Prof. Dr. med. Igor Blau, Charité Campus Benjamin Franklin, Berlin

Mit hoher Taktzahl vollziehen sich die Wandlungen der Behandlungsstandards insbesondere bei den lymphatischen Neoplasien. Auf dem EHA 2016 wurden nun die neuesten Entwicklungen bei der Diagnostik und der Therapie des multiplen Myeloms (MM) vorgestellt. Dabei ist es atemberaubend, wie bedeutend die Therapieergebnisse bei dieser Erkrankung in den letzten Monaten verbessert werden konnten.

Daratumumab: Die Ergebnisse der „Zwillingsstudien“ schlagen ein neues Kapitel der Myelomtherapie auf

Vor einigen Monaten wurden die beeindruckenden Ergebnisse der Phase-III-Studien mit Lenalidomid mit und ohne Ixazomib, Elotuzumab und Carfilzomib vorgestellt, ebenso die Phase-II-Daten von Daratumumab in der Monotherapie. Diese Daten haben bereits größtenteils zu einem positiven Votum von FDA und EMA geführt. Nun folgte Anfang Juni die Präsentation der Phase-III-Studien mit Daratumumab und Bortezomib (CASTOR-Studie [1]) beziehungsweise mit Daratumumab und Lenalidomid (POLLUX-Studie [2]) bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem multiplen Myelom (rrMM). Die auf dem EHA vorgestellten Daten dieser beiden Studien sind in ihrer Tragweite noch nicht vollständig zu erfassen. Wir können aber feststellen, dass die Ergebnisse ein neues Kapitel in der Myelomtherapie aufschlagen. Mit einer beachtlichen statistischen Signifikanz überzeugen die Kombinationstherapien Daratumumab+Bortezomib+Dexamethason (DVd) beziehungsweise Daratumumab+Lenalidomid+Dexamethason (DRd) nach zwölf beziehungsweise 18 Monaten mit einer median noch nicht erreichten Progressionsfreiheit (Hazard Ratio von 0,39 bzw. 0,37). Überraschung zeichnete sich auf den Gesichtern der viele Tausend Hämatologen umfassenden Zuhörerschar in Kopenhagen ab, als Meletios Dimopoulos das Slide mit dem Kaplan-Meyer-Plot des progressionsfreien Überlebens (PFS) der knapp 600 randomisierten Patienten aus der POLLUX-Studie (DRd) erstmals auf der Leinwand zeigte (Abb. 1). Ein Raunen ging durch die Menge, gefolgt von einem Wald erhobener Hände mit fotografierenden mobilen Telefonen: Die PFS-Kurve der Patienten, die mit Daratumumab, Lenalidomid und Dexamethason behandelt wurden, liegt bei 78% und verläuft bereits sechs Monate parallel zur X-Achse. Für etwas mehr als die Hälfte der Patienten war es eine Zweitlinientherapie. 86% waren mit einem Proteasominhibitor und 55% mit einem IMiD vorbehandelt. 48% der Patienten in der DRd-Gruppe und 50% in der Lenalidomid+Dexamethason(Rd)-Gruppe hatten ein ISS-Stadium I.

Abb. 1: Daratumumab+Lenalidomid+Dexamethason (DRd) bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem multiplen Myelom (rrMM): Die PFS-Daten der POLLUX-Studie zeigen eine Reduktion des Risikos für PFS oder Tod von 63 % im Vergleich DRd vs. Rd (modifiziert nach [2]).

Auch wenn Vergleiche zwischen verschiedenen Studien mit Vorsicht zu interpretieren sind, entspricht das Patientenkollektiv der POLLUX-Studie dem der ASPIRE-Studie [3]. Zur ASPIRE-Studie gab es ein aktuelles Update zur Tiefe des Ansprechens unter Carfilzomib, Lenalidomid und Dexamethason (KRd), das eine Rate an kompletten Remissionen oder besser (≥ CR) von 31,9% im Vergleich zu 9,3 % unter Rd gezeigt hatte. Die Lenalidomid/Dexamethason-Vergleichsarme verlaufen in der POLLUX- und der ASPIRE-Studie sehr ähnlich, das mediane PFS ist vergleichbar (18,4 Monate in der POLLUX-Studie bzw. 17,6 Monate in der ASPIRE-Studie). Schon beim Herausgehen aus der EHA-Session wurde unter den Teilnehmern die Frage diskutiert, ob nun das Muster der TKI-Therapien bei der CML (TKI = Tyrosinkinaseinhibitoren) dem eben hier Gesehenen und Gehörten entspräche oder doch mindestens dem der anti-CD20-monoklonalen Antikörper bei der Therapie von Non-Hodgkin-Lymphomen. Der weitere Verlauf der Behandlung in den beiden Studien wird es zeigen. Daratumumab in Kombination mit Lenalidomid/Dexamethason hat die Erwartungen jedenfalls übertroffen.

Die Daten zur Daratumumab/Bortezomib/Dexamethason-Therapie (CASTOR-Studie) umspannen im Vergleich zur POLLUX-Studie ein kürzeres Follow-up (12 vs. 18 Monate). Auch ist das Patientengut nicht gleich: weniger Patienten mit ISS-Stadium I (38% vs. 48%), weniger Patienten in der zweiten Therapielinie (28% vs. 30%), weniger Patienten mit mehr als drei Vortherapien (18% vs. 25%) und mehr PI/IMiD-vorbehandelte Patienten (71/67% vs. 86/55%) in der CASTOR-Studie im Vergleich zur POLLUX-Studie. Das Nichterreichen des medianen PFS in den Gruppen der Patienten mit Daratumumab-Kombinationen ist das Merkmal beider „Zwillingsstudien".

Das Single-chain-CD-38-Molekül ist ein zellmembranständiger recht kleiner Komplex von 45kDa mit Tripelfunktion: Exoenzym (NADase-Aktivität), Adhäsionsmolekül und Rezeptor [4]. Mit einer Häufigkeit von 50.000 bis 100.000 wird das Molekül auf Plasmazellen am stärksten exprimiert [5]. Nachgewiesen wurde eine biologische Aktivität erstmals Anfang der 80er Jahre als Kofaktor des CD8-Rezeptors auf T-Zellen bei HIV-Patienten. Sowohl Dimopoulos als auch Antonio Palumbo verwiesen in ihren Präsentationen der Zwillingsstudien und in ausführlichen Vorträgen auf Satellitensymposien auf die nachgewiesene Rolle der Aktivierung von CD8-positiven T-Zellen durch Daratumumab und seine Bindung an das CD38-Epitop dieser Zellen [6]. Möglicherweise erklärt sich der Vorteil der Kombination mit Lenalidomid aus diesem zusätzlichen Wirkmechanismus zu den vorbeschriebenen ADCC, ADCP, CDC und Apoptose (ADCC = antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität; ADCP = antikörpervermittelte zelluläre Phagozytose; CDC = komplementvermittelte Zytotoxizität) (Abb. 2).

Abb. 2: Wirkmechanismen von Daratumumab (modifiziert nach [1, 2]).

Von besonderer Bedeutung erscheint mir die Funktion von CD38 als Adhäsionsmolekül in Kenntnis der besonderen Rolle des Knochenmarkstromas beim multiplen Myelom zu sein.

Das CD38-Molekül findet sich auf frühen hämatopoetischen Progenitorzellen und auf Erythrozyten [4]. Mit besonderem Interesse werden die Nebenwirkungen von Daratumumab in den nun publizierten Phase-III-Studien analysiert. In der Diskussion verwies Dimopoulos auf einen beobachteten Abfall des Hämoglobins unter Daratumumab, jedoch ohne klinisch relevante Anämie beziehungsweise ohne Zunahme der Transfusionshäufigkeit (POLLUX-Studie DRd vs. Rd: Neutropenien aller Grade 59% vs. 43%, Anämien 31% vs. 35%). Infektionen traten unter Daratumumab sowohl in der CASTOR- als auch in der POLLUX-Studie nicht gehäuft auf.

„Der nun Wirklichkeit gewordene Einsatz von Daratumumab bei Patienten mit multiplem Myelom ist ein großer Schritt in Richtung der sehr langfristigen Kontrolle der Erkrankung. In der POLLUX- beziehungsweise CASTOR-Studie sind mit einer Gesamtansprechrate von 93% beziehungsweise 83% und einer Rate an sehr guter partieller Remission oder besser (> VGPR) von 76% beziehungsweise 59% bisher einmalige Ergebnisse in der Rezidivtherapie erzielt worden. Die Ergebnisse der Myelomtherapie des letzten Jahres haben damit einen krönenden Höhepunkt erreicht.“ Prof. Dr. Igor Blau

Ins Zentrum des EHA rückte des multiple Myelom

In Diskussionen mit Kollegen und aus eigener Sicht wurde deutlich: Dies war ein hämatologischer Kongress, der in weiten Teilen das multiple Myelom ins Zentrum des Interesses rückte. Regelmäßig mussten bei den Sitzungen, in denen die Plasmazelldyskrasien diskutiert wurden, zusätzlich Übertragungsräume wegen Überfüllung geöffnet werden. In einem Fall handelte es sich um den größten Saal (A1), der in kürzester Zeit voll war.

Es gab eine Reihe weiterer Myelomhighlights, die ich kurz darstellen möchte.

Erhaltungstherapie mit Lenalidomid nach autologer Stammzelltransplantation und Hochdosis(HD)-Melphalan

In einem von Antonio Palumbo referierten Beitrag wurde in einer Metaanalyse ein Follow-up der Ergebnisse der 2012 und 2014 publizierten drei großen Erhaltungstherapiestudien [7, 8, 9] mit Lenalidomid nach autologer Stammzelltransplantation und HD-Melphalan präsentiert [10]. Darin zeigt sich nach nunmehr fast zehn Jahren ein signifikanter Überlebensvorteil für die Patienten unter Lenalidomiderhaltung. Dabei ist der Median des Gesamtüberlebens nicht erreicht und es zeichnet sich ein Plateau auf hohem, über 50% liegendem, Niveau ab (Abb. 3).

Abb. 3: Lenalidomiderhaltungstherapie nach autologer Stammzelltransplantation und Hochdosis-Melphalan: Gesamtüberleben in der Metaanalyse eines Follow-ups der drei großen Erhaltungstherapiestudien (modifiziert nach [10]).

„Trotz der Eindeutigkeit dieser Befunde für eine Lenalidomiderhaltungstherapie nach autologer Stammzelltransplantation und Hochdosis-Melphalan sind sie für die Praxis in Deutschland bislang weiterhin ohne Relevanz, da eine Erhaltungstherapie aufgrund fehlender Zulassung von den Krankenkassen nicht erstattet wird." Prof. Dr. Igor Blau

Carfilzomib/Lenalidomid/Dexamethason (CarRD)

Die Daten der großen Phase-III-Studien mit Carfilzomib (ASPIRE [3] und ENDEAVOR [11]) finden eine erneute Widerspiegelung auf dem 21. Kongress der EHA. Die vertiefte Analyse der ASPIRE-Daten hinsichtlich der Tiefe des Ansprechens dokumentiert eindrucksvoll die Wirksamkeit der CarRD-Therapie: Ein Drittel der Patienten erreichten im Verlauf mindestens eine komplette Remission im Vergleich zu 9% der Patienten im RD-Arm. Dieses Schema ist aktuell die wichtigste und potenteste Rezidivtherapie und sollte aufgrund seiner Wirksamkeit breit eingesetzt werden – insbesondere bei jüngeren Patienten, die am längsten von dieser Behandlung profitieren. In aktuellen Studien wird der Stellenwert der CarRD-Kombinationstherapie als „Backbone“ für Erstlinieninduktionstherapien vor HD-Melphalan und autologer Stammzelltransplantation mit anschließender CarRD-Konsolidierungstherapie und Erhaltung mit einem monoklonalen Antikörper/Lenalidomid untersucht (CONCEPT-Studie der German-Speaking Myeloma Multicenter Group [GMMG]).

Goldschmidt und eine Autorengruppe präsentierten eine Subgruppenanalyse der ENDEAVOR-Studie [12]. Sie analysierten Ansprechen und Toxizität in den Patientengruppen, die Carfilzomib und Dexamethason (CarD), Bortezomib und Dexamethason (BorD) i.v. und BorD s.c. erhalten hatten. Die Ergebnisse unterscheiden sich nicht hinsichtlich der Wirksamkeit. Auffällig sind die großen Unterschiede bei den neurologischen Nebenwirkungen (Tab. 1), wobei unter Carfilzomib etwa 5% der Patienten eine Polyneuropathie (PNP) Grad >2 entwickelten. Bei den mit Bortezomib behandelten Patienten trat eine PNP in 20–33% der Fälle auf. Es wurden mehr kardiale und renale Ereignisse in der Patientengruppe, die Carfilzomib bekommen hatte, beschrieben.

Tab. 1: Subgruppenanalyse der ENDEAVOR-Studie: Nebenwirkungen, Therapieabbrüche und Todesfälle (modifiziert nach [12]).

Da im Fokus der Hämatologen eine diskutierte Kardiotoxizität von Carfilzomib steht, legten Hajek und Koautoren auf einem Poster die Ergebnisse serieller echokardiographischer Untersuchungen vor [13]. Sie beobachteten keinen Unterschied der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) in den Gruppen CarD (20 mg/m², dann 56 mg/m²) und BorD.

In einem Update der CHAMPION-1-Studie, die als Vorläuferstudie des ENDEAVOR-Protokolls gilt, wurden Patienten mit CarD in der Rezidivsituation behandelt. Es bestätigte die gute Langzeitverträglichkeit und Wirksamkeit von Carfilzomib [14]. Hinweise für besondere Toxizitäten, wie etwa eine erhöhte Kardiotoxizität, fanden sich nicht.

„Carfilzomib, Lenalidomid und Dexamethason (CarRD) ist aktuell das potenteste und effektivste Rezidivprotokoll beim multiplen Myelom. Es sollte breit eingesetzt werden.“ Prof. Dr. Igor Blau

Pomalidomid

In Vorbereitung auf die aktuell rekrutierende Phase-III-Studie (Pomalidomid+BorD vs. BorD im Myelomrezidiv [MM007]) wurde zunächst von 2012 bis 2014 eine Phase-I-Studie (MM05) durchgeführt, deren Endauswertung Paul Richardson mit Koautoren auf einem Poster vorstellte [15]. Der sehr potente Immunmodulator Pomalidomid bietet sich als Partner von Proteasomeninhibitoren (hier Bortezomib) und auch von monoklonalen Antikörpern an. Insgesamt wurden in den unterschiedlichen Gruppen 34 Patienten behandelt. In der Eskalationsgruppe lag das Ansprechen bei IMiD-refraktären Patienten (Einschlusskriterium) bei 75%. Es war damit vergleichbar mit Ergebnissen, die mit Daratumumab-Kombinationen erreicht werden können (Abb. 4). Wenn sich diese Ergebnisse tendenziell in der Phase-III-Studie bestätigen, empfiehlt sich das PomBorD-Schema als effektive Rezidivtherapie insbesondere bei IMiD-refraktären Patienten.

Abb. 4: Gesamtansprechrate in der Phase-I-Studie MM05 (modifiziert nach [15]).

„Pomalidomid bietet sich mehr und mehr als Partner verschiedener Substanzklassen in der Rezidivtherapie an.“ Prof. Dr. Igor Blau

Molekulargenetische Ansätze

In ihrer Educational Session schlugen Brian Walker, Maria Mateos und Evangelos Terpos einen Bogen von der molekulargenetischen Pathogenese des Myeloms über das Smoldering Myeloma bis hin zur Diagnostik und Genese der Knochenkrankheit [16]. Zum jetzigen Zeitpunkt ist nicht absehbar, ob die Entwicklung einer molekulargenetisch abgeleiteten Targettherapie für Patienten mit multiplem Myelom zur Realität wird.

Die Nennung von Genaberrationen beim multiplen Myelom durch Brian Walker weist auf zukünftige Entwicklungen und die Notwendigkeit einer neuen molekulargenetischen Diagnostik hin – sowohl zur Detektion neuer Targets für Medikamente als auch zum molekulargenetischen Nachweis einer minimalen Resterkrankung.

„Zum jetzigen Zeitpunkt ist nicht absehbar, ob die Entwicklung einer molekulargenetisch abgeleiteten Targettherapie Realität wird.“ Prof. Dr. Igor Blau

Fazit

Der diesjährige EHA-Kongress war angefüllt mit wichtigen und spannenden Beiträgen zum multiplen Myelom: Es gab Beiträge zur Diagnostik, zur Beurteilung der Gebrechlichkeit („frailty“) von Patienten, zu Varianten der Kombinationstherapie (wenn man nur die in Deutschland zugelassenen Substanzen verschieden kombinieren würde, käme man auf mathematisch gut 800 Therapieschemata) und deren Behandlungsergebnissen, zu neuen Substanzen, die sich noch in der Vorklinik oder frühen klinischen Prüfung befinden, und vieles mehr. Am Rande des Kongresses gab es viele Treffen und es wurden Pläne für neue Studien, Patientenprogramme und verbesserte Betreuungsstrukturen geschmiedet. Der Schwung des Kongresses und sein Optimismus werden uns hoffentlich noch viele Wochen begleiten.

Quellen

Bildnachweis: „Hans Christian Andersen statue in Copenhagen.”: © Sergii Figurnyi/Fotolia; "Copenhagen, Nyhavn harbor": © Tanya/Fotolia

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