverkehr. Der hämatoonkologische Erfahrungsaustausch unter Berücksichtigung der aktuellsten Daten konnte in dieser besonderen Umgebung sehr rege geführt werden.

Ein Schwerpunkt der Tagung lag auf den Immuntherapien. Hinsichtlich des Multiplen Myeloms (MM) setzt sich die Erkenntnis durch, dass bei der Erkrankung die Korrektur der Immunantwort hoch effektiv ist – besonders wenn die immunwirksamen monoklonalen Antikörper mit den immunmodulierenden Substanzen gleichzeitig appliziert werden. Allgegenwärtig war das Thema der hoffnungsstiftenden Behandlung mit bispezifischen Antikörpern, Immunkonjugaten und CAR-T-Zellen. Das MM wird zunehmend als komplexe Erkrankung – also als Tumor der Plasmazelle, als pathologischer Zustand des Immunsystems und als Störung des Knochenmarkmikroenvironments – verstanden. Dementsprechend findet dieses wachsende Verständnis nun Eingang in die Therapie.

Erstlinientherapie

Bei der Erstlinientherapie wird seit Jahren um den Stellenwert der Hochdosismelphalantherapie mit nachfolgender autologer Stammzelltransplantation gestritten. Nach der Einführung der neuen Therapeutika vor einem Jahrzehnt erschien es besonders unseren amerikanischen Kollegen sehr naheliegend, dass auf die autologe Stammzelltransplantation verzichtet werden könnte. Damals wurde eine Reihe von verschiedenen Therapiestudien konzipiert, die inzwischen auswertbare Ergebnisse vorweisen können. Diese zeigen, dass die Transplantation auch künftig ihren Stellenwert in der Erstlinientherapie des MM haben wird. Unabhängig von den aktuell auf dem EHA-Kongress präsentierten Studiendaten bezogen sich die Vortragenden dabei immer wieder auf die IFM2009-Studie und zitierten die Kurve des progressionsfreien Überlebens (PFS) aus der Publikation von Attal et al. [1]. Hierbei war das mediane PFS in der Gruppe der transplantierten Patienten signifikant länger im Vergleich zu den Patienten, die allein mit der medikamentösen Therapie behandelt wurden (50 Monate vs. 36 Monate; angepasste Hazard Ratio [HR] bei Progress oder Tod: 0,65; 95-%-Konfidenzintervall [KI]: 0,53–0,80; p < 0,001).

Dabei zeigt sich, dass die Kombinationstherapie aus neuen Substanzen in der Induktions- und der Konsolidierungstherapie das klinische Outcome für die Patienten substanziell verbessern kann. Eindrücklich wurde dies jetzt in einer auf dem EHA-Kongress präsentierten Langzeitauswertung der GIMEMA-MMY-3006-Studie gezeigt [2]. In dieser Phase-III-Studie erhielten insgesamt 474 Patienten mit neu diagnostiziertem MM entweder eine Kombinationstherapie mit Bortezomib, Thalidomid und Dexamethason (VTD) oder mit Thalidomid und Dexamethason (TD) als Induktionstherapie vor und als Konsolidierungstherapie nach einer doppelten autologen Stammzelltransplantation. Die Ergebnisse dieser Auswertung mit einem hervorragenden 10-Jahres-Überleben belegen den großen Sprung, den die Myelomtherapie in der letzten Dekade vollzogen hat (Abb. 1).

Abb. 1: Gesamtüberleben (OS) bei Patienten mit neu diagnostiziertem Multiplen Myelom: Tripletherapie mit Bortezomib, Thalidomid und Dexamethason versus Kombinationstherapie mit Thalidomid und Dexamethason als Induktionstherapie vor und Konsolidierungstherapie nach doppelautologer Stammzelltransplantation (modifiziert nach Tacchetti P et al. Presented at Oral Presentation, EHA 2018, Stockholm, Abstract S105 [2])

Die Kombination aus Proteasominhibitoren (PIs), wie Bortezomib, und immunmodulierenden Substanzen (IMiDs, z. B. Thalidomid, Lenalidomid, Pomalidomid) in der Induktion und die Doppelhochdosistherapie – hier noch ohne Erhaltungstherapie – ermöglichen somit, dass Patienten mit MM eine mediane Überlebenswahrscheinlichkeit haben, die jenseits der 10 Jahre liegt.

Auch für die älteren Patienten, die im Rahmen der Myeloma-XI-Studie der englischen Kollegen um Pawlyn behandelt und transplantiert wurden, konnte der Vorteil der Hochdosis-Melphalantherapie eindrücklich belegt werden [3]. Insgesamt konnten 3.894 Patienten in die Studie eingeschlossen werden. 2.042 Patienten waren transplantationsfähig (medianes Alter: 61 Jahre), 1.852 Patienten waren nicht transplantationsfähig (medianes Alter: 74 Jahre). In einer altersabgestimmten Gruppe von Patienten zwischen den Behandlungsarmen „transplantationsfähig“ und „nicht transplantationsfähig“ war die Zahl der transplantierten Patienten mit n = 389 recht groß (310 Patienten wurden nicht transplantiert, obwohl sie transplantiert hätten werden können). 382 Patienten waren nicht transplantationsfähig.

Die transplantierten Patienten wiesen ein signifikant besseres progressionsfreies Überleben auf: Das mediane PFS betrug bei transplantierten Teilnehmern 42,9 Monate, bei den transplantationsfähigen, aber nicht transplantierten Patienten 15,9 Monate und bei den nicht transplantationsfähigen Patienten 17,2 Monate. Auch im Hinblick auf das Gesamtüberleben zeigte sich ein Vorteil für die Gruppe der transplantierten Patienten mit einem medianen OS von 63,8 Monaten für die transplantierten Patienten, von 46,1 Monaten für die transplantationsfähigen, aber nicht transplantierten Patienten und von 45,8 Monaten für die nicht transplantationsfähigen Patienten.

Pieter Sonneveld et al. konnten dann neue Daten aus der EMN02/HOVON95-Studie präsentieren und erstmals klar nachweisen, dass eine Konsolidierung mit zwei Zyklen der Kombination Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason positive Auswirkungen auf das Gesamtoutcome hat [4]. Diese Studie hatte bereits beim vergangenen ASH-Kongress den Vorteil der Doppeltransplantation für die zytogenetischen Hochrisikopatienten demonstrieren können [5].

Einer der eigentlichen Höhepunkte des „Myelom-EHA“ war die Vorstellung einer Subgruppenanalyse der ALCYONE-Studie [6]. Dabei wurde die Therapie mit Daratumumab plus Bortezomib, Melphalan und Prednison (D-VMP) mit der Kombination von Bortezomib, Melphalan und Prednison (VMP) bei älteren Patienten (≥ 75 Jahre), die bei neu diagnostiziertem MM nicht für eine Transplantation infrage kamen, untersucht. Die Einführung der monoklonalen Antikörper in die Primärtherapie wird von allen Hämatologen mit Spannung erwartet. Können sich die Ergebnisse der Myelomtherapie so dramatisch ändern wie die nach der Gabe von Rituximab beim Non-Hodgkin-Lymphom vor 20 Jahren? Es sieht fast danach aus, wie Mateos et al. bereits in der im NEJM publizierten Auswertung zeigen [7]. Die Hinzunahme des Anti-CD38-Antikörpers Daratumumab führt insbesondere zu ausgeprägten Veränderungen im Hinblick auf das Ansprechen und auf die Tiefe des Ansprechens (komplette Remission [CR] und minimale Resterkrankung [MRD]), beeinflusst jedoch weniger das PFS. Bei den Daten, die jetzt von Jesus San Miguel auf dem EHA-Kongress präsentiert wurden, überzeugten die Analysen zum Kollektiv der älteren Patienten (≥ 75 Jahre) und auch der jüngeren (< 75 Jahre) Patienten. Unter Therapie mit D-VMP konnten für die Patientenpopulationen ≥ 75 Jahre (CR D-VMP 41% vs. CR VMP 24%) und < 75 Jahre (CR D-VMP 43% vs. CR VMP 25%) sehr gute Ansprechraten im Vergleich zur Therapie mit VMP erzielt werden. Auch die ORR war in beiden Altersgruppen bei den mit D-VMP behandelten Patienten durchweg höher, als bei den Patienten, die mit VMP therapiert wurden (≥ 75 Jahre: ORR 88% vs. 70% und < 75 Jahre: ORR 92% vs. 76%). Die MRD-Rate bei Therapie mit D-VMP lag dabei für beide Altersgruppen stabil bei über 20%. Das mediane PFS wurde nicht erreicht, die Kurven der unter 75jährigen und ≥ 75jährigen Patienten waren deckungsgleich.

Von großem Interesse sind auch Studienprotokolle von Primärtherapien, mit denen Patienten in den nächsten Jahren in Deutschland behandelt werden könnten (DSMM XVII, CONCEPT, HD7). Erste Daten der italienischen FORTE-Studie, die von Francisca Gay aus Turin präsentiert wurden, dokumentieren den – so nicht erwarteten – Vorteil einer Therapie mit Carfilzomib in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason (KRd) gegenüber einer Therapie mit Carfilzomib in Kombination mit Cyclophosphamid und Dexamethason (KCd) bei Patienten mit neu diagnostiziertem Multiplem Myelom in der Induktionstherapie [8]. Das Ansprechen von KCd ist bezogen auf das MRD-Niveau signifikant (p = 0,008) niedriger als bei der Therapie mit KRd (Abb. 2).

Fast möchte man in Analogie dazu eine Studie erkennen, die leider so nie durchgeführt wurde, die aber für die aktuelle Therapiesituation in Deutschland essenzielle Aussagen machen würde: die Gegenüberstellung der Dreifachtherapie mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason (VRD) und der Kombinationstherapie mit Bortezomib, Cyclophosphamid und Dexamethason (VCD).

Abb. 2: FORTE-Studie: Ansprechen und minimale Resterkrankung (MRD) bei Patienten mit neu diagnostiziertem Multiplen Myelom nach der Induktion: Tripletherapie mit Carfilzomid, Lenalidomid und Dexamethason (KRd) versus Carfilzomid, Cyclophosphamid und Dexamethason (KCd) (modifiziert nach Gay F et al. Presented at Oral Presentation, EHA 2018, Stockholm, Abstract S109 [8])

Die beim ASH-Kongress 2016 von P. Moreau [9] vorgestellten Daten des Vergleichs der Induktionstherapie mit Bortezomib, Cyclophosphamid und Dexamethason (VCD) versus Bortezomib, Thalidomid und Dexamethason (VTD) waren vergleichbar positiv für die Therapie mit VTD (ohne MRD). Die immer schnellere Entwicklung neuer Therapien und Therapieschemata, die Bemühungen um deren Etablierung in der ersten Linie und damit um eine schnelle Verbesserung der Therapieeffektivität für viele Patienten – all dies zwingt die Myelomgruppen, möglichst schnell Ergebnisse aus den Studien zu präsentieren. Ob Carfilzomid, Lenalidomid und Dexamethason (KRd) und die Therapie mit Bortezomib, Lenalidomid (Thalidomid) und Dexamethason (VR(T)D) am Ende der Induktionstherapie und nach einer Mobilisierung und einer Hochdosistherapie mit Melphalan sowie nach der Konsolidierung und Erhaltung wirklich die besseren Schemata sind, wird erst in der Zukunft belegt werden können. Während einer Diskussion in einer der Sessions wurde die Mobilisierungseffizienz nach KRd und KCd diskutiert. Als mögliches Vorsichtssignal wurde dabei die Tatsache gewertet, dass die Rate der Patienten, die zusätzlich zum Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor (G-CSF) auch Plerixafor benötigten, im KRd-Arm bisher bei über 20% lag.

Mit Spannung erwarten wir nun die ersten Ergebnisse der HD6-Studie. Die Induktionstherapie mit Elotuzumab in Kombination mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason (VRD) kann die Erfolgsgeschichte der monoklonalen Antikörper in der Primärtherapie fortschreiben. So erwarten wir auf dem ASH-Kongress 2018 die ersten Ergebnisse zur Induktionstherapie mit diesem Regime. Und ebenso hoffen wir, dass die Resultate der MAIA-Studie, die die um Daratumumab erweiterte, etablierte Therapie mit Lenalidomid und Dexamethason bei den nicht zu transplantierenden Patienten untersucht, mindestens einen ebensolchen Vorteil für unsere Patienten bringen, wie die hier in Stockholm gezeigten Studiendaten.

Fazit

Die Hochdosistherapie mit autologer Stammzelltransplantation ist das Rückgrat der Myelomtherapie und sollte Patienten aller Altersgruppen empfohlen werden.
Die Hinzunahme des monoklonalen Antikörpers Daratumumab zur Induktionstherapie mit VMP in der ALCYONE-Studie zeigt auch in der Gruppe der älteren Patienten eine gute Wirksamkeit bei guter Verträglichkeit.
Neue Therapieschemata werden schneller als erwartet in der Primärtherapie zur Verfügung stehen.

„Die Hinzunahme der monoklonalen Antikörper zur Induktionstherapie kann einen ähnlichen Therapieeffekt haben wie die Einführung der monoklonalen Antikörper bei der Behandlung der Non-Hodgkin-Lymphome.“ Prof. Dr. Igor Blau

Rezidivtherapie

Nach den sich überschlagenden Neuigkeiten auf den großen Hämatologiekongressen der letzten drei Jahre ist nun ein wenig Ruhe eingekehrt. Während einer Session zur Rezidivtherapie wurden am Samstag einige wichtige Studienergebnisse präsentiert, die in absehbarer Zeit direkte praktische Bedeutung erlangen werden. Die Darstellung der Resultate der OPTIMISMM-Studie durch Paul Richardson wie auch durch einige an der Studie teilnehmende deutsche Zentren war mit Spannung erwartet worden [10]. Die Kombination aus Pomalidomid, Bortezomib und Dexamethason – die zwar naheliegend, aber doch prüfungsbedürftig war – wurde mit der Standardrezidivtherapie, bestehend aus Bortezomib und Dexamethason getestet.

Das Haupteinschlusskriterium waren 1−3 vorangegangene Therapieregime und ≥ 2 vorangegangene Zyklen mit Lenalidomid. Die Patienten wurden randomisiert, um entweder die PVd-Therapie (Pomalidomid, Bortezomib, Dexamethason) oder die Vd-Therapie (Bortezomib, Dexamethason) in 21-Tage-Zyklen in der folgenden Dosierung zu erhalten: Pomalidomid 4 mg/Tag an den Tagen 1−14 (nur der PVd Arm), Bortezomib 1,3 mg/m² an den Tagen 1, 4, 8 und 11 in Zyklus 1−8 und an den Tagen 1 und 8 ab Zyklus 9, und Dexamethason 20 mg/Tag (10 mg/Tag bei Alter > 75 Jahre) an den Tagen der Bortezomib-Gabe und jeweils am Tag danach. Als primärer Endpunkt wurde das PFS definiert. Das progressionsfreie Überleben konnte dabei signifikant für die gesamte Studienpopulation verbessert werden (p < 0,0001). Dabei scheint die Kombinationstherapie mit PVd gegenüber der Therapie mit Bortezomib und Dexamethason Vorteile zu haben. (Abb. 3).

Auch wenn die Ergebnisse den Erwartungen entsprachen, ist die Bedeutung für die zukünftige Praxis nicht zu unterschätzen. Pomalidomid hat einen sicheren und effektiven Therapiepartner: das gut etablierte und in Kürze generisch verfügbare Bortezomib.

Abb. 3: OPTIMISMM-Studie: progressionsfreies Überleben unter Therapie mit Pomalidomid, Bortezomib und Dexamethason versus Bortezomib und Dexamethason bei lenalidomidexponierten Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom (modifiziert nach Richardson P et al. Presented at Oral Presentation, EHA 2018, Stockholm, Abstract S847 [10])

Für die praktische Myelomtherapie im Rezidiv ist die Auswertung einer weiteren Studie von besonderer Bedeutung. Patienten und Ärzte wünschen sich die Reduzierung der Carfilzomib-Therapie von 2-mal wöchentlichen Gaben auf eine einmal wöchentliche Applikation. Genau diesem Anspruch folgte die A.R.R.O.W.-Phase-III-Studie [11], die von Maria-Victoria Mateos ebenfalls am Samstag präsentiert wurde.

In diese Studie konnten Patienten eingeschlossen werden, die schon 2−3 Therapien erhalten hatten und bereits mit Proteasominhibitoren und immunmodulatorischen Substanzen behandelt wurden. Die Patienten wurden randomisiert in den Therapiearm mit einer einmal wöchentlichen Applikation von Carfilzomib und Dexamethason oder in den Arm mit einer 2-mal wöchentlichen Applikation von Carfilzomib und Dexamethason. In der Gruppe mit der einmal wöchentlichen Gabe erhielten die Patienten in allen Zyklen Carfilzomib (30 Minuten i. v. 20 mg/m² an Tag 1, Zyklus 1, danach 70 mg/m²) an den Tagen 1, 8 und 15. Die Gruppe mit 2-mal wöchentlicher Gabe erhielt Carfilzomib (10 Minuten i. v.) an den Tagen 1, 2, 8, 9, 15 und 16 (20 mg/m² an Tag 1 und 2 während des 1. Zyklus, danach 27 mg/m²). Alle Patienten bekamen Dexamethason 40 mg an den Tagen 1, 8, 15 (alle Zyklen) und an Tag 22 (nur Zyklus 1−9). Die Behandlung erfolgte in Zyklen von 28 Tagen bis zum Auftreten einer Progression oder einer inakzeptablen Toxizität. Der primäre Endpunkt der Untersuchung war das PFS. Sekundäre Endpunkte waren ORR, OS, Sicherheit und das pharmakokinetische Verhalten. Die Ergebnisse der A.R.R.O.W.-Studie waren dahingehend überraschend, dass die wöchentliche Gabe bei analog guter Verträglichkeit eine statistisch signifikante Überlegenheit in der Progressionsfreiheit gegenüber der 2-mal wöchentlichen Applikationsform nachwies.

Von den weiteren überzeugenden Ergebnissen der Behandlung mit den vorgeschlagenen Therapieschemata werden wir kurzfristig nicht in der praktischen Anwendung am Krankenbett profitieren: Wie bereits in der POLLUX-Studie [12] gezeigt, ist die Kombination aus einem monoklonalen Anti-CD38-Antikörper und IMiD effektiv und gut verträglich. Dies zeigte sich jetzt auch in einer Phase-Ib-Studie mit dem Anti-CD38-Antkörper Isatuximab in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason [13]. Die Ergebnisse der Behandlung mit dem dritten monoklonalen Anti-CD38-Antikörper MOR 202 in Kombination mit Dexamethason oder Lenalidomid/Dexamethason oder Pomalidomid/Dexamethason stellte Marc Raab aus Heidelberg als Principal Investigator vor [14]. Die wiederholt publizierten guten Ergebnisse dieses Antikörpers könnten in eine weitere klinische Studie münden und zur (nicht überflüssigen) Zulassung dieses nebenwirkungsarmen CD38-Antikörpers in Kombination mit Pomalidomid (oder Lenalidomid) führen.

Als weiterer monoklonaler Antikörper wurde in der ELOQUENT-3-Studie der SLAMF7-Antikörper Elotuzumab in gleicher Kombination untersucht. Dies war als Late Breaking Abstract mit einer besonderen Hervorhebung bedacht [15]. Hier zeigte sich unter Elotuzumab, Pomalidomid und Dexamethason (EPd) ebenfalls eine gute Wirksamkeit mit einem medianen progressionsfreien Überleben von 10,3 Monaten im Vergleich zu 4,7 Monaten bei der Kombination aus Pomalidomid und Dexamethason (Pd) (Abb. 4).

Abb. 4: ELOQUENT-3-Studie: progressionsfreies Überleben unter Therapie mit Elotuzumab, Pomalidomid und Dexamethason versus Pomalidomid und Dexamethason bei Lenalidomid- und PI-exponierten Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Multiplen Myelom (modifiziert nach Dimopoulos MA et al. Presented at Oral Presentation, EHA 2018, Stockholm, Abstract LB2606 [15]

Fazit

Bei Patienten, die bereits eine Vortherapie mit Lenalidomid erhalten haben, zeigt die Kombinationstherapie mit Pomalidomid, Bortezomib und Dexamethason (PVd) eine signifikante Verbesserung des progressionsfreien Überlebens.
Carfilzomib ist einmal wöchentlich appliziert effektiver und sicherer als bei 2-mal wöchentlicher Gabe.
Kombinationstherapien mit Antikörpern werden zukünftig in der Rezidivtherapie bei einer kontinuierlichen Gabe einem großen Teil der Patienten eine viele Monate und Jahre währende Rezidivfreiheit garantieren können.

„Pomalidomid bietet sich in verschiedenen Kombinationen als das Rezidivtherapeutikum der nahen Zukunft an.“ Prof. Dr. Igor Blau

Große Hoffnung: Therapie mit genetisch modifizierten T-Zellen

Im Rahmen der Satellitensymposien am Tag vor der großen Eröffnungsshow des Kongresses (mit Technomusik und Lichtshow − etwas ungewöhnlich für wissenschaftliches Publikum und wohl dem ASH nachempfunden) wurden Therapieoptionen mit CAR-T-Zellen und TCR-T-Zellen bereits vorgestellt. Auch beim von Dr. Carl June, Philadelphia, moderierten Joint ASH-EHA Meeting ging es genau um diesen Schwerpunkt, ebenso wie bei einem der Scientific Symposien zum Multiplen Myelom. Eine Vielzahl von Rednern, wie unter anderem Prof. Dr. Hermann Einsele aus Würzburg und Dr. Jesus San Miguel aus Salamanca, diskutierte den hohen Stellenwert der genetischen T-Zell-Therapie und die darin ruhenden großen Hoffnungen für unsere Myelompatienten. Die Relevanz dieser Therapieoptionen für einen signifikanten Anteil der Myelompatienten in Deutschland ist aktuell ebenso wenig abzuschätzen wie der zeitliche Horizont dieser Entwicklung.

„Die kurz bevorstehende klinische Einführung der gegen CD19-gerichteten CAR-T-Zellen (auch in unserer Klinik) wird uns wertvolle Erfahrungen vermitteln und die Basis für eine Etablierung der CAR-T-Zellen- und TCR-T-Zellen-Therapie beim Multiplen Myelom in den nächsten Jahren legen.“ Prof. Dr. Igor Blau

Quellen

Bildnachweis: „Scenic view of the City Hall from Riddarholmskyrkan, Stockholm, Sweden ”: © Vladimir Mucibabic/Fotolia; „Panorama of Gamla Stan in Stockholm, Sweden ”: © steheap/Fotolia