Dr. med. Dagmar Langanke, St. Elisabeth-Krankenhaus Leipzig

Das Mammakarzinom ist einerseits das häufigste Karzinom der Frau in Deutschland, es gilt aber andererseits auch als das solide Karzinom mit den besten Heilungschancen. Das aktuelle 10-Jahres-Gesamtüberleben liegt bei bis zu 86 % [1]. Bei diesem prognostisch günstigen Tumor rücken zunehmend die Vermeidung von Übertherapie sowie Langzeittoxizitäten in den Fokus der Forschung. Beim hormonabhängigen Mammakarzinom wird bislang noch in bis zu 60 % der Fälle eine Chemotherapie empfohlen. Dabei stellt sich die Frage, ob auch eine alleinige endokrine Therapie ausreichend sein könnte. Der diesjährige Kongress der European Society for Medical Oncology (ESMO) in Wien stand ganz im Zeichen der weiteren Individualisierung der Mammakarzinomtherapie.

Mammakarzinom – adjuvante Therapie

Neben klassischen histopathologischen Faktoren (Grading, Ki 67) können Genexpressionsanalysen zur genaueren Abgrenzung des hormonrezeptorpositiven (HR+) Mammakarzinoms und zur Unterscheidung zwischen Luminal-A- und Luminal-B-Tumoren eingesetzt werden. Diese sichere Einordnung ist für die Planung der adjuvanten Therapie und insbesondere für die Empfehlung einer Chemotherapie in dieser Patientengruppe von großer Bedeutung.

Die Arbeitsgemeinschaft gynäkologische Onkologie Mamma (AGO Mamma) empfiehlt den Einsatz von Genexpressionsanalysen bei ausgewählten Patientengruppen, wenn alle anderen Kriterien keine klare Therapieentscheidung zulassen. Bei der Vielzahl an Tests ist unklar, welcher der geeignetste ist. Valide Ergebnisse liegen für den „Oncotype DX Recurrence Score“ (RS) vor, jedoch fehlten bislang prospektive Daten. Die mit Spannung erwartete TAILORx-Studie wurde von J. Sparano auf dem diesjährigen ESMO-Kongress vorgestellt [2]. Patientinnen mit hormonrezeptorpositivem, HER2- und nodalnegativem Brustkrebs mit intermediärem Risiko (die primär eine Chemotherapieindikation gehabt hätten) wurden mittels RS in eine Gruppe mit niedrigem und eine Gruppe mit hohem Risiko eingeteilt. Vorgestellt wurden die Ergebnisse der Patientinnen mit niedrigem Risiko, die eine rein endokrine Therapie erhalten hatten. Von den insgesamt 10.273 eingeschlossenen Patientinnen hatten knapp 16 % ein niedriges Risikoprofil (RS 0–10). Das krankheitsfreie 5-Jahres-Überleben lag bei 93,8 % (einschließlich Lokalrezidiven und Sekundärkarzinomen), das fernmetastasenfreie Überleben lag sogar bei 99,3 %. Das Gesamtüberleben betrug nach 5 Jahren 98 % (Abb. 1).

Damit konnte erstmals gezeigt werden, dass Patientinnen, die nach den histopathologischen Kriterien eine Chemotherapie erhalten hätten, aber mittels Oncotype-DX-Test einen niedrigen RS erzielten und rein endokrin therapiert wurden, nach 5 Jahren eine sehr niedrige Rezidivrate aufwiesen.

Abb. 1: 5-Jahres-Ergebnisse der TAILORx-Studie für Patientinnen mit HR+, HER2-negativem, nodalnegativem Brustkrebs und laut RS niedrigem Risiko (modifiziert nach Sparano J, Presidential Session: Presidential Session III; ESMO Congress 2015; #5BA [2]).

Zum gleichen Thema wurden von O. Gluz die ersten prospektiven Überlebensdaten der Plan-B-Studie der Westdeutschen Studiengruppe (WSG) vorgestellt [3]. Die Studie untersuchte einerseits den Stellenwert einer anthracyclinfreien Chemotherapie für HER2-negative Tumore und andererseits das Outcome für HR+-Patientinnen, bei denen aufgrund eines niedrigen RS auf die Chemotherapie verzichtet wurde. Hierzu wurden diese Patientinnen mittels Oncotype-DX-Test in eine hohe oder niedrige Risikogruppe stratifiziert (RS > 11 vs. =< 11). Im Gegensatz zur TAILORx-Studie wurden auch nodalpositive Patientinnen (< 4 Lymphknoten) eingeschlossen. Die lokalen pathologischen Ergebnisse wurden durch eine zentrale Pathologie überprüft. Dabei zeigte sich eine gute Übereinstimmung des Hormonrezeptor- und des HER2-Status, jedoch eine hohe Abweichung im Bereich des Gradings. Auch der Vergleich der Subtypen (Luminal A und B) mit dem RS zeigte, dass die Gentestergebnisse häufig nicht mit dem histopathologischen Ergebnis übereinstimmen. Das krankheitsfreie 3-Jahres-Überleben von 98 % zeigte – übereinstimmend mit der TAILORx-Studie – sehr gute Ergebnisse für die Gruppe mit niedrigem Risiko, welche rein endokrin therapiert wurde (Abb. 2).

Abb. 2: Ergebnisse der Plan-B-Studie für HER2-negative Mammakarzinome. Die Gruppe mit niedrigem Risiko (nach RS) wurde rein endokrin therapiert, alle anderen Gruppen erhielten nach Randomisierung eine anthracyclinhaltige bzw. eine anthracyclinfreie Chemotherapie (modifiziert nach Gluz O et al., Poster Session: Breast Cancer - Early Disease; ESMO Congress 2015; #1937 [3]).

Auch die englische Optima-Studie beschäftigt sich mit dem Nutzen von Genexpressionsanalysen bei Hochrisikopatientinnen [4]. Dabei wurde in einer Pilotstudie der Vergleich von 5 Assays durchgeführt, bei dem sich nur in 39 % eine Übereinstimmung hinsichtlich des Risikoscores bei der einzelnen Patientin fand. Im Rahmen einer Kostenanalyse wurde festgestellt, dass Tests, die den Nutzen einer Chemotherapie voraussagen können, wahrscheinlich kosteneffektiv sind.

Fazit

Genexpressionsanalysen können bei HR+-Patientinnen zur Einschätzung des Risikoprofils eingesetzt werden, wenn dies nicht sicher mittels histopathologischer Untersuchung möglich ist. Eine rein endokrine Therapie der Patientinnen mit niedrigem Risiko ist eine sichere Alternative zur chemoendokrinen Therapie, unnötige Toxizitäten können so vermieden werden. Welcher Test der beste ist, kann noch nicht abschließend gesagt werden. Die meisten Daten liegen bislang für den Oncotype-DX-Test vor.

„In unserem Brustzentrum setzen wir Genexpressionsanalysen ein, wenn wir nicht sicher zwischen Luminal-A- und -B-Karzinomen unterscheiden können, also bei Ki-67-Werten zwischen 15 und 25. Dadurch können wir unnötige Chemotherapien vermeiden.“ Dr. med. Dagmar Langanke

Metastasiertes Mammakarzinom

Bei einer neu aufgetretenen Metastasierung wird aufgrund eines möglichen Rezeptorwechsels (in bis zu 46 % [5]) immer eine Biopsie der Metastase empfohlen (Leitlinie AGO Mamma). Zum besseren Verständnis von ursächlichen Faktoren für Metastasierungen beim Mammakarzinom trug der Beitrag von Frau L. Yates bei [6]. In der vorgestellten Studie wurden 253 Gewebsproben aus Metastasen oder Rezidiven sequenziert und mit Daten von Primärtumoren verglichen. Es wurden 11 Gene identifiziert, die im Vergleich zum Primärtumor in den Metastasen verstärkt exprimiert wurden (z. B. PI3K-AKT-Signalweg, P53, Östrogenrezeptor-Signalweg). Diese sogenannten Treibermutationen können sich im Laufe der Erkrankung ändern und eine Ursache für ein Therapieversagen sein.

Auch der Beitrag von Herrn W. Janni, der die ersten Daten der DETECT-Studiengruppe vorstellte, untermauerte die Hypothese einer Veränderung der Tumorbiologie im Lauf der Erkrankung [7]. Es wurden Blutproben von 1.123 Patientinnen mit HER2-negativem Mammakarzinom hinsichtlich des Auftretens von zirkulierenden Tumorzellen (CTCs) untersucht. 63 % dieser Patientenkohorte wiesen CTCs auf, besonders häufig fanden sie sich bei lobulären Karzinomen und bei Tumoren mit hohem Nodalbefall. Diskordanzen zwischen HER2-negativem Primärtumor und zirkulierenden Tumorzellen wurden in 18,8 % der Fälle nachgewiesen. Das Auftreten HER2-positiver CTCs war besonders häufig mit hormonrezeptorpositiven und lobulären Karzinomen assoziiert. Inwieweit eine Anti-HER2-gerichtete Therapie in dieser Patientengruppe wirksam ist, untersucht derzeit die DETECT-III-Studie.

Fazit

Biopsien der Metastase sind primär und im Verlauf der Erkrankung sinnvoll, um den Treiber der Metastasierung zu finden und die Therapie anzupassen. Damit wird die Empfehlung der AGO-Kommission Mamma weiter untermauert. Aus Genprofilen einer Metastase können jedoch noch keine klinischen Schlüsse gezogen werden.

„Im klinischen Alltag gelingt es leider nicht immer, eine suffiziente Histologie aus der Metastase zu gewinnen.“ Dr. med. Dagmar Langanke

Neue Therapien werden nicht nur nach ihrer Wirksamkeit bewertet, sondern auch hinsichtlich der Lebensqualität für die Patientin. Die Analyse der Lebensqualität (patient reported outcome) der Paloma-3-Studie zeigte sehr gut, dass der Einsatz von Palbociclib + Fulvestrant beim HR+/HER2-negativen metastasierten Mammakarzinom gegenüber dem Vergleichsarm Placebo + Fulvestrant zu einer signifikanten Verbesserung der Lebensqualität führte (Abb. 3) [8]. Auch Übelkeit, Erbrechen und Schmerzen waren gegenüber dem Vergleichsarm signifikant geringer. Damit erreichte die Paloma-3-Studie auf der ESMO-Nutzen-Nebenwirkungsskala [9] optimale Werte.

Abb. 3: Zeit bis zur Verschlechterung der Schmerzwerte unter Palbociclib (PAL) + Fulvestrant (FUL) versus Placebo (PBO) + Fulvestrant (FUL). Erhebung mittels EORTC-QLQ-C30-Fragebogen [10] (modifiziert nach Harbeck N, Poster Discussion Session: Breast Cancer; ESMO Congress 2015; #1815*** [8]).

Fazit

Palbociclib ist der erste CDK-4/6-Inhibitor, der in Kombination mit Letrozol aufgrund der sehr guten Daten der Paloma-1-Studie bereits Anfang dieses Jahres in den USA für das metastasierte postmenopausale hormonabhängige HER2-negative Mammakarzinom zugelassen wurde. Wann das Medikament in Deutschland zugelassen wird, ist noch unklar.

Der Stellenwert von Avastin in der Therapie des metastasierten Mammakarzinoms wurde beim ESMO-Kongress durch zwei Studien bestätigt. In der TURANDOT-Studie wurde Bevacizumab-Paclitaxel (Bev-Pac) versus Bevacizumab-Capecitabin (Bev-Cap) als Erstlinientherapie beim HER2-negativen lokal rezidivierten oder metastasierten Brustkrebs getestet [11]. Das Gesamtüberleben im Bev-Cap-Arm lag bei 26,1 Monaten gegenüber dem Bev-Pac-Arm mit 30,2 Monaten und war damit dem Standardarm nicht signifikant unterlegen. Die MERiDiAN-Studie bestätigte die konsistenten Daten von Bevacizumab-Paclitaxel beim HER2-negativen metastasierten Mammakarzinom mit einem progressionsfreien Überleben von 11 Monaten [12]. VEGF-A im Plasma konnte hingegen nicht als prädiktiver Marker für das Ansprechen auf die Therapie bestätigt werden.

Fazit

Mit Capecitabin bietet sich ein weiterer wirksamer Kombinationspartner für Avastin an, insbesondere wenn die Patientin eine Therapie ohne Haarverlust präferiert. Ein prädiktiver Marker für das Ansprechen von Avastin wurde bislang nicht gefunden.

„Avastin besitzt unverändert einen Stellenwert in der Behandlung des metastasierten Mammakarzinoms, besonders beim triple negativen Typ.“ Dr. med. Dagmar Langanke

Eine multizentrische italienische Studie mit 215 Patientinnen untersuchte den Einsatz von nab-Paclitaxel in dreiwöchentlicher (260 mg/m²) versus wöchentlicher Applikation (125 mg/m²) [13]. Das mediane progressionsfreie Überleben betrug in der Gesamtpopulation 7,8 Monate, die klinische Benefitrate lag bei 82 %. Die Nebenwirkungen waren moderat, am häufigsten traten Fatigue, Neutropenie, Leukopenie, periphere Neuropathie und Alopezie auf. Die mediane Behandlungszeit betrug 6 Monate. Die Subgruppenanalyse ergab ein gutes Ansprechen auf nab-Paclitaxel, unabhängig von Alter, Metastasenlokalisation, vorangegangener Taxanbehandlung, Therapielinie oder Dosierschema. Die Autoren empfehlen entsprechend ihrer Daten, nab-Paclitaxel in früheren Therapielinien einzusetzen. Sie schlussfolgerten, dass nab-Paclitaxel sowohl wöchentlich als auch dreiwöchentlich appliziert eine wirksame Therapie darstellt und insbesondere auch eine Option für ältere Patientinnen (>= 65 Jahre) ist. Sie empfehlen für die klinische Praxis, dass nab-Paclitaxel die bevorzugte Behandlung beim triple negativen und hormonrezeptorpositiven Mammakarzinom sein sollte, auch bei Vorbehandlung mit Taxanen.

Die Daten der PERUSE-Studie [14] zeigten, dass nab-Paclitaxel als Kombinationspartner mit Trastuzumab und Pertuzumab in der Behandlung des HER2-positiven metastasierten Mammakarzinoms eingesetzt werden kann. Es wurden neben Docetaxel als bekanntem Kombinationspartner der Zulassungsstudie (Cleopatra-Studie[15]) auch Paclitaxel und nab-Paclitaxel getestet. Die Verträglichkeit von Paclitaxel und nab-Paclitaxel war gegenüber Docetaxel besonders hinsichtlich der Neutropenie deutlich überlegen (Abb. 4). Unerwartete Nebenwirkungen traten nicht auf. D. Miles schlussfolgerte, dass die duale Blockade auch mit Paclitaxel oder nab-Paclitaxel gut möglich und tolerabel ist.

Abb. 4: Vergleich der häufigsten Nebenwirkungen unter verschiedenen Therapieregimen. Daten der PeruSe-Studie für die Behandlung des HER2-positiven metastasierten Mammakarzinoms (modifiziert nach Miles D, Poster Discussion Session: Breast Cancer; ESMO Congress 2015; #1816*** [14]).

Fazit

Aufgrund der sehr guten Wirksamkeit und Verträglichkeit, der kurzen Infusionszeit und fehlender Hypersensitivitätsreaktionen ist nab-Paclitaxel in der metastasierten Situation Paclitaxel vorzuziehen.

„Im Leipziger Brustzentrum setzen wir nab-Paclitaxel auch im adjuvanten Setting alternativ zu Paclitaxel ein, wenn eine Kontraindikation für den alkoholhaltigen Lösungsvermittler besteht (z. B. bei Alkoholikerinnen) oder bei Typ-II-Diabetikern, die unter einer Metforminmedikation stehen (Arzneimittelinteraktion).“ Dr. med. Dagmar Langanke

Quellen

Heil J et al. Outcome analysis of patients with primary breast cancer initially treated at a certified academic breast unit. Breast 2012; 21: 303–308.
Sparano J. Prospective trial of endocrine therapy alone in patients with estrogen-receptor positive, HER2-negative, node-negative breast cancer: Results of the TAILORx low risk registry. Presidential Session: Presidential Session III; ESMO Congress 2015; #5BA.
Gluz O et al. Clinical impact of risk classification by central/local grade or luminal-like subtype vs. Oncotype DX®: First prospective survival results from the WSG phase III planB trial. Poster Session: Breast Cancer - Early Disease; ESMO Congress 2015; #1937.
Stein R. Results of the OPTIMA (Optimal Personalized Treatment of early breast cancer usIng Multi-parameter Analysis) prelim study. Proffered Paper Session: Breast Cancer - Early Disease; ESMO Congress 2015; #1809.
Richter S et al. Meta Analysis of Discordant HER2 Status in Matched Primary and Metastatic Breast Cancer. Thirty-Fourth Annual CTRC‐AACR San Antonio Breast Cancer Symposium‐‐ Dec 6‐10, 2011; San Antonio; PD05-05.
Yates L. The driver landscape of breast cancer metastasis and relapse. Proffered Paper Session: Breast Cancer - Advanced Disease; ESMO Congress 2015; #1804.
Janni W. Association between HER2-phenotype on circulating tumor cells and primary tumor characteristics in women with metastatic breast cancer. Proffered Paper Session: Breast Cancer - Advanced Disease; ESMO Congress 2015; #1805.
Harbeck N. A double blind phase 3 trial of fulvestrant with placebo or palbociclib in pre- and post-menopausal women with hormone receptor-positive (HR+ve), HER2-negative (HER2-ve) metastatic breast cancer (MBC) that progressed on prior endocrine therapy (PALOMA 3): Detailed analysis of patient-reported outcomes. Poster Discussion Session: Breast Cancer; ESMO Congress 2015; #1815***.
Cherny NI et al. A standardised, generic, validated approach to stratify the magnitude of clinical benefit that can be anticipated from anti-cancer therapies: the European Society for Medical Oncology Magnitude of Clinical Benefit Scale (ESMO-MCBS). Ann Oncol 2015; 26: 1547–1573.
EORTC QLQ-C30 quality of life questionnaire.
Brodowicz T. Final results for overall survival (OS), the primary endpoint of the CECOG TURANDOT prospective randomised trial evaluating bevacizumab-paclitaxel (BEV-PAC) vs BEV-capecitabine (CAP) for HER2-negative locally recurrent/metastatic breast cancer (LR/mBC). Proffered Paper Session: Breast Cancer - Advanced Disease; ESMO Congress 2015; #1800.
Miles D. First results from the double-blind placebo (PL)-controlled randomised phase III MERiDiAN trial prospectively evaluating plasma (p)VEGF-A in patients (pts) receiving first-line paclitaxel (PAC) +/- bevacizumab (BV) for HER2-negative metastatic breast cancer (mBC). Poster Spotlight Session: Breast Cancer; ESMO Congress 2015; #1866***.
Palumbo R et al. Moving beyond clinical trials: A real word multicenter Italian experience with albumin-bounded Paclitaxel (nab-Paclitaxel) in metastatic breast cancer. Poster Session: Breast Cancer - Advanced Disease; ESMO Congress 2015; #1872.
Miles D. Preliminary safety results from PERUSE, a study of 1436 patients (pts) treated with first-line pertuzumab (P) combined with trastuzumab (H) and taxane therapy for HER2-positive locally recurrent/metastatic breast cancer (LR/mBC). Poster Discussion Session: Breast Cancer; ESMO Congress 2015; #1816***.
Swain SM et al. Incidence of central nervous system metastases in patients with HER2-positive metastatic breast cancer treated with pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel: results from the randomized phase III study CLEOPATRA. Ann Oncol 2014; 25: 1116–1121.

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ESMO 2015