Prof. Dr. med. Michael Clemens, Klinikum Mutterhaus der Borromäerinnen Trier

Die Einführung früher Diagnostik, das Ausschöpfen vieler Optionen in der endokrinen Therapie und die Weiterentwicklung in der Chemo- und Antikörpertherapie haben dazu geführt, dass das Mammakarzinom jetzt bei rund 50% der Patientinnen geheilt werden kann. Die Therapie von Patientinnen mit HER2-negativem oder sogar triple-negativem Hormonstatus macht allerdings immer noch Probleme und gilt heutzutage als eine ganz besondere Herausforderung. Einige Studien zu diesem Thema wurden während der ASCO-Tagung vorgestellt. Die folgenden Beiträge beschäftigen sich vor allem mit den Neuerungen beim Einsatz von Taxanen und Anti-HER2-Therapien sowie der Behandlung triple-negativer Erkrankungen und dem Einsatz der Analyse des molekularen Profils. Als Alternative zum Paclitaxel wird außerdem das nab-Paclitaxel beleuchtet. Außerdem finden Sie hier eine kurze Zusammenfassung der sechs Educational Sessions, die während der diesjährigen ASCO-Tagung abgehalten wurden.

Neoadjuvante Therapie bei HER2-negativem Rezeptorstatus sinnvoll und erfolgreich

Bei den Taxanen gibt es mit an Albumin gebundenem Nanopartikel-Paclitaxel (nab-Paclitaxel) eine neue Therapiemöglichkeit. Da nab-Paclitaxel besser wasserlöslich ist, kann auf Cremophor EL verzichtet werden. Somit ist unter nab-Paclitaxel auch keine Prämedikation mit Kortikosteroiden und Antihistaminika nötig. Es gibt Hinweise darauf, dass mit nab-Paclitaxel höhere intratumorale Paclitaxelkonzentrationen erzielt werden können. In der metastasierten Situation zeigt sich nab-Paclitaxel bei wöchentlicher Gabe mit 100 mg/m² zumindest gleich effektiv und weniger toxisch als bei 3-wöchentlicher Gabe mit 300 mg/m² nab-Paclitaxel [1]. In einer aktuell auf der ASCO-Tagung vorgestellten Studie von Sinclair et al. wurde nab-Paclitaxel neoadjuvant mit 100 mg/m² wöchentlich bei ER+/HER2-negativen und triple-negativen Patientinnen im Stadium IIA-IIIC in Kombination mit Carboplatin und Bevacizumab eingesetzt [2]. Carboplatin wurde mit AUC 6 und Bevacizumab mit 15 mg/kg alle 3 Wochen dosiert. Die Therapiedauer lag bei 12 Wochen. Zwei Kohorten wurden untersucht: Eine Kohorte wurde zusätzlich mit dosisdichtem Doxorubicin/Cyclophosphamid (AC) 4 x alle 2 Wochen präoperativ behandelt, die andere Kohorte postoperativ, wobei Bevacizumab weiterhin parallel gegeben wurde (Abb. 1).

Abb. 1: Neoadjuvante Studie BrUOG BR-211A: Dosierschema (modifiziert nach Sinclair et al. [2]).

26 von 60 Patienten waren Hormonrezeptor-positiv, 17 von 60 Patienten triple-negativ (medianes Alter 47,5 Jahre). Wegen Neutropenie, Thrombopenie und Anämie der Grade III-IV mussten teilweise Dosisreduktionen durchgeführt werden. Zu Polyneuropathien kam es selten (bis maximal Grad II). 55 Patienten waren in Hinblick auf klinische und pathologische Remissionen und der residuellen Tumorlast (RCB = residual tumor burden; MD Anderson Cancer Center Calculator) ausgewertet worden (Tab. 1).

Tab. 1: Klinische und pathologische Ansprechraten (nach Sinclair et al. [2]).

Insgesamt war die gewählte Therapie gut verträglich. Bei ER(+)-Patientinnen war die pathologische komplette Remission (pCR) selten, bei triple-negativen Tumoren wurden durch die präoperative Hinzunahme des dosisdichten AC-Therapieblocks die Ergebnisse deutlich verbessert.

„Die Ergebnisse sind besser als diejenigen der deutschen GeparQuinto-Studie (Gerber et al. 2011 [3]) bei allerdings begrenzter Vergleichbarkeit, da die Fallzahl der hier referierten Studie für eine abschließende Beurteilung vor allem des Einsatzes von nab-Paclitaxel statt in Cremophor EL gelöstem Paclitaxel zu gering war. Eine große Phase-III-Studie mit nab-Paclitaxel wäre wünschenswert.“ Prof. Dr. Michael Clemens

Herausforderung: triple-negativer Rezeptorstatus

Triple-negative Mammakarzinomerkrankungen sind auf der Basis des genomischen Profils dem „basal like“ Subtyp zuzuordnen. Bei diesem Subtyp wurde eine Überexpression des „secreted protein acidic and rich in cysteine“ (SPARC) festgestellt. Die endotheliale Transzytose von nab-Paclitaxel läuft über Albumin-gp60-Caveolin1 (CAV1) ab. SPARC fängt das Albumin ein und führt so zu einer hohen intratumoralen Akkumulation, wodurch eine stärkere Wirkung des nab-Paclitaxels zu erwarten ist als beim Einsatz des herkömmlichen Paclitaxels. Nab-Paclitaxel wird deshalb im Rahmen einer weiteren Studie (Phase II) untersucht, bei der ausschließlich triple-negative Patienten mit einem palpablen und operablen Tumor von mindestens 2 cm eingeschlossen werden [4]. Die pathologisch komplette Remission (pCR) wird bei fehlenden invasiven Tumorzellen bei der histologischen Aufarbeitung angenommen. Primärer Endpunkt der Studie ist die Erreichbarkeit einer pCR. Sekundäre Endpunkte sind pCR in Brust + Lymphknoten und eine pCR + nahezu-pCR (residueller Tumor ‹ 5 mm). Bisher wurden 35 Patienten in die Studie aufgenommen. Sie erhielten 4 Zyklen mit Carboplatin AUC 6 an Tag 1 sowie nab-Paclitaxel 100 mg/m² an den Tagen 1, 8 und 15 bei einem 28-Tage-Zyklus, gefolgt von 4 x dosisdichtem AC. Bevacizumab wurde mit 10 mg/kg alle 2 Wochen jeweils mit der Chemotherapie über 6 Zyklen appliziert. Operation und Strahlentherapie wurden nach den Standards der jeweiligen Institution durchgeführt. Bevacizumab wurde postoperativ weiter gegeben, bis mit diesem Antikörper ein Therapiezeitraum von einem Jahr erreicht wurde. Bei einer Nullhypothese von 25% kompletter pathologischer Remissionen (pCR) müssten bei einer Steigerung der pCR-Rate auf 40% 57 Patienten in die Studie aufgenommen werden – die Rekrutierung von 60 Patienten ist vorgesehen.

Adjuvante Situation

Taxan-haltige adjuvante Chemotherapien sind beim Mammakarzinom als Standard anzusehen. In der MA-21-Studie wurde Doxorubicin + Cyclophosphamid, gefolgt von Paclitaxel, eingesetzt. Diese Kombination war der Therapie mit FEC₁₂₀ unterlegen [5]. In der Folge wurde die prospektive deutsche sogenannte ADEBAR-Studie konzipiert, mit dem sequentiellen Einsatz von Epirubicin-Docetaxel vs. FEC₁₂₀. Es handelte sich dabei um eine Multicenter-Phase-III-Studie (n = 1.502), bei der evaluiert werden sollte, ob Patienten mit > 3 Lymphknotenmetastasen von einer sequentiellen Therapie mit einem Anthracyclin-Docetaxelhaltigen Regime (E₉₀C-D = 4 Zyklen Epirubicin [E] 90 mg/m² plus Cyclophosphamid [C] 600 mg/m² alle 21 Tage gefolgt von 4 Zyklen Docetaxel [D] 100 mg/m² q21d) oder besser einer dosisintensiven Anthracyclin-haltigen Polychemotherapie (FE₁₂₀C = 6 Zyklen E 60 mg/m² Tag 1+8, 5-FU 500 mg/m² Tag 1+8 und C 75 mg/m² Tag 1–14, Wiederholung nach 4 Wochen) profitieren würden. Die mediane Beobachtungszeit war 49,5 (95% KI: 47,4–51,3) Monate. Die finalen Ergebnisse wurden während der ASCO-Tagung vorgestellt [6]. Bei 3,7% der Patienten im E₉₀C-D-Arm und bei 8,0% im FE₁₂₀C-Arm wurde die Behandlung aufgrund von Toxizitäten vorzeitig beendet (p = 0,0009). Die hämatologische Toxizität (Leukopenie, Neutropenie, Fieber, Thrombozytopenie, Anämie) war ebenfalls im FEC-Arm signifikant erhöht. Eine Antibiotikagabe wurde im E₉₀C-D-Arm bei 10,4% notwendig vs. 19,7% im FE₁₂₀C-Arm; G-CSF erhielten 39,2% vs. 61,4% der Patienten und Erythropoietin 8,7% vs. 20,0% (p ‹ 0,0001). Zum Zeitpunkt der vorliegenden Analyse waren 369 Rezidive aufgetreten: 166 bei der FE₁₂₀C-Gruppe und 193 bei der E₉₀C-D-Gruppe; die Hazard ratio (HR) lag bei 0,877 (95% KI: 0,722–1,065; p = 0,3819, log-rank Test). Das krankheitsfreie Überleben in beiden Gruppen unterschied sich nicht signifikant: (131 Tode mit FEC vs. 134 mit E₉₀C-D (HR 0,996, 95% KI: 0,783–1,267; p = 0,9691) (Abb. 2). Die Subgruppenanalyse, stratifiziert nach Tumorgröße, Lymphknotenstatus, Hormonrezeptor- und HER2-neu-Status zeigte keinen signifikanten Unterschied zwischen den beiden Armen.

Insgesamt kann festgehalten werden, dass Unterschiede im Toxizitätsprofil bestanden, vor allem in Hinblick auf die stärkere Hämatotoxizität in der FE₁₂₀C-Gruppe im Vergleich zur E₉₀C-D-Gruppe. Im Gegensatz zum AC-P (Doxorubicin/Cyclophosphamid-Paclitaxel) bei früheren Studien stellt EC-Doc doch eine gangbare und effektive Behandlungsoption gegenüber dem FEC₁₂₀ dar.

Abb. 2: Krankheitsfreies Überleben in der ADEBAR-Studie (modifiziert nach Janni et al. [6])

Metastasierte Situation: Welches Paclitaxel-Derivat und welches Regime sind beim lokalen Rezidiv oder in der metastasierten Situation am besten geeignet?

Einige Studien haben sich bereits mit dieser Fragestellung beschäftigt. So führten wöchentliche Paclitaxelgaben zu besseren Ergebnissen als 3-wöchentliche Gaben (Seidman et al. [7]). Nimmt man Bevacizumab hinzu, so verbessert sich das progressionsfreie Überleben (Miller et al. [8]). Ixabepilon ist ein potentes Epothilon, das nach dem Auftreten bestimmter mikrotubulärer Inhibitorresistenzen eingesetzt werden kann (Thomas et al. [9], Perez et al. [10]). Mit nab-Paclitaxel konnten gute Ergebnisse bei der Erst- und Zweitlinientherapie des metastasierten Mammakarzinoms erreicht werden (Gradishar et al. [1,11]).

In einer Phase-III-Studie, die während des diesjährigen ASCO-Meetings vorgestellt wurde, sollte nun die Wirksamkeit wöchentlicher Gaben von Ixabepilon oder nab-Paclitaxel mit wöchentlich herkömmlichem Paclitaxel in Kombination mit Bevacizumab bei unvorbehandelten Patienten verglichen werden [12]. Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben. Sekundäre Endpunkte waren die Zeit bis zum Therapieversagen, OS und Toxizität, inklusive peripherer Polyneuropathien vom Grad 3/4. Die Patientencharakteristika zwischen den 3 Armen waren ausgeglichen: über 50% der Patienten waren in der Altersgruppe 40-59 Jahre, mehr als 30% älter als 60 Jahre. Über 70% hatten viszerale Metastasen, ca. 60% Knochenmetastasen. HER2-positiv waren ca. 2%, Hormonrezeptor-positiv über 70%. Es zeigte sich, dass weder nab-Paclitaxel (150 mg/m² wöchentlich) + Bevacizumab noch Ixabepilon (16 mg/m²) + Bevacizumab besser waren als Paclitaxel (90 mg/m² wöchentlich) + Bevacizumab. Die Hämatotoxizität (vor allem Neutropenien) war mit nab-Paclitaxel höher als in den beiden anderen Armen, die Polyneuropathie vergleichbar mit herkömmlichem Paclitaxel.

„Bei diesen Ergebnissen ist zu berücksichtigen, dass die Studienpopulation heterogen war und zum ersten Mal in einer Phase-III-Studie die Kombination von nab-Paclitaxel mit Bevacizumab getestet wurde. In dieser Kombination wurden in Hinblick auf Toxizität und Wirksamkeit nicht die Ergebnisse erzielt wie mit der nab-Paclitaxel-Monotherapie. Letztere hat zur Zulassung von nab-Paclitaxel in über 40 Ländern geführt. Die CALGB 40502-Studie hat gezeigt, dass die maximal tolerable Dosis von nab-Paclitaxel bei 150 mg/m² liegt und dass die gewählte Dosierung zu einer häufigen Therapieverzögerung oder zu einem Abbruch (47% nach Zyklus 5) führen kann, was die Daten stark beeinflusst haben könnte.“ Prof. Dr. Michael ClemensAls Late Breaking Abstract und dann sogar auf Platz eins der Plenarsitzung gab es eine weitere Studie mit dem Namen EMILIA, die mBC fokussierte und ein neues Medikament getestet hatte [13]: Als T-DM1 wird der Antikörper Trastuzumab mit einem konjugierten Zytotoxin DM1 (trastuzumab emtansine) bezeichnet. Durch den Antikörper wird der Wirkstoff zielgerichtet zu HER2-exprimierenden Zellen gebracht. Hier wird das Zytostatikum wahrscheinlich durch den Abbau von Lysosomen vom Antikörper abgespalten und kann seine zytotoxische Wirkung entfalten. Die antitumorale Wirkung von Trastuzumab scheint in T-DM1 zusätzlich erhalten zu sein und zur Wirkung des Konjugats beizutragen (Abb. 3).

Abb. 3: Wirkmechanismus von T-DM1 = Trastuzumab mit konjugiertem Zytotoxin DM1 (modifiziert nach [13]).

EMILIA ist eine randomisierte Studie, bei der T-DM1 mit der Wirkung von Capecitabin+Lapatinib verglichen wurde. Letzteres ist die einzige für das Trastuzumab-resistente metastasierte Mammakarzinom zugelassene Kombination. Die Patienten erhielten T-DM1 (3,6 mg/kg i.v. alle 3 Wochen) oder Capecitabin (1.000 mg/m² p.o, 2 x täglich an den Tagen 1–14 alle 3 Wochen) + Lapatinib (1.250 mg p.o. täglich) bis zur Progression oder intolerablen Toxizitäten. Die Patienten waren zentral für HER2+ (IHC3+ und/oder FISH+) bestätigt worden und durften als Vortherapie Trastuzumab und ein Taxan erhalten haben. Primäre Endpunkte waren das progressionsfreie Überleben (unabhängige Beurteilung), das Gesamtüberleben und die Sicherheit. 991 Patienten wurden eingeschlossen, 978 auch behandelt. Die mediane Beobachtungsdauer betrug 12,9 (T-DM1) bzw. 12,4 (Capecitabin+Lapatinib) Monate. Demographische Daten, Vortherapien und Krankheitscharakteristika waren ausgeglichen. Das progressionsfreie Überleben war deutlich länger unter T-DM1 (median 9,6 vs. 6,4 Monate; HR = 0,650 [95% KI: 0,549–0,771]; p ‹ 0,0001) (Abb. 4). T-DM1 war gut verträglich und zeigte keine unerwarteten Nebenwirkungen. Unter T-DM1 kam es häufiger zu hämatologischen Nebenwirkungen der Grade 3/4, so zu Thrombozytopenie (12,9% vs. 0,2%), einer erhöhten AST (4,3% vs. 0,8%) und ALT (2,9% vs. 1,4%). Beim Einsatz von Capecitabin+Lapatinib kam es häufiger zu Diarrhoe (20,7% vs. 1,6%), Hand-Fuß-Syndrom (16,4% vs. 0) und Übelkeit (4,5% vs. 0,8%).

Abb. 4: Progressionsfreies Überleben in der EMILIA-Studie (modifiziert nach Blackwell et al. [13]).

„T-DM1 verbessert das progressionsfreie Überleben gegenüber Capacitabin+Lapatinib deutlich. T-DM1 ist gut verträglich und wird in der Zukunft einen bedeutsamen Stellenwert in der Behandlung des HER2-positiven metastasierten Mammakarzinoms haben.“ Prof. Dr. Michael Clemens, Trier

Educational Sessions

6 edukative Sitzungen (Educationals) wurden 2012 auf dem ASCO zur Diagnostik und Therapie des Mammakarzinoms abgehalten.

Die erste Sitzung beschäftigte sich mit der Therapie des metastasierten Mammakarzinoms. Dabei wurde auf die unzweifelhaft bestehenden Fortschritte der Behandlung in den letzten Dekaden hingewiesen, weiterhin wurden die aktuellen Standards festgelegt und die laufenden Verbesserungen erläutert, die sich durch die translationale Forschung ergeben.

Die zweite Sitzung beschäftigte sich mit dem duktalen Carcinoma in situ (DCIS), wobei es sich im Hinblick auf eine schrittweise Entstehung einer malignen Erkrankung um eine Schlüsselerkrankung handelt. Entfernt man DCIS-Gewebe, so werden immer wieder kleine Foki einer invasiven Erkrankung entdeckt, was einen deutlichen Einfluss auf die konsekutive Therapie und Nachsorge hat.

Die dritte Sitzung beschäftigte sich mit der adjuvanten Therapie kleiner Mammakarzinome (T1a/b N0) und die Auswirkung ungünstiger Prognosefaktoren auf die Therapieentscheidung, wobei z. B. bei HER2-positiven Erkrankungen keine aussagefähigen Studien vorliegen. Zur Behandlung älterer Patientinnen liegen nur eingeschränkte Daten vor, da diese Patientengruppe in die vorliegenden wegweisenden Studien nur wenig einbezogen war. Ältere Patientinnen sollten bei gutem Allgemeinzustand wie jüngere behandelt werden. Sie sollten in zukünftigen Studien stärker einbezogen werden, um hierzu bessere Daten zu generieren. Insgesamt kann nach SEER-Daten festgestellt werden, dass der Tod durch Mammakarzinom in der Altersgruppe von 20–49 um 2,5% pro Jahr sinkt, aber bei 75-jährigen und älteren nur um 1,1% pro Jahr, was mit einer Unterbehandlung älterer Patientinnen erklärt werden könnte. Kontroverses zur endokrinen Therapie des Mammakarzinoms wurde besprochen. Eine Verbesserung wurde durch Aromatasehemmer erzielt, wobei die Knochensituation beachtet werden muss. Bei höheren Risiken für Rückfälle nach 5 Jahren scheint eine längere Therapie besser zu sein, wobei das Nebenwirkungsspektrum zu berücksichtigen ist. Die Dauer der adjuvanten antihormonellen Therapie ist durch Studien noch nicht abschließend belegt. Unsicherheit besteht unverändert bei prämenopausalen Frauen in Hinblick auf eine ovarielle Suppression. Vor allem bei Hormonrezeptor-positiver und HER2-negativer Erkrankung kommt dem molekularen Profil (z. B. Oncotype DX) eine zunehmende Bedeutung zu. Zusammenfassend scheint eine alleinige endokrine Therapie bei Hormonrezeptor-positiver und HER2-negativer Situation vor allem in der T1b-Population ausreichend zu sein. Bei HER2-Positivität (und Hormonrezeptorpositivität) besteht unverändert eine Kontroverse.

Die vierte Sitzung beschäftigte sich mit Schlüsselfragen der lokoregionären Behandlung, welche für das Überleben bedeutsam ist. Beim Einsatz weiterer Therapiemodalitäten wie Strahlen-, Chemo-, Hormon- und Anti-HER2-Therapie ist die Ausdehnung einer operativen Behandlung rückläufig. Auf die fehlende Notwendigkeit der axillären Lymphonodektomie bei positiven Wächterlymphknoten wurde hingewiesen, wobei eine Ganzbrustbestrahlung und eine systemische Therapie obligat sind. Bei ein bis drei befallenen Lymphknoten ist die Bedeutung der Postmastektomiebestrahlung ungeklärt, die partielle Brustbestrahlung zunehmend bedeutsam. Die Hormonrezeptor- und HER2-Situation hat Einfluss auf Prognose und Ergebnis der verschiedenen systemischen Therapieformen, korreliert aber auch mit dem lokoregionären Therapieergebnis. HER2-positive, Hormonrezeptor-negative Erkrankungen profitieren erheblich von der Strahlentherapie, bei triple-negativer Erkrankung reduziert die Strahlentherapie das lokoregionäre Rezidivrisiko unwesentlich, die brusterhaltende Operation ist eine angemessene Therapieoption.

Die fünfte Sitzung beschäftigte sich mit der Bedeutung der Bildgebung für die Diagnosestellung sowie des Einsatzes von MRT, Ultraschall sowie PET. MRT, physikalische Untersuchung und Mammographie haben gemeinsam eine nahezu komplette Sensitivität und hohe Spezifität zur Erkennung eines Rückfalles bei Nachsorge nach brusterhaltender Therapie. Nur die Mammographie kann die Mortalität des Mammakarzinoms senken. Bei mammographisch dichter Brust sind Ultraschall und MRT wichtige zusätzliche Optionen, wobei deren Einsatz zu vermehrten Biopsien benigner Veränderungen sowie kürzeren Kontrollabständen führt. Neuere Verfahren müssen wegen deren Kosten und Strahlenbelastung kritisch beurteilt werden.

Die sechste Sitzung war ein Update des sog. Oxfordreviews von 1984 (große Metaanalyse), wobei auf die zunehmend personifizierte Behandlung des Mammakarzinoms hingewiesen wurde. Taxane reduzieren das Krebstodesrisiko um 14% (2,7% absoluter Gewinn; p ‹ 0,0005; verbessertes Gesamtüberleben 2,2%) verglichen mit einer Anthrazyklin-basierten Therapie. Dabei besteht keine signifikante Differenz zwischen Paclitaxel und Docetaxel oder dem parallelen oder sequentiellen Einsatz der Hormontherapie bei Chemotherapie. Es bestehen keine Altersabhängigkeiten im Hinblick auf die Ergebnisse beim Einsatz von Taxanen oder Anthrazyklinen, wobei insgesamt Alter, Hormon- und HER2-Status berücksichtigt wurden. Eine enorme Verbesserung der Therapieergebnisse konnte durch den Einsatz von Trastuzumab bei HER2-positiver Erkrankung erzielt werden.

Literatur

ASCO 2012