Prof. Dr. med. Andreas Schneeweiss, Gynäkologische Onkologie am Nationalen Centrum für Tumorerkrankungen (NCT), Universitätsklinikum, Heidelberg

Die aktuellen Ergebnisse der neoadjuvanten randomisierten Phase-III-Studie GeparSepto [1] bestätigen dem an Albumin gebundenen Taxan nab-Paclitaxel auch bei Patientinnen mit frühem Mammakarzinom eine hohe Wirksamkeit: Die Rate pathologisch bestätigter Komplettremissionen (pCR: ypT0 ypN0), die als potentieller Surrogatmarker für eine besonders günstige Prognose gilt, lag im direkten Vergleich mit dem lösungsmittelbasierten (konventionellen) Paclitaxel statistisch signifikant höher (p = 0,001). Der Vorteil bei der pCR-Rate wurde in allen Subgruppen gesehen und war mit einem Unterschied/Delta von über 20 % besonders deutlich bei den chemotherapiesensiblen Subgruppen, wie zum Beispiel dem triple-negativen Mammakarzinom (HER2-/HR-).

Direkter Vergleich: nab-Paclitaxel versus konventionelles Paclitaxel

Die GeparSepto-Studie ist mit 1.200 Patientinnen die bislang größte randomisierte Phase-III-Studie mit nab-Paclitaxel beim Mammakarzinom. Für die Studie wurden Patientinnen mit frühem Mammakarzinom (cT2 bis cT4a–d bzw. cT1c „high risk“) in zwei Studienarme randomisiert und alternativ mit nab-Paclitaxel (150 bzw. 125 mg/m² pro Woche) bzw. Paclitaxel (80 mg/m² pro Woche) über jeweils 12 Wochen behandelt, gefolgt von vier Zyklen Epirubicin/Cyclophosphamid (90/600 mg/m², alle drei Wochen). Patientinnen mit HER2-positivem Mammakarzinom (n = 395; 32,8 %) erhielten parallel zur neoadjuvanten Chemotherapie eine duale anti-HER2-gerichtete Behandlung mit Pertuzumab und Trastuzumab. Die Dosierung von nab-Paclitaxel war wegen Nebenwirkungen nach den ersten 400 Patientinnen von initial 150 mg/m²/Woche auf 125 mg/m²/Woche reduziert worden. Beim GeparSepto-Kollektiv handelte es sich um Patientinnen mit einem erhöhten Rezidivrisiko: Über 50 % hatten ein G3-Karzinom, 45 % waren nodalpositiv, bei knapp 70 % lag der Ki67-Wert > 20 % und 16 % hatten ein cT3/4-Karzinom.

Rationale für den direkten Vergleich der beiden Taxane war, dass nab-Paclitaxel bereits in der metastasierten Situation Wirksamkeitsvorteile gegenüber dem konventionellen Paclitaxel gezeigt hatte [2]. Die inverse Sequenz mit dem initialen Einsatz des Taxans gefolgt von dem Anthrazyklin-basierten Regime basiert auf den Ergebnissen der Neo-tAnGo-Studie, welche für diese Reihenfolge eine höhere pCR-Rate gezeigt hatte [3].

Signifikant erhöhte pCR-Rate unter nab-Paclitaxel

Primärer Studienendpunkt der GeparSepto-Studie war die pCR-Rate. Obwohl die pCR-Rate sehr streng definiert war – kein residueller Tumorrest, weder invasiv noch nicht-invasiv in Brust oder Axilla (ypT0 ypN0) – zeigte sich ein statistisch signifikanter Unterschied von absolut 9 % zugunsten der Patientinnen im nab-Paclitaxel-Arm (pCR: 38 % vs. 29 %; OR 1,53; p = 0,001) (Abb. 1). Damit wurde der primäre Studienendpunkt erreicht.

„Die GeparSepto ist eine positive Studie und für mich deshalb so wichtig, weil sie zum ersten Mal in der kurativen Situation zeigt, dass nab-Paclitaxel effektiver verabreicht werden kann als konventionelles Paclitaxel.“ Prof. Dr. med. Andreas Schneeweiss

Abb. 1: Die aktuelle Interimsanalyse der GeparSepto-Studie zeigt eine statistisch signifikant höhere pCR-Rate im nab-Paclitaxel-Arm (modifiziert nach [1]).

Der Vorteil bei der pCR-Rate zeigte sich unabhängig vom Hormonrezeptor(HR)- und HER2-Status des Mammakarzinoms (Abb. 2). Besonders deutlich profitierten gleichwohl die Patientinnen mit den besonders chemotherapiesensiblen Karzinomen, zu denen die HR-negativen und insbesondere die triple-negativen Mammakarzinome (TNBC) zählen: Bei den TNBC-Patientinnen lag die pCR-Rate mit 48,2 % fast doppelt so hoch wie im Kontrollarm mit konventionellem Paclitaxel (48,2 % vs. 25,7 %; OR 2,69; p < 0,001). Bei den HER2+/HR- Mammakarzinomen erreichten 74,6 % der Patientinnen eine pCR (vs. 66,7 %; OR 1,47; p = 0,371).

„Fast die Hälfte der Patientinnen mit triple-negativem Mammakarzinom erreichte eine pathologische Komplettremission. Die Rate lag fast doppelt so hoch wie unter konventionellem Paclitaxel.“ Prof. Dr. med. Andreas Schneeweiss

Abb. 2: Die pCR-Auswertung (Forest Plot) in den diversen Subgruppen zeigt konsistente Ergebnisse zugunsten der Behandlung mit nab-Paclitaxel (modifiziert nach [1]).

Die in anderen Studien des Öfteren verwendeten, weniger strengen pCR-Definitionen, die eine in-situ-Komponente in der Brust oder einen positiven Lymphknotenbefall in der Axilla zulassen (ypT0/is ypN0 bzw. ypT0 ypN0/+), waren sekundäre Endpunkte. Auch bei diesen pCR-Definitionen zeigte sich jeweils ein statistisch signifikanter Vorteil zugunsten von nab-Paclitaxel. Der absolute pCR-Vorteil von 9 % für das Gesamtkollektiv blieb erhalten: ypT0/is ypN0: 43 % vs. 34 %; ypT0/is ypN0/+: 49 % vs. 40 %) (Abb. 3).

Abb. 3: Auch bei weniger strenger pCR-Definition liegt die pCR-Rate unter nab-Paclitaxel statistisch signifikant höher (modifiziert nach [1]).

Keine erhöhte Toxizität Grad >= 3 nach Dosisreduktion von nab-Paclitaxel

Der deutliche Wirksamkeitsvorteil von nab-Paclitaxel ging nicht zu Lasten einer übermäßig erhöhten Toxizität. Bei den Grad-3/4-Nebenwirkungen lag unter nab-Paclitaxel 150 mg/m² lediglich die Inzidenz peripherer sensorischer Neuropathien signifikant höher (gesamte „Safety“-Population: 10,2 % vs. 2,7 %; p < 0,001). Das kann angesichts des signifikanten pCR-Vorteils und der kurativen Therapiesituation als vertretbar gelten – zumal sich die sensorischen Neuropathien erfahrungsgemäß relativ schnell zurückbilden.

„Wir haben aus Heidelberg 95 Patientinnen in die GeparSepto-Studie eingeschlossen. Bei allen Patientinnen hat sich die sensorische Neuropathie schnell zurückgebildet.“ Prof. Dr. med. Andreas Schneeweiss

Ursache für die höhere Inzidenz sensorischer Neuropathien ist die um mehr als 50 % höhere Dosierung von nab-Paclitaxel. Die Rate peripherer sensorischer Neuropathien Grad 3–4 war nach Reduktion der nab-Paclitaxel-Dosis auf 125 mg/m²/Woche mit 5,7 % versus 5,3 % in beiden Armen gleich. Dies geht aus einem Back-up-Dia der Präsentation vom SABCS mit Auswertung der ersten 110 Patienten hervor.

Diskussion der Ergebnisse

Bei den aktuellen Daten der GeparSepto-Studie handelt es sich um die Auswertung des pathologischen Ansprechens, weshalb noch keine Ergebnisse zum krankheitsfreien und Gesamtüberleben vorliegen. Ob sich die höhere pCR-Rate in einer erhöhten Chance auf Heilung niederschlägt, bleibt abzuwarten. Vermutlich gibt es einen Schwellenwert, ab dem eine pCR-Erhöhung in einen medianen Überlebensvorteil mündet. Dieser liegt eventuell bei einem Delta von 15–20 %, sodass die Hypothese erlaubt ist, dass zumindest die chemotherapiesensiblen HR-negativen Mammakarzinome unter nab-Paclitaxel einen prognostischen Vorteil haben.

Die pCR-Rate der HER2+/HR- Patientinnen lag mit knapp 75 % im Bereich der neoadjuvanten TRYPHAENA-Studie, die allerdings eine weniger strikte pCR-Definition verwendet und eine in-situ-Komponente zugelassen hat (ypT0/is) [4]. Außerdem wurde dort das Ergebnis durch die Hinzunahme eines zweiten Antikörpers zum bisherigen Therapiestandard erreicht. Das Besondere bei der GeparSepto-Studie ist, dass der signifikante pCR-Vorteil nicht auf einem sog. „add-on“ basiert, sondern auf dem Austausch einer Standardkomponente im Therapieregime: nab-Paclitaxel statt konventionellem Paclitaxel.

Fazit

Die neoadjuvante Behandlung mit nab-Paclitaxel statt konventionellem Paclitaxel, gefolgt von vier Zyklen Epirubicin/Cyclophosphamid (plus Pertuzumab/Trastuzumab beim HER2-positiven Mammakarzinom) führt zu einer statistisch signifikant höheren pCR-Rate (OR 1,53; p = 0,001).
Der Effekt zeigt sich in allen Subgruppen, speziell jedoch bei den TNBC (OR 2,69).
Die pCR-Rate ist ein potentieller Surrogatmarker für das Gesamtüberleben. Die Langzeitergebnisse werden mit Spannung erwartet.
Die aktuellen Ergebnisse unterstreichen die hohe Wirksamkeit von nab-Paclitaxel und sprechen damit auch für den bevorzugten Einsatz in der metastasierten Situation.

„Im klinischen Alltag sollte nab-Paclitaxel das bevorzugte Taxan darstellen.“ Prof. Dr. med. Andreas Schneeweiss

Literatur

Untch M, Jackisch C, Schneeweiss A et al. A randomized phase III trial comparing neoadjuvant chemotherapy with weekly nanoparticle-based paclitaxel with solvent-based paclitaxel followed by anthracyline/cyclophosphamide for patients with early breast cancer (GeparSepto); GBG 69. San Antonio Breast Cancer Symposium 2014: PD2-6.
Gradishar WJ, Tjulandin S, Davidson N et al. Phase III trial of nanoparticle albumin-bound paclitaxel compared with polyethylated castor oil-based paclitaxel in women with breast cancer. J Clin.Oncol. 2005; 23: 7794-7803.
Earl HM, Vallier AL, Hiller L et al. Effects of the addition of gemcitabine, and paclitaxel-first sequencing, in neoadjuvant sequential epirubicin, cyclophosphamide, and paclitaxel for women with high-risk early breast cancer (Neo-tAnGo): an open-label, 2x2 factorial randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2014; 15: 201-212.
Schneeweiss A, Chia S, Hickish T et al. Pertuzumab plus trastuzumab in combination with standard neoadjuvant anthracycline-containing and anthracycline-free chemotherapy regimens in patients with HER2-positive early breast cancer: a randomized phase II cardiac safety study (TRYPHAENA). Ann Oncol 2013; 24: 2278-2284.

Bildnachweis: „River Walk in San Antonio Texas”: © leekris/Fotolia

Back-up-Dia

SABCS 2014