Prof. Dr. med. Wolfgang Brückl, PMU Standort Nürnberg

Für die Therapie des fortgeschrittenen beziehungsweise metastasierten nichtkleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) zeigt sich, dass neben der klassischen Chemotherapie zwei weitere Therapiekonzepte eine wichtige Rolle spielen. Zum einen werden immer mehr therapierbare Treibermutationen identifiziert, die aus dem Tumor oder dem Plasma (liquid biopsy) mit Verfahren des Next-Generation-Sequencing (NGS) bestimmbar sind. Bei diesen Patienten können in der Erstlinie (und zunehmend häufiger auch bei einem Progress) zielgerichtete Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) eingesetzt werden. Auf der anderen Seite zeigen die Daten einen zum Teil langanhaltenden Effekt für Patienten, die mit immunonkologisch wirksamen Substanzen – insbesondere PD-1- beziehungsweise PD-L1-Antikörpern – behandelt werden. Interessanterweise, und das wurde auch auf dem diesjährigen ASCO-Kongress deutlich, scheinen sich beide Therapiekonzepte sehr häufig gegenseitig auszuschließen. Damit die bestwirksame Substanz (oder Kombinationen) aus dem Armamentarium eingesetzt werden kann, rückt die prätherapeutische Diagnostik zunehmend in den Vordergrund.

Beim kleinzelligen Lungenkarzinom (SCLC) sind weiterhin keine Therapien in Sicht, die auf eine baldige Verbesserung der immer noch katastrophalen Prognose dieser Patientengruppe hoffen lassen, wenn auch hier die Immuntherapie kleine Anfangserfolge zeigt.

Therapie von Treibermutationen: neue Erkenntnisse bei der zielgerichteten Therapie

Die Therapie des NSCLC war lange bestimmt durch die unselektionierte Gabe von klassischen Chemotherapeutika. Durch die Entdeckung von Treibermutationen sowie onkogen wirkenden Translokationen, wie EGFR, BRAF, KRAS, EML4-ALK und ROS1, können heute circa 20% der Patienten zielgerichtet mit einem Tyrosinkinaseinhibitor (TKI) behandelt werden. Insbesondere TKIs, die gegen aktivierende Mutationen im EGFR-Gen gerichtet sind, stellen mit etwa 10 bis 15% den größten Anteil dar. Eine große Anzahl weiterer Treibermutationen kann zwar identifiziert werden, für diese gibt es derzeit jedoch noch keine zugelassenen zielgerichteten Medikamente.

Bisherige Studien zum Einsatz von TKIs, die gegen EGFR-Mutations-positive NSCLCs gerichtet waren, zeigten keinen klaren Benefit in der adjuvanten Situation [1, 2]. Daher waren die Daten, die Wu et al. von einer asiatischen Phase-III-Studie zu kurativ resezierten NSCLCs der Stadien IIA–IIIA präsentierten, um so überraschender [3]. Jeweils 111 Patienten mit aktivierenden Mutationen im EGFR-Gen wurden entweder in einen Arm mit dem etablierten Adjuvans-Chemotherapie-Schema (Cisplatin/Vinorelbin über vier Zyklen) oder in einen Arm mit Gefitinib 250 mg/d (Therapie über insgesamt zwei Jahre) randomisiert. Das Hauptzielkriterium war das erreichte krankheitsfreie Überleben (DFS). Mit einem medianen DFS von 28,7 Monaten zeigte der Gefitinib-Arm einen statistisch signifikanten und klinisch relevanten Unterschied zum Chemotherapie-Arm mit 18,0 Monaten (HR = 0,6; p = 0,005) (Abb. 1).

Abb. 1: Cisplatin/Vinorelbin vs. Gefitinib bei Patienten mit kurativ reseziertem NSCLC der Stadien IIA–IIIA in der adjuvanten Situation: signifikante DFS-Verbesserung unter Gefitinib (modifiziert nach [3])

Allerdings schrumpfte dieser Unterschied beim 3-Jahres-DFS auf 34% vs. 27% zusammen. Die Überlebensdaten wurden nicht präsentiert. Bei guter Verträglichkeit konnten 67% der Patienten die TKI-Therapie über die vollen zwei Jahre erhalten. Die Parameter der Lebensqualität waren unter Gefitinib allesamt signifikant besser als unter der Chemotherapie.

„Diese Daten sind interessant und mit einem Unterschied im medianen DFS von 10,7 Monaten klinisch relevant. Allerdings fällt die Übertragbarkeit auf Kaukasier schwer und es ist nicht klar, ob eine Therapie über zwei Jahre ausreichend ist. Zudem treffen sich nach drei Jahren die DFS-Kaplan-Meier-Kurven fast wieder. Die noch nicht gezeigten Überlebensdaten sind daher von Relevanz. Eine adjuvante Therapie von Nichtasiaten mit TKI kann aufgrund der aktuellen Daten derzeit nicht empfohlen werden.“ Prof. Dr. med. Wolfgang Brückl

Eine weitere spannende Phase-III-Studie (ARCHER 1050) ist der Head-to-Head-Vergleich der Substanzen Dacomitinib und Gefitinib. Beides sind EGFR-TKIs, wobei Dacomitinib – ähnlich wie Afatinib – eine Substanz der zweiten Generation ist, die gegen alle HER-Familienmitglieder wirkt und irreversibel am EGFR bindet. Bereits bekannt ist ein Head-to-Head-Vergleich der Substanzen Gefitinib und Afatinib. Allerdings war dies nur eine Phase-II-Studie, bei der zwei von drei Endpunkten (progressionsfreies Überleben [PFS], Zeit bis zur Progression [TTP; time to progression]) positiv für Afatinib waren. Für das Gesamtüberleben (OS) liegt bei derzeit 76% Reifegrad der Studie noch keine Signifikanz vor [4].

Im Vergleich zu Gefitinib zeigte Dacomitinib in der beim ASCO-Kongress präsentierten Studie ebenfalls einen signifikanten und klinisch relevanten Vorteil im PFS von 14,7 Monaten vs. 9,2 Monate (HR = 0,59; p < 0,0001) [5]. Die Überlebensdaten liegen noch nicht vor. In der Subgruppenanalyse scheint sich der Effekt allerdings vor allem bei Asiaten niederzuschlagen, mit einer HR von 0,51. Bei den Nichtasiaten zeigte sich lediglich eine HR von 0,89 (95-%-Konfidenzintervall [KI]: 0,57–1,39). Unterschiede zwischen dem Erst- und Zweitgenerations-TKI zeigten sich auch in der Nebenwirkungsrate. Besonders die Grad-3-Nebenwirkungen in Bezug auf Diarrhoe, Paronychie, Rash und Stomatitis waren unter Dacomitinib deutlich höher. Vermutlich war dies auch der Grund für eine signifikante Verbesserung in der Gesamtlebensqualität für Gefitinib.

Die Entwicklung im Bereich der Tyrosinkinaseinhibitoren bei ALK-translozierten NSCLCs geht sehr schnell. Es liegen bereits Zulassungen für die drei Substanzen Crizotinib, Ceritinib und Alectinib vor. Dabei ist bisher lediglich Crizotinib für die Erstlinientherapie zugelassen.

In einem Head-to-Head-Vergleich im Rahmen einer Phase-III-Studie (ALEX) zwischen Crizotinib und Alectinib sollte nun der Favorit für die Erstlinientherapie bei Patienten mit ALK-positivem NSCLC festgestellt werden [6]. Die Studie, in die 303 Patienten randomisiert wurden, zeigte einen ganz klaren Vorteil für die Substanz Alectinib. So war der primäre Endpunkt PFS mit einer HR von 0,47 signifikant besser (11,1 Monate versus noch nicht erreichtem medianem PFS) (Abb. 2).

Aber auch der Vorteil von Alectinib bei Vorliegen von Hirnmetastasen (immerhin in ca. 40% der Fälle in beiden Armen) mit einer HR von 0,4 spricht für sich. Darüber hinaus war Alectinib mit einer Grad-3- bis -5-Nebenwirkungsrate von 41% vs. 50% besser verträglich. Schwere Nebenwirkungen – insbesondere Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe und Ödeme – traten seltener auf. Die Autoren appellierten in ihrer Zusammenfassung, dass Alectinib der neue Standard bei der palliativen Erstlinientherapie bei ALK-translozierten NSCLCs werden sollte.

Abb. 2: Crizotinib und Alectinib: signifikant besseres PFS unter Alectinib (modifiziert nach [6])

„Der Meinung der Autoren muss man sich anschließen. Nach erfolgter Zulassung für die Erstlinientherapie (die derzeit noch nicht vorliegt) sollte die Substanz Alectinib eingesetzt werden. Das Argument, dass Alectinib auch in der Sequenztherapie in der Zweit- oder Drittlinie sinnvoll sei, zieht hier nicht, da bereits eine Reihe weiterer Substanzen, die bei Alectinib-Versagen wirksam sind, wie etwa Lorlatinib oder Brigatinib, in der fortgeschrittenen klinischen Prüfung sind.“ Prof. Dr. med. Wolfgang Brückl

Fazit

Die adjuvante Therapie mit Gefitinib über zwei Jahre in der adjuvanten Situation nach kurativer Resektion in den UICC-Stadien IIA–IIIA zeigte einen signifikanten und klinisch relevanten Vorteil für das mediane krankheitsfreie Überleben (DFS). Allerdings waren nur Asiaten eingeschlossen und das 3-Jahres-DFS mit einem Unterschied von nur 7% nicht mehr so überzeugend. Abgesehen vom fehlenden Zulassungsstatus kann eine Empfehlung für eine adjuvante Therapie mit einem TKI bei EGFR-mutationspositiven NSCLC-Patienten aufgrund der Daten derzeit nicht gegeben werden.
In einem Head-to-Head-Vergleich der EGFR-TKIs Gefitinib und Dacomitinib im Rahmen einer offenen randomisierten Phase-III-Studie zeigte sich Dacomitinib im primären Endpunkt Progressionsfreies Überleben (PFS) deutlich und signifikant im Vorteil, mit einem Unterschied von 5,5 Monaten. Allerdings liegen die Gesamtüberlebensdaten noch nicht vor und möglicherweise sind auch hier die asiatischen Patienten die größeren Profiteure. Außerdem muss die deutlich höhere Toxizität von Dacomitinib mit Einfluss auf die Lebensqualität berücksichtigt werden.
Bei NSCLCs mit einer ALK-Translokation zeigte sich in einer Phase-III-Studie Alectinib bei der palliativen Erstlinientherapie der Substanz Crizotinib deutlich überlegen. Die HR für das progressionsfreie Überleben der Gesamtgruppe lag bei 0,47. Für Patienten mit Hirnmetastasen lag sie zu Beginn der Therapie sogar bei 0,4. Auch sekundäre Endpunkte wie die Ansprechrate (ORR), die Dauer des Ansprechens (DOR) sowie die Nebenwirkungsrate waren deutlich besser. Alectinib ist damit die neue Substanz der Erstlinientherapie bei Patienten mit ALK-transloziertem NSCLC.

Fortgeschrittenes NSCLC: neue Strategien zur Behandlung bei Krankheitsprogression

Beim metastasierten NSCLC, das etwa 60% der Primärdiagnosen ausmacht, handelt es sich um eine Erkrankung mit schlechter Prognose und rein palliativem Ansatz. Umso wichtiger ist es, Therapiekonzepte zu entwickeln, die in einer geeigneten Sequenz idealerweise immer wieder zu einem progressionsfreien Zeitraum führen. Ziel ist ein möglichst langes Gesamtüberleben bei ausreichend guter Lebensqualität. Das Augenmerk bei diesem ASCO-Kongress richtete sich daher auch vermehrt auf den Zeitraum nach der Erstlinientherapie.

Die KEYNOTE-024-Studie hat nach ihrer Vorstellung auf dem ESMO-Kongress 2016 in Kopenhagen dazu geführt, dass sich die Erstlinientherapie für viele Patienten komplett gewandelt hat. Statt der klassischen platinbasierten Kombinationstherapie wird nun bei einer PD-L1-Expression von über 50% eine immunonkologische Therapie mit Pembrolizumab eingesetzt, wenn keine Treibermutation oder Kontraindikationen vorliegen [7]. Dennoch erfahren die meisten Patienten einen Progress ihrer Erkrankung. Daher ist es sinnvoll, auch die Wirksamkeit der nachfolgenden Therapien zu beleuchten. Das hier verwendete und von der EMA definierte Zielkriterium heißt „PFS2“ und addiert sich aus dem progressionsfreien Intervall der Erst- und Zweitlinie.

Es zeigte sich trotz einer hohen Cross-over-Rate von Patienten, die zunächst eine Chemotherapie erhalten hatten (> 60%), dass es wirksamer ist, in der Erstlinie mit Pembrolizumab zu beginnen [8]. Das PFS2 war in diesem Arm mit 18,3 Monaten signifikant und klinisch relevant verlängert (gegenüber 8,4 Monaten unter Chemotherapie; HR = 0,45; p < 0,001) (Abb. 3). In der Kaplan-Meier-Kurve scheint sich unter der Erstlinientherapie mit Pembrolizumab ein Plateau abzuzeichnen. Dies transferiert sich in ein signifikant längeres Überleben. Während das mediane Gesamtüberleben im Pembrolizumab-Arm noch nicht erreicht ist, sieht man doch an den aktuellen 18-Monats-Überlebensdaten einen beeindruckenden Unterschied von 61,2% vs. 43% (HR = 0,63; p < 0,003).

Abb. 3: Pembrolizumab vs. Chemotherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem ALK-positivem NSCLC: Vorteil im PFS2 für Patienten mit Pembrolizumab-Erstlinientherapie (modifiziert nach [8])

“Die aktualisierten Daten zu Pembrolizumab in der Erstlinie erhärten die vorläufigen Ergebnisse, die ja bereits einen deutlichen Überlebensvorteil für die Immunonkologie gezeigt hatten. Selbst mit einer PD-1-Antikörpertherapie in der Zweitlinie kann dieser Effekt nicht mehr eingeholt werden. Für die Klinik bedeutet das, alle NSCLCs vor Beginn einer palliativen Erstlinientherapie auf Vorliegen einer PD-L1-Expression zu testen und im Fall einer hohen Expression von über 50% mit Pembrolizumab zu behandeln.“ Prof. Dr. med. Wolfgang Brückl

Über den Progress hinaus zu behandeln ist eine Therapiestrategie, die aus dem Bereich der Treibermutationen stammt. Hier werden häufig bei weiterhin guter klinischer Verträglichkeit und nur langsamem Tumorwachstum die Tyrosinkinaseinhibitoren weiter verabreicht. Die Möglichkeit, über den Progress hinaus zu behandeln, war auch in der OAK-Studie vorgesehen. Die diesbezüglichen Daten wurden auf dem ASCO-Kongress vorgestellt [9]. Es konnte gezeigt werden, dass 7% der Patienten nach dem Progress noch einmal ein Ansprechen der Zielläsion hatten, weitere 49% zeigten noch einmal einen stabilen Krankheitsverlauf. Auch im Hinblick auf das Gesamtüberleben scheinen die Patienten, bei denen über den Progress hinaus therapiert wurde, einen Benefit gehabt zu haben. Das mediane Gesamtüberleben lag bei 12,7 Monaten. Interessanterweise lag das Gesamtüberleben bei den Patienten, die nach Progress gleich eine Zweitlinientherapie erhalten haben, nur bei 8,8 Monaten. Wenn keine Therapie mehr verabreicht werden konnte, betrug das mediane Überleben 2,2 Monate. Die Autoren folgerten, dass bei guter Verträglichkeit eine Therapie über den Progress hinaus möglich ist, wenn der Patient klinisch stabil ist. Eine weiterführende prospektive Studie ist geplant.

„Wenngleich diese Daten mit Vorsicht zu genießen sind, da sie nicht randomisiert erhoben wurden und daher immer mit der Gefahr eines systematischen Fehlers einhergehen, kann in der klinischen Praxis durchaus darüber nachgedacht werden, in dem einen oder anderen Fall über den Progress hinaus zu behandeln. Entscheidend ist, dass der Patient klinisch von der Therapie profitiert und der Progress nicht eine ‚Hyperprogression‘ darstellt. Dabei ist Hyperprogression definiert als ein überproportional schnelles Tumorwachstum bereits beim ersten Staging nach Therapiebeginn, das dem mehr als Zweifachen der ursprünglichen Tumorgröße nach RECIST-Kriterien entspricht“ [10]. Prof. Dr. med. Wolfgang Brückl

Die Erhaltungstherapie in der palliativen Erstlinie des NSCLC war das große Thema der Ära vor der Immunonkologie. Durch eine „continuous maintenance“-Therapie mit einer Substanz aus der Erstlinie oder einer „switch maintenance“, die im Wesentlichen einer vorgezogenen Zweitlinientherapie entsprach, konnten hier moderate Verbesserungen im Gesamtüberleben erzielt werden. Aus dieser Zeit stammen zwei Studien, die damals wichtige Fragestellungen klären sollten. Diese sind nun fertig rekrutiert und wurden auf dem ASCO-Kongress dargestellt.

Die erste Studie (IFCT-GFPC-1101) aus Frankreich beschäftigte sich mit dem Unterschied zwischen „continuous maintenance” und „switch maintenance” in einem direkten Vergleich beider Therapiestrategien [11]. Im einen Arm wurde nach Ansprechen auf eine Behandlung mit Cisplatin/Gemcitabin auf die Substanz Pemetrexed gewechselt (bei stabiler Erkrankung [SD]) oder mit Gemcitabin weiterbehandelt (bei Ansprechen). Im Kontrollarm wurde die Pemetrexed-Erhaltungstherapie fortgesetzt, wenn es mindestens zu einer stabilen Krankheitssituation (SD) unter der Kombination mit Cisplatin/Pemetrexed gekommen war. Es zeigte sich kein signifikanter oder klinisch relevanter Unterschied im primären Endpunkt Gesamtüberleben (median 10,4 vs. 10,8 Monate; HR = 0,99; p = 0,85) zwischen den Konzepten.

In der zweiten Studie wurde ein Konzept der antiangiogenetischen Therapie mit Bevacizumab über alle Therapielinien verglichen mit einem Regime, in dem nur in der Erstlinientherapie (einschließlich Maintenance) mit diesem VEGF-Antikörper behandelt wurde [12]. Beiden Therapiearmen lag eine platinhaltige Chemotherapie nach Wahl zugrunde sowie eine Weiterführung der Therapie über mehrere Linien (standard of choice). Auch diese gut gemachte Phase-III-Studie (AvaALL) konnte keinen signifikanten Unterschied im primären Endpunkt Gesamtüberleben zeigen (median 11,9 Monate im Bevacizumab-Arm vs. 10,2 Monate; HR = 0,84; p = 0,11). Lediglich der sekundäre Endpunkt „Zeit bis zur Progression“ in der Zweit- und Drittlinie war unter der antiangiogenetischen Dauertherapie statistisch signifikant, aber nicht klinisch relevant besser.

„Das Konzept einer Antiangiogenese über alle Linien muss im Zeitalter von immunonkologischer Therapie neu beleuchtet werden, da es synergistische Effekte zwischen VEGF/VEGF-R-Inhibition und Checkpointinhibitoren zu geben scheint. Die hier gewonnenen Daten, die noch aus einer Zeit vor der Immuntherapie stammen, helfen leider nicht weiter. Darüber hinaus wäre es wünschenswert gewesen, wenn die Antiangiogenese bereits in der Erstlinie randomisiert worden wäre.“ Prof. Dr. med. Wolfgang Brückl

Fazit

Die aktualisierten Daten der KEYNOTE-024-Studie zur Erstlinientherapie mit Pembrolizumab gegenüber einer Chemotherapie bei Patienten mit hoher PD-L1-Expression über 50% zeigen, dass sich der Gesamtüberlebensvorteil für die immunonkologische Therapie in der Erstlinie fortsetzte. Nach nunmehr 19 Monaten Verlaufsbeobachtung ist für diesen Arm das mediane Gesamtüberleben noch nicht erreicht. Die Daten bestätigen auch im PFS2, dass es erstens notwendig ist, vor Beginn einer Erstlinientherapie eine Immunhistochemie mit PD-L1 durchzuführen und dass zweitens Patienten mit einer hohen Expression in der Erstlinie einer immunonkologischen Therapie mit Pembrolizumab zugeführt werden sollten.
Über den Progress hinaus zu therapieren war im Studiendesign der OAK-Studie vorgesehen. Es konnte gezeigt werden, dass diese Patientengruppe zu 49% – zumeist bis zur nächsten Bestandsaufnahme – noch einmal eine stabile Krankheitssituation (SD) hatte. Auch das Gesamtüberleben war mit 12,7 Monaten keinesfalls schlechter als bei den Patienten, die gleich eine Zweitlinientherapie erhalten hatten. Wenn auch diese Daten einem systematischen Fehler unterliegen, da nicht randomisiert untersucht wurde, bestärken sie zumindest die Hypothese, in einzelnen Fällen mit klinischer Stabilität über den radiologischen Progress hinaus behandeln zu können.
Das Konzept der „switch maintenance“ (Cis/Gem-Pem) wurde mit dem Konzept der „continuous maintenance“ (Cis/Pem-Pem bzw. Cis/Gem-Gem) verglichen. Es zeigten sich keine signifikanten Unterschiede zwischen beiden Vorgehensweisen. Die Autoren folgerten, dass beide Konzepte vertretbar sind, die Therapie mit Gemcitabin jedoch kostengünstiger ist.
Die Therapie mit dem VEGF-Antikörper Bevacizumab in Kombination mit einer Chemotherapie über mehrere Therapielinien hat keine prädiktive Bedeutung für das Überleben. Im Vergleichsarm, bei dem die Antikörpertherapie ab der Zweitlinie abgesetzt wurde, zeigte sich kein prognostischer Nachteil für die Patienten. Lediglich die Zeit bis zur Progression in der Zweit- und Drittlinie wurde signifikant, aber nicht klinisch relevant verlängert. Die Studie machte keine Aussage darüber, inwieweit die Patienten der Erstlinien- beziehungsweise Erhaltungstherapie von der Zugabe von Bevacizumab profitieren.

Fortgeschrittenes NSCLC: Optionen bei älteren/unfitten Patienten

Anders als bei vielen anderen Tumorentitäten ist das NSCLC gekennzeichnet durch ein relativ hohes Erkrankungsalter von im Median 65 bis 70 Jahren. Dazu kommt, dass viele Patienten aufgrund des chronischen und langjährigen Nikotinabusus respiratorische (z. B. COPD) und kardiovaskuläre (z. B. KHK) Komorbiditäten aufweisen. Folglich sind in klinischen Studien diese Patienten zumeist unterrepräsentiert. Aufgrund der fehlenden Datenlage führt dies zwangsläufig zu Einschränkungen bei den Therapiemöglichkeiten. Umso wichtiger sind klinische Studien, die sich gerade mit diesem Patientenkollektiv beschäftigen und Daten generieren, die zu einer verbesserten Versorgung dieser Patienten im klinischen Alltag führen.

Lange erwartet wurden die Daten der Phase-III-Studien MILES-3 und MILES-4, bei denen bei älteren Patienten ab 70 Jahren eine Monotherapie (Gemcitabin, Pemetrexed) unverblindet, aber randomisiert mit einer Kombinationstherapie dieser Substanzen mit Cisplatin verglichen wurde. Auf dem diesjährigen ASCO-Kongress wurden nun die Daten vorgestellt [13]. Es zeigte sich trotz eines verbesserten Ansprechens auf die Kombinationstherapie und eines um sechs Wochen verbesserten progressionsfreien Überlebens (3 vs. 4,6 Monate) keine signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens gegenüber der Monotherapie. Nicht verwunderlich war, dass im Kombinationschemotherapie-Arm die Nebenwirkungsrate deutlich erhöht war – insbesondere die Knochenmarkstoxizität.

„Cisplatin ist sicher kein geeigneter Kombinationspartner bei der Therapie älterer Patienten ab 70 Jahren mit NSCLC. Hier zeigt sich eine Monotherapie äquieffektiv und deutlich besser verträglich. Wenn eine Kombinationstherapie eingesetzt werden soll, was bei „fitten“ älteren Patienten durchaus möglich ist, empfiehlt sich Carboplatin, eventuell in Kombination mit nab-Paclitaxel.“ Prof. Dr. med. Wolfgang Brückl

Die Kombinationstherapie aus Carboplatin und nab-Paclitaxel ist eine zugelassene und etablierte Erstlinientherapie des NSCLC. Daten aus klinischen Studien konnten bereits zeigen, dass gerade ältere Patienten von dieser Therapie profitieren [14]. Die beim ASCO-Kongress präsentierte Abound.70+-Studie untersuchte nun bei älteren Patienten ab 70 Jahren, inwieweit eine Änderung des Therapieschemas mit einer Woche Pause zwischen den dreiwöchigen Therapiezyklen zu einer Verbesserung der Verträglichkeit führt [15]. Der primäre Endpunkt dieser zweiarmigen Studie, nämlich eine signifikante Änderung des Nebenwirkungsprofils mit weniger Neuropathie und Myelosuppression im Therapie-Pause-Arm, wurde nicht erreicht. Überraschenderweise zeigte sich aber eine signifikante Verbesserung des Ansprechens von 24% auf 40% (p = 0,0376), wenn die Therapie zwischen den Zyklen eine Woche pausiert wurde. Dies setzte sich auch in eine annähernde Verdopplung des medianen progressionsfreien Überlebens von 3,6 auf 7 Monate um (HR = 0,48; p = 0,0019). Auch ein Trend zum besseren Gesamtüberleben konnte gesehen werden; dafür war die Studie jedoch mit jeweils 70 Patienten in beiden Armen nicht gepowert. Die Autoren begründen die Verbesserung der Wirksamkeit mit einer höheren Chemotherapiemenge, die appliziert werden kann, wenn man durch die Woche Pause die Patienten „wieder zu Kraft“ kommen lässt.

“Diese Studie zeigt sehr schön, wie eine geringe Veränderung in der Applikation dramatische Auswirkungen auf die Wirksamkeit haben kann. Gerade Patienten ab 70 Jahren sollte diese Woche Abstand im wöchentlichen Trott der Therapie „gegönnt“ werden.“ Prof. Dr. med. Wolfgang Brückl

Patienten mit einem schlechten Allgemeinzustand mit ECOG-PS-2 sind in aller Regel von Studien ausgenommen. Da es schwierig vorherzusagen ist, ob die Patienten von einer Therapie profitieren, werden sie im klinischen Alltag oft „sicherheitshalber“ nur mit besten supportiven Maßnahmen (BSC) behandelt. Denn ein letzter Rest an Lebensqualität soll nicht durch eine Chemotherapie zerstört werden. 40 Patienten mit NSCLC und einem Allgemeinzustand von PS-2 wurden in einer Erstlinientherapie mit Carboplatin und nab-Paclitaxel behandelt [16]. Allerdings wurde das Schema leicht abgeändert und Carboplatin mit AUC 5 (sonst AUC 6) dosiert. Außerdem wurde nab-Paclitaxel in der Dosis von 100 mg/m2 nur an den Tagen 1 und 8 (sonst auch Tag 15) eines 21-tägigen Rhythmus gegeben. Es konnte gezeigt werden, dass damit für diese prognostisch schlechte Gruppe ein vergleichsweise gutes progressionsfreies (median 4,4 Monate) und Gesamtüberleben (median 7,7 Monate) erreicht werden konnte. Entscheidender ist aber, dass sich die Lebensqualität unter der Therapie verbesserte.

Fazit

Eine Kombinationschemotherapie mit Cisplatin zeigte keine Verbesserung des primären Endpunktes Gesamtüberleben im Vergleich zu einer Monotherapie bei NSCLC-Patienten über 70 Jahren. Jedoch waren die Toxizitäten deutlich erhöht. Cisplatin ist im Gegensatz zu Carboplatin kein geeigneter Kombinationspartner bei dieser Patientenpopulation.
Ältere Patienten über 70 Jahre mit NSCLC haben oft nur eingeschränkte Reserven und brechen oftmals die Chemotherapie ab. Eine Therapie mit Carboplatin und nab-Paclitaxel, die eine Woche Pause zwischen den dreiwöchentlichen Zyklen erlaubt, führte in einer kleinen Studie zu einer signifikanten Verbesserung der Wirksamkeit. Da es zu keiner Veränderung der verabreichten Dosis kommt, kann diese Abweichung von der Zulassung guten Gewissens durchgeführt werden.
Bei Patienten mit einem schlechten Allgemeinzustand PS-2 werden antitumoröse Therapien oftmals sehr zurückhaltend eingesetzt. Eine Kombinations-Chemotherapie in reduzierter Form, bestehend aus Carboplatin AUC5 Tag 1 und nab-Paclitaxel 100 mg/m2 an den Tagen 1 und 8 eines dreiwöchentlichen Schemas, ist machbar und führte bei 40 Patienten zu einer Verbesserung der Lebensqualität.

Chemotherapie plus Immuncheckpoint-Inhibitoren beim NSCLC

Die Chemotherapie in Kombination mit einem immunonkologischen Konzept stellt ein neues Konzept der Erstlinientherapie des metastasierten NSCLC dar und hat überraschenderweise bereits eine Zulassung von der FDA erhalten. Konkret geht es um eine Chemotherapie bei nichtplattenepithelialen NSCLCs, die mit Carboplatin/Pemetrexed+Pembrolizumab (CPP) behandelt werden. Die zugrundeliegende Studie, die zur Zulassung geführt hat, ist die Kohorte G der KEYNOTE-21-Studie, bei der CP+P vs. Chemotherapie alleine (CP) verglichen wurde und deren Hauptzielkriterium das Ansprechen (ORR) war. Dieses Zielkriterium wurde erreicht.

Zu dieser Studie wurden nun aktuelle Daten vorgestellt [17]. Das Ansprechen war signifikant verlängert mit aktuell 56,7% für die Dreierkombination vs. 30,2% für die Chemotherapie-Gruppe (p = 0,0016). Auch das 12-monatige PFS war signifikant besser mit 56,4% vs. 33,9% (HR = 0,5; p=0,0038). Im Gesamtüberleben zeichnete sich noch keine Signifikanz ab, wenn auch die Kaplan-Meier-Kurven zugunsten eines Vorteils für die Dreierkombination auseinandergehen. Hier ist zu berücksichtigen, dass es zu einem Cross-over im Chemotherapie-Arm von 75% gekommen ist. Leider gibt es keinen Biomarker, der den Benefit der Dreierkombination prädizieren kann, da sowohl Patienten mit PD-L1-negativen Tumoren sowie Patienten mit sehr ausgeprägtem Expressionsgrad von über 50% ein Ansprechen auf die Therapie zeigten.

„Wenn auch die ersten Signale aus dieser Studie sehr spannend sind, reichen die Ergebnisse nicht aus, um gleichsam mit der „Gießkanne“ alle Patienten automatisch in der Erstlinie mit C/P+P zu behandeln. Eine Zulassung in Deutschland aufgrund dieser Daten erscheint daher fraglich. Phase-III-Studien, die derzeit laufen, müssen diese Ergebnisse erst bestätigen. Zudem müssen die ökonomischen Folgen dieser Dreierkombination kritisch hinterfragt werden und die nachfolgenden therapeutischen Optionen in der Zweit- und Drittlinie in die Überlegungen miteinbezogen werden.“ Prof. Dr. med. Wolfgang Brückl

Die Ergebnisse zweier weiterer Studien (beides Phase-I-Studien) in der Kombination Chemotherapie mit Checkpointinhibitor wurden auf dem ASCO-Kongress als Poster vorgestellt.

Mit einem Ansprechen von 50% bei insgesamt 20 Patienten ist die Kombination aus Carboplatin+nab-Paclitaxel+Nivolumab etwa ähnlich wirksam wie die oben beschriebene Kohorte G der KEYNOTE-21-Studie [18]. Auch das progressionsfreie Überleben ist mit 10,5 Monaten vergleichbar. Die Wirksamkeit zeigte sich sowohl bei plattenepithelialen als auch bei nichtplattenepithelialen Tumoren. Daten zur PD-L1-Expression wurden nicht gezeigt.

Atezolizumab, ein PD-L1-Inhibitor, wurde in einer fünfarmigen Studie mit verschiedenen platinbasierten Chemotherapie-Regimen kombiniert, nämlich Carboplatin+Paclitaxel (Arm C), Carboplatin+Pemetrexed (Arm D) und Carboplatin+nab-Paclitaxel (Arm E) [19]. Bei sehr kleinen Fallzahlen von etwa 25 Patienten in jedem Arm sind die Ergebnisse ebenfalls nur hypothesengenerierend. Besonders gut waren dabei die Wirksamkeitsdaten im Arm D mit einer Ansprechrate von 68%, einem progressionsfreien Überleben von median 8,4 Monaten und einem medianen Gesamtüberleben von 18,9 Monaten.

Fazit

Verschiedene Konzepte einer palliative Erstlinientherapie, bestehend aus einer platinbasierten Kombinationschemotherapie und einem PD1- beziehungsweise PD-L1-Antikörper, werden derzeit in einer Vielzahl von klinischen Studien beim NSCLC überprüft.
Bisher liegen nur Phase-I-Daten mit einer sehr überschaubaren Anzahl von Patienten vor. Zusätzlich sind die Überlebensdaten noch nicht „reif“. Ein biomarkergetriebenes Konzept ist derzeit nicht erkennbar.
Die Kombination aus Chemo- und Immuntherapie scheint machbar, mit einer Verbesserung der Effektivitätsdaten im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie.
Auch das Nebenwirkungsprofil ist beherrschbar und resultiert vor allem aus der Toxizität der Chemotherapie, wenn auch die Nebenwirkungsrate insgesamt höher ist.
Phase-III-Studien, die das Kombinationskonzept mit der klassischen platinbasierten Chemotherapie vergleichen, müssen diese spannenden Daten bestätigen. Zusätzlich müssen dringend Prädiktoren gefunden werden, insbesondere um diejenigen Patienten zu identifizieren, die nicht von dieser neuartigen Therapie profitieren.

Neue Entwicklungen zur Therapie mit Immuncheckpoint-Inhibitoren

Die Therapie mit immunonkologischen Substanzen hat bei vielen Tumorentitäten einen wahren Hype ausgelöst, so auch beim NSCLC. Mittlerweile ist bei fast allen Patienten mit metastasierten Lungentumoren die Therapie mit einem PD-1-Antikörper im Laufe der palliativen Therapie vorgesehen. Bei hoher Expression von PD-L1 von über 50% in der Immunhistochemie (IHC) ist nach Ausschluss einer aktivierenden EGFR-Mutation oder einer EML4-ALK-Translokation die Therapie mit Pembrolizumab Standard. In der Zweitlinientherapie können derzeit Pembrolizumab (> 1% PD-L1-Expression) und Nivolumab (ohne IHC-Testung) eingesetzt werden. Jedoch wird auch in der klinischen Praxis zunehmend deutlich, dass nicht alle Patienten von dieser Therapie profitieren. Klinische und molekulare Faktoren, die prädiktiv Einfluss nehmen, sind daher dringend erforderlich.

In der KEYNOTE-010-Studie wurde Pembrolizumab in der Zweitlinientherapie gegen Docetaxel getestet. Retrospektiv wurden nun unabhängige Prognosefaktoren für ein verbessertes Gesamtüberleben unter immunonkologischer Therapie erarbeitet [20]. Tab. 1 zeigt die Faktoren, die signifikant mit einem verbesserten Gesamtüberleben (OS) unter Therapie mit Pembrolizumab assoziiert waren.

Tab. 1: Unabhängige Prognosefaktoren für ein verbessertes Gesamtüberleben unter immunonkologischer Therapie mit Pembrolizumab (modifiziert nach [20])

"Ob im Umkehrschluss allen anderen Patienten in der Zweitlinientherapie ein anderes Therapiekonzept, also eine klassische Chemotherapie, angeboten werden sollte, beantwortet diese Post-hoc-Analyse nicht. Gerade bei zumeist guter Verträglichkeit der Immuntherapie und oft ausgeprägtem Therapiewunsch sollte mit dem Patienten immer ein individuelles Therapiekonzept unter Nennung der Vor- und Nachteile erarbeitet werden.“ Prof. Dr. med. Wolfgang Brückl

Ein weiteres Problem, mit dem Onkologen immer wieder konfrontiert sind, ist die Veränderung der Tumorlast unter einer immunonkologischen Therapie, insbesondere da ein sogenannter Pseudoprogress von anderen Tumorentitäten wie etwa dem Melanom beschrieben wird. Dabei ist ein Pseudoprogress kein Progress im eigentlichen Sinn, sondern ein immunbedingtes Phänomen, bei dem der Tumor durch die Infiltration von Immunzellen zunächst in der Bildgebung größer erscheint, um sich dann beim nächsten Staging als abgebauter Tumor mit deutlich geringerer Größe zu präsentieren [21]. Wie soll ein Progress nach RECIST unter Therapie beim NSCLC gewertet werden? Daten dazu wurden beim ASCO-Kongress von Nishino et al. präsentiert [22]. Sie untersuchten bei 160 Patienten die Veränderung der Tumorlast unter einer Therapie mit Nivolumab oder Pembrolizumab. Gemäß der Definition eines Progresses (PD) wurde der Grenzwert bei 20% Vermehrung der Tumorlast gesetzt. Sie konnten zeigen, dass nur bei Patienten, die während der gesamten Therapie unter dieser Marke von 20% blieben, ein langfristiges Gesamtüberleben von im Median 12,4 Monaten zu beobachten war. Patienten mit Progress hatten dagegen nur ein Überleben von median 4,6 Monaten (p < 0,001). Auf die Art der weiterführenden Therapie, die ja auch prognosebestimmend ist, wurde nicht eingegangen. Festzustellen war aber, dass nur ein Patient (0,6%) einen Pseudoprogress entwickelte.

Auch wenn die immunonkologische Therapie gut vertragen wird, zeigen sich in der klinischen Praxis immer wieder sogenannte immunvermittelte Nebenwirkungen (irAE; immune related adverse events). Auch wenn sich diese meist gut behandeln lassen, stellt sich für den Therapeuten die Frage, ob nach einer Verbesserung der Symptome mit der Therapie fortzufahren ist oder ob sie abgesetzt werden sollte. Dieser Frage gingen Santini et al. in einer retrospektiven Analyse nach [23]. Es zeigte sich bei 482 Patienten eine irAE-Rate von 14,7%. Bei etwa der Hälfte der Patienten mit Nebenwirkungen wurde die Therapie abgesetzt, die andere Hälfte wurde weiterbehandelt. Von den Letztgenannten zeigten sich wieder bei der Hälfte ein weiteres Mal irAE im Laufe der Therapie. Davon verliefen zwei tödlich (jeweils ein Fall von Pneumonitis und Colitis). Ein erneutes irAE trat vor allem bei Patienten auf, die wegen des ersten irAE hospitalisiert werden mussten oder bei denen das irAE in den ersten drei Monaten der Therapie auftrat. Lediglich 3 von 38 Patienten, bei denen die Therapie nach irAE fortgesetzt wurde, sprachen im Verlauf auf die immunonkologische Substanz an.

Owen et al. gingen gezielt der Frage nach, inwieweit Patienten mit irAE unter immunonkologischer Therapie ein besseres Gesamtüberleben haben als Patienten ohne diese spezifischen Nebenwirkungen [24]. Retrospektiv konnten 27 Patienten mit irAE ausgewertet werden. Es zeigte sich, dass diese Patienten ein besseres Gesamtüberleben aufwiesen, wenn das Ereignis später als drei Monate nach Beginn der Therapie stattfand. Offensichtlich muss auch die Art der irAE unterschieden werden. So profitierten Patienten mit Hyperthyreose im weiteren Verlauf, Patienten mit Pneumonitis hingegen nicht. Die Anzahl weiterer irAE im Laufe der Therapie wurde nicht genannt.

„Aufgrund der kleinen Fallzahl muss diese retrospektive Auswertung von Owen et al. sehr kritisch gesehen werden. Bevor nicht größere Datensätze vorliegen, sollte ein irAE nicht als positiver prognostischer Faktor gewertet werden.“ Prof. Dr. med. Wolfgang Brückl

Patienten mit Autoimmunerkrankungen wurden bisher in allen Studien zur Therapie mit immunonkologischen Substanzen ausgeschlossen. In der klinischen Praxis muss der Arzt aber von Fall zu Fall und im individuellen Gespräch entscheiden, ob dennoch eine solche Therapie zum Einsatz kommt, insbesondere wenn alle anderen Therapieoptionen ausgeschöpft sind oder die Chemotherapie nicht vertragen wurde. Dieser Fragestellung wurde in einer retrospektiven Auswertung von 46 Patienten mit NSCLC und Autoimmunerkrankung (zumeist rheumatoide Arthritis oder entzündliche Darmerkrankung), die eine immunonkologische Therapie erhielten, nachgegangen [25]. Überraschenderweise zeigte sich, dass die Therapie bei den meisten Patienten gut und ohne größere irAE vertragen wurde. Dabei hatten 13% zu Beginn der immunonkologischen Therapie eine aktive autoimmunologische Krankheitssituation und 19% standen unter spezifischer Therapie. Lediglich zwei Patienten (beide mit Arthritis) benötigten Steroide, bei drei Patienten musste die immunonkologische Therapie pausiert werden. Insgesamt 26% der Patienten entwickelten eine irAE, die unabhängig von der Autoimmunerkrankung war. Grad-4- und -5-Toxzitäten traten in dieser retrospektiven Analyse nicht auf.

„Diese Daten stimmen etwas optimistisch, Patienten mit Autoimmunerkrankung eine immunonkologische Therapie nicht grundsätzlich und immer vorzuenthalten. Dennoch empfiehlt sich im Einzelfall das Gespräch mit dem Patienten und der Hinweis auf die Fachinformation. Außerdem müssen solche Patienten sehr engmaschig kontrolliert werden, gegebenenfalls auch interdisziplinär mit einem Rheumatologen.“ Prof. Dr. med. Wolfgang Brückl

Fazit

Unabhängige Prognosefaktoren für einen Überlebensvorteil unter einer PD-1-Therapie mit Pembrolizumab sind neben einer hohen IHC-Expression von PD-L1 über 50% unter anderem auch ein sehr guter Allgemeinzustand (ECOG-PS 0), eine eher niedrige Tumorlast (Tumorgröße < 80 mm) sowie ein normaler LDH-Wert. Bei anderen Patienten sollte gegebenenfalls ein anderes Therapiekonzept in Betracht gezogen werden, wenn hierfür auch keine prospektiven Daten verfügbar sind.
Zum Thema Pseudoprogress wurde eine retrospektive Arbeit gezeigt. Mit 0,6% war diese Form des Ansprechens auf eine immunonkologische Therapie beim NSCLC eine Seltenheit. In den anderen Fällen handelte es sich bei der Erhöhung der Tumorlast um mehr als 20% um einen Progress. Diese Patienten wiesen mit im median 4,6 Monaten eine sehr schlechte Prognose auf.
Wenn eine immunvermittelte Toxizität (irAE) unter einer immunonkologischen Substanz festgestellt wird und die Therapie nach der Verbesserung der Symptome fortgesetzt wird, kommt es in der Hälfte der Fälle wieder zu einer irAE. Ob Patienten mit einer irAE von einer Fortführung der Therapie profitieren, muss kritisch diskutiert und im Einzelfall mit dem Patienten besprochen werden. Gerade wenn die irAE innerhalb der ersten drei Monate nach Beginn der Therapie stattfindet, scheint der Patient häufig nicht von der Therapie zu profitieren. Die zugrundeliegenden Daten sind aber retrospektiv und an kleinen Fallzahlen erhoben worden.
Patienten mit Autoimmunerkrankungen sind von Studien zur immunonkologischen Therapie ausgeschlossen. Möglicherweise führt aber eine immunonkologische Therapie bei ihnen nicht häufiger zu irAE als bei Patienten ohne Autoimmunerkrankung. Erste retrospektive Daten weisen darauf hin und zeigen, dass irAE auch bei diesen Patienten beherrschbar sind. Dennoch muss solch eine Entscheidung im Einzelfall gut abgewogen, mit dem Patienten ausführlich besprochen und dieser während der Therapie engmaschig betreut werden.

Therapie beim fortgeschrittenen NSCLC: ein Blick in die Zukunft

Die Therapie des NSCLC mit zielgerichteten Medikamenten und Immuncheckpoint-Inhibitoren hat die Prognose dieser Erkrankung für bestimmte Patienten bereits deutlich verbessert. Jedoch zeigen sich immer wieder Fälle mit Progress. Insbesondere die Wirkweise immunonkologischer Substanzen ist im Detail noch nicht ausreichend verstanden und geeignete molekulare Marker, die präziser und prädiktiver als die PD-L1-Bestimmung sind, fehlen. Daher ist es ein Ansatz, die Checkpointinhibition mit PD-1- und PD-L1-Antikörpern noch effektiver zu gestalten, indem sie mit anderen Substanzen kombiniert werden. Die Chemotherapie scheint synergistisch zu wirken. Hier ist eine Kombination aus Carboplatin/Pemetrexed und Pembrolizumab kürzlich von der FDA zugelassen worden. Aber es besteht auch die Möglichkeit der Kombination mit antiangiogenetischen Substanzen oder weiteren Immunonkologika. Pars pro toto sollen hier zwei Ansätze dargestellt werden, von denen in ersten klinischen Studien auf dem ASCO-Kongress berichtet wurde.

Die Kombination von PD-1-Antikörpern in Kombination mit CTLA-4 ist nicht neu und wird bereits beim Melanom erfolgreich eingesetzt. Vorgestellt wurden nun die 2-Jahres-Überlebensdaten einer Kombination aus Nivolumab und Ipilimumab in der Erstlinie des metastasierten NSCLC (Checkmate 012) [26].

Mit einem 2-Jahres-Gesamtüberleben von 49% für das Gesamtkollektiv und von 58% für die Patienten mit PD-L1-Expression zeigt die Studie eine gute Wirksamkeit dieser Kombination. Interessanterweise scheint der Therapieerfolg vom EGFR-Mutationsstatus nicht signifikant beeinflusst zu werden. Spannend sind auch Daten aus dem „swimmer plot“, die zeigen, dass bei manchen Patienten, die aus Toxizitätsgründen die Therapie abgesetzt haben, das Ansprechen dennoch über einen längeren Zeitraum anhält, zum Teil über zwei Jahre. Allerdings ist die Studie mit 77 Patienten sehr klein und die Wirksamkeit abhängig vom PD-L1-Status, sodass in dieser einarmigen Studie nicht klar gezeigt werden kann, welchen Zusatznutzen Ipilimumab aufweist.

Ein anderer immunonkologischer Ansatz besteht aus der Kombination von Pembrolizumab mit Epacadostat, einem Inhibitor des immunsuppressiv wirkenden Enzyms Indolamin-2,3-Dioxygenase 1, kurz IDO1. Erste Ergebnisse einer Phase-I/II-Studie (ECHO-202/KEYNOTE-037) mit dieser Kombinationstherapie bei zumeist vorbehandelten Patienten mit metastasiertem NSCLC wurden auf dem ASCO-Kongress präsentiert [27]. Bei den ausgewerteten 40 Patienten lag die Ansprechrate bei 40%, die Rate an Krankheitsstabilisierung bei 63%. Die Therapie wurde gut vertragen. Häufigste Nebenwirkungen waren Fatigue, Gelenkbeschwerden, Rash und Leberenzymerhöhungen.

Eine Phase-III-Studie aufgrund dieser Daten ist sinnvoll und derzeit in Planung. Hier muss geklärt werden, welche Subgruppen von der Hinzunahme des IDO1-Inhibitors besonders profitieren.

Fazit

Nach zwei Jahren war etwa die Hälfte der Patienten, die bei metastasiertem NSCLC eine Kombination aus Nivolumab und Ipilimumab in der Erstlinie erhalten hatten, noch am Leben. Diese Daten sind ein vielversprechendes Signal. Allerdings ist noch nicht klar, welche Patienten besonders von der Kombinationstherapie profitieren. Interessanterweise gibt es Patienten, die lediglich einmal therapiert wurden und ein lang anhaltendes Ansprechen aufwiesen.
Die Kombination von PD-1- und einem IDO1-Inhibitor (Epacadostat) zeigte ebenfalls in einer kleinen Phase-I/II-Studie eine Wirksamkeit beim NSCLC. Die Ansprechrate lag bei 40%; andere Wirksamkeitsdaten folgen noch. Bei ausreichend guter Verträglichkeit muss diese Kombination nun in einer Phase-III-Studie überprüft werden.

Quellen

Bildnachweis: „Chicago skyline viewed from Lincoln Park”: © Maria Sbytova/Fotolia

ASCO 2017