Dr. med. Lars-Olof Mügge, Universitätsklinikum Jena

Auf dem Gebiet des multiplen Myeloms (MM) hat sich das Wissen um Pathogenese, Diagnostik und therapeutische Möglichkeiten in den letzten Jahren multipliziert. Auch wenn diese Erkrankung derzeit noch im Wesentlichen inkurabel bleibt, kann sie durch die Einführung neuer zielgerichteter Substanzen bei vielen Patienten in einen chronischen und lange therapierbaren Krankheitsverlauf überführt werden. Wenn sich die Geschwindigkeit bei der Entwicklung neuer Therapien auf dem Boden eines verbesserten Verständnisses der Krankheitsentstehung und der molekularen Grundlagen unverändert fortsetzt, ist die Hoffnung auf Entwicklung eines kurativen Therapiekonzeptes in näherer Zukunft sicher nicht ganz unrealistisch.

Auch auf dem diesjährigen Kongress der American Society of Hematology (ASH) ist wieder eine große Zahl von Beiträgen über das multiple Myelom publiziert worden. Mit der folgenden Auswahl von Beiträgen soll ein Überblick über die aktuell wichtigsten Erkenntnisse und Trends gegeben werden.

Neues aus der Grundlagenforschung

Hebraud et al. präsentierten Daten zur klonalen Evolution im Verlauf einer Myelomerkrankung [1]. Anhand des Auftretens beziehungsweise Verschwindens von myelomtypischen Translokationen (hier: t(4;14) und t(11;14)) im Verlauf der Erkrankung bei insgesamt 342 evaluierbaren Patienten wird das bereits von Keats et al. (Blood 2012) publizierte Krankheitsmodell, nach dem sich genetische Veränderungen beim Myelom nicht linear entwickeln [2], weiter untermauert. Aus einer Ursprungszelle können sich demnach mehrere Subklone mit unterschiedlichem genetischem Muster parallel entwickeln und verzweigen, vergleichbar mit dem Darwin’schen Evolutionsmodell. Je nach therapeutischem Selektionsdruck kann sich ein Klon dominant vermehren, während andere Klone in den Hintergrund gedrängt oder gar ganz eliminiert werden. In der Präsentation von Hebraud et al. wurde dargestellt, dass die Translokation t(4;14) zwischen Erstdiagnose und Rezidiv in 5,96 % der Fälle neu auftrat, während sie in 5,04 % der Fälle in dieser Zeitspanne verschwand. Für die t(11;14) konnte das neue Auftreten der Translokation beim Rezidiv in 1,42 % der Fälle gefunden werden, hingegen verschwand diese Translokation bei 4,25 % der Fälle im gleichen Intervall. Interessanterweise wurde die t(4;14) in keinem der untersuchten Patienten gegen die t(11;14) „ausgetauscht“.

Fazit:
Diese Studie beschreibt an einer großen Patientenkohorte die Modulation des genetischen Profils der Myelomerkrankung durch therapeutischen Selektionsdruck. Im Gegensatz zum Beispiel zur CML ist deshalb beim Myelom nicht zu erwarten, dass die Erkrankung mit einer zielgerichteten Substanz dauerhaft kontrolliert oder gar eliminiert werden kann.

„Die Zukunft der Myelomtherapie liegt in einem kombinierten Therapieansatz, zumindest wenn man das Ziel einer Kuration verfolgen möchte.“ Dr. Lars-Olof Mügge

Cereblon als Prädiktor für ein Therapieansprechen auf IMiDs

Cereblon (CRBN) ist kürzlich als Mediator der Wirkung von immunmodulatorischen Substanzen (IMiDs) identifiziert worden. Schuster et al. zeigten nun in einer retrospektiven Analyse von 148 Myelompatienten mittels Gene Expression Profiling, dass der Grad der Expression dieses Moleküls in der Myelomzelle scheinbar auch prädiktiven Charakter hinsichtlich der Wirksamkeit einer IMiD-Therapie hat [3]. Dies zeigte sich besonders auch in einer weiteren analysierten Kohorte von 53 Patienten mit rezidivierter oder refraktärer Erkrankung, welche mit Pomalidomid und niedrig dosiertem Dexamethason behandelt worden war. Ein Ansprechen bei Patienten mit einer Cereblon-Expression von < 0,81 war in keinem der Fälle nachweisbar, während bei einer Expression von 0,81–0,90 ein Ansprechen in 19 % und bei einer Expression von > 0,90 in 33 % der Fälle nachweisbar war. Dies übersetzte sich auch in einer Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (PFS) von 3,0 auf 8,9 Monate (p = 0,0006) und des Gesamtüberlebens (OS) von 9,1 auf 27,2 Monate (p = 0,01), wenn man die Werte des untersten Quartils mit der niedrigsten CRBN-Expression mit den Werten der oberen drei Quartile vergleicht. Hingegen war ein Vorteil hinsichtlich des Gesamtüberlebens bei der Anwendung von Kombinationstherapiekonzepten der University of Arkansas nicht nachzuweisen. Bei der Bewertung der Ergebnisse ist allerdings zu beachten, dass eine erhöhte Cereblon-Expression vor allem bei hyperdiploidem Chromosomensatz zu beobachten ist, was per se schon eine bessere Prognose beim multiplen Myelom vermittelt.

„Mit Cereblon wurde vielleicht ein Biomarker für das Therapieansprechen auf IMiDs gefunden. Das könnte zu einer Individualisierung der Myelomtherapie beitragen.“ Dr. Lars-Olof Mügge

Die etablierten „zielgerichteten“ Substanzen und klassische Zytostatika – Thalidomid, Lenalidomid, Bortezomib und Bendamustin

Der gegenwärtige Trend in der Myelomtherapie geht zum einen hin zur Kombination mehrerer zielgerichteter Substanzen in einem Protokoll, zum anderen wird der Wert einer Erhaltungstherapie mit zielgerichteten Substanzen geprüft.

Palumbo et al. haben in einer im Jahr 2010 erstmalig publizierten Studie diese beiden Trends in einem Therapiekonzept vereint. In einer zweiarmigen Studie konnte gezeigt werden, dass eine Kombination aus Bortezomib, Melphalan, Prednison und Thalidomid, gefolgt von einer Erhaltung mit Bortezomib und Thalidomid, (VMPT-VT) hinsichtlich Ansprechraten, PFS und Zeit bis zur nächsten Therapie (TNT) besser ist als Bortezomib, Melphalan und Prednison (VMP) ohne Erhaltung. Jetzt wurden die aktuellen Daten mit einem medianen Follow-up von 54 Monaten vorgestellt. Sie zeigten, dass VMPT-VT auch das Gesamtüberleben verlängert [4] (s. Tab. 1).

Tab. 1: Vergleich der Raten an progressionsfreiem Überleben (PFS), Zeit bis zur nächsten Therapie (TNT) und Gesamtüberleben (OS) unter den beiden Therapiearmen (modifiziert nach Palumbo A et al. Presented at Session: 653, Myeloma – Therapy, excluding Transplantation I, ASH 2012, Atlanta, Abstract 200 [4]).

Dies war besonders deutlich für jüngere Patienten < 75 Jahre und für Patienten, die eine komplette Remission erreicht hatten(CR). Zwischen den beiden Gruppen bestand kein Unterschied im Überleben nach einer Zweitlinientherapie.

Fazit:
Bei akzeptablen Nebenwirkungen konnten mit der Viererkombination plus Erhaltung sehr gute Ergebnisse erzielt werden. Leider kann aufgrund des Studiendesigns nicht gesagt werden, welche Komponente in welchem Ausmaß zum besseren Ansprechen und Überleben der Patienten beigetragen hat – es könnte entweder die Hinzunahme von Thalidomid zur Induktion gewesen sein oder die Erhaltungstherapie.

Lenalidomid in der Zweitlinientherapie nach Rezidiv

Eine interessante Frage ist, ob durch eine Erhaltungstherapie, die üblicherweise niedrig dosiert wird, eine Resistenz induziert wird, welche den Nutzen derselben Substanz in der Rezidivtherapie einschränkt. In einer retrospektiven Analyse der MM-015-Studie konnte gezeigt werden, dass auch nach einer vorangehenden Lenalidomid(LEN)-haltigen Induktion, gefolgt von einer LEN-Erhaltungstherapie, (MPR-R) eine Zweitlinientherapie mit LEN in voller Dosierung und Dexamethason (LEN/DEX) ein Ansprechen erzielen kann [5]. Auch im Vergleich zu anderen Zweitlinientherapien erwies sich LEN/DEX gegenüber nicht LEN-haltigen Therapien beziehungsweise Bortezomib(BTZ)-haltigen Therapien hier als vorteilhaft: Die Zeit von der Zweit- bis zur Drittlinientherapie für LEN/DEX betrug im MPR-R-Arm 18 vs. 6 Monate sowie 14 Monaten für die BTZ-haltigen Therapien. Im MPR-Arm betrug sie 23 vs. 4 Monate sowie 16 Monate für die BTZ-haltigen Therapien und im MP-Arm 18 gegenüber 6 Monaten und 12 Monate für die BTZ-haltigen Therapien. Eine Induktion von resistenten Rezidiven durch die LEN-Erhaltung scheint nicht aufzutreten, denn die Zeiten von Beginn der Zweitlinien- zur Drittlinientherapie (alle Zweitlinientherapien zusammengefasst) war in allen drei Armen (ohne oder mit Erhaltung) vergleichbar: MPR-R vs. MP = 14 vs. 15 Monate, MPR-R vs. MPR = 14 vs. 16 Monate und MPR vs. MP16 vs. 15 Monate.

Fazit:
Dies ist eine interessante Analyse. Allerdings muss man beachten, dass aufgrund des retrospektiven Charakters ein Selektionsbias vorliegen kann – im MPR-R-Arm erhielten deutlich weniger Patienten eine Zweitlinientherapie als in den anderen Armen. Resistente Patienten im MPR-R-Arm könnten in der Analyse unberücksichtigt geblieben sein.

Kombiniationstherapien mit Bendamustin in der Rezidivsituation

Bendamustin hat in den letzten Jahren große Beachtung in der Behandlung von Non-Hodgkin-Lymphomen, einschließlich der B-CLL, gefunden. Auch beim multiplen Myelom ist diese Hybrid-Substanz aus Alkylanz und Antimetabolit ein interessanter und bewährter Kombinationspartner, wie die folgenden Daten zeigen. In der Kombination von Bendamustin mit Bortezomib und Dexamethason (BBD) bei rezidivierten und refraktären Patienten mit Myelom zeigte sich eine Gesamtansprechrate (ORR) von 67,6 % und ein medianes PFS von 8,7 Monaten, wobei eine Vorbehandlung mit Lenalidomid ein negativer Prädiktor für Ansprechen und Zeit bis zur Progression (TTP) war. Als negativer Prädiktor für die TTP galten ein Alter > 70 Jahre und eine erhöhte LDH [6]. Das Vorliegen einer Hochrisikozytogenetik hatte keinen negativen Einfluss auf das Ansprechen, das progressionsfreie Überleben und das Gesamtüberleben in dieser Studie. Nicht unerwartet war, dass die Therapie vom Beginn bis zum Zyklus 8 zu einer Verdopplung der Inzidenz an Neurotoxizität geführt hatte. Ansonsten war die Verträglichkeit recht gut.

Fazit:
Ansprechraten und PFS dieser Kombinationstherapie in der Rezidivsituation sind im Vergleich zu anderen Therapien, auch unter Einschluss zielgerichteter Substanzen der nächsten Generation, konkurrenzfähig.

„Spannend ist die Frage, ob sich der fehlende negative Einfluss von Hochrisikozytogenetiken auf das PFS in weiteren Studien reproduzieren lassen wird – dies wäre ein echter Pluspunkt.“ Dr. Lars-Olof Mügge

Zielgerichtete Substanzen der nächsten Generation – Pomalidomid, Carfilzomib, Elotuzumab, MLN9708

Ein Highlight des diesjährigen ASH-Meetings auf dem Gebiet des multiplen Myeloms ist die Präsentation der Daten zur Wirksamkeit von Pomalidomid plus niedrig dosiertes Dexamethason (POM/LoDEX) bei rezidivierten und refraktären Patienten nach einem Versagen von Bortezomib und Lenalidomid, sowie nach einer Alkylantien-Vortherapie mit Alkylantien [7]. Für solche schwer vorbehandelte Patienten existiert derzeit keine Standardtherapie. In der Phase-III-Studie MM-003 wurden diese Patienten 2:1 randomisiert entweder mit POM/LoDEX oder Hochdosis-Dexamethason (Hi-DEX) behandelt. Patienten im Hi-DEX-Arm konnten bei einem Progress anschließend mit POM allein behandelt werden. Die Gesamtansprechrate (ORR, >= PR) war unter POM/LoDEX signifikant höher als im Hi-DEX-Arm (21 % vs. 3 %, p < 0,001). Wenn man die Raten an Krankheitsstabilisierungen (SD) noch hinzu nimmt, hatten 81 % vs. 60 % einen klinischen Nutzen von der Behandlung. Nach einer medianen Beobachtungszeit von 4 Monaten zeigte sich ein medianes PFS von 3,6 gegenüber 1,8 Monaten zugunsten des POM/LoDEX-Arms (HR = 0,45; p < 0,001). Auch die Interimanalyse zum Gesamtüberleben (OS) zeigt einen signifikanten Vorteil für POM/LoDEX, bei dem das mediane OS noch nicht erreicht war, vs. 7,8 Monate unter Hi-DEX (p < 0,001) (s. Abb.1).

Abb. 1: MM-003-Studie: Das Gesamtüberleben (ITT Population) war unter Pomalidomid mit niedrig dosiertem Dexamethason signifikant höher als unter einer Therapie mit hoch dosiertem Dexamethason (modifiziert nach Dimopoulos MA et al. Presented at Late-breaking Abstract Session, ASH 2012, Atlanta, Abstract LBA-6 [7]).

Eine gepoolte Analyse hatte die Wirksamkeit von POM/LoDEX von 345 rückfälligen Patienten aus 6 Phase-II-Studien untersucht (POM 2 oder 4 mg/Tag, Dex einmal/Woche) [8]. Es zeigte sich eine gute Wirksamkeit (ORR 35 %) und Verträglichkeit von POM/LoDEX auch bei diesen teilweise stark vorbehandelten Patienten. Als Risikofaktoren für ein schlechtes Ansprechen beziehungsweise eine verkürzte Zeit bis zur Progression zeigten sich in dieser Analyse LDH-Werte über dem Normwert, die Anzahl vorangegangener Therapien sowie eine vorherige Bortezomib-Therapie. Faktoren für ein verkürztes Gesamtüberleben in dieser Analyse waren ein erhöhtes beta-2-Mikroglobulin (> 5,5 mg/l), eine erhöhte LDH, eine höhere Anzahl vorangegangener Therapien sowie eine vorangegangene Bortezomib-Therapie.

Pomalidomid wurde auch in weiteren Kombinationstherapien untersucht. Präsentiert wurden die Daten aus einer Studie, in der eine Kombination aus Pomalidomid, Cyclophosphamid und Prednisolon untersucht worden war [9], die Daten einer Phase-I-Studie zur Kombination von Bortezomib mit POM/LoDEX [10] sowie die Daten einer Studie zur Hinzunahme von Clarithromycin zu POM/LoDEX bei stark vorbehandelten Patienten [11]. Letztere Studie erscheint deshalb bemerkenswert, da hier eine Gesamtansprechrate (PR oder besser) von 53,6 % erreicht wird. Eine Krankheitsstabilisierung (SD oder besser) wurde sogar in 90,7 % erreicht. Die auf den ersten Blick überraschende Wirkung des Antibiotikums Clarithromycin als Kombinationspartner von POM/LoDEX beruht wahrscheinlich vorwiegend auf seinem eliminationsverzögernden Effekt auf Dexamethason in der Leber, es wird aber auch von seiner schwach immunmodulatorischen Wirkung berichtet.

Fazit:
Die Substanz stellt einen wichtigen neuen Therapiebaustein für Patienten dar, die auf BTZ und LEN nicht mehr ansprechen. Für solche Patienten gab es bisher wenig gute Alternativen.

„Aufgrund der hier vorgelegten Daten dürfte Pomalidomid in nächster Zeit auch außerhalb von Studien rasch Eingang in die klinische Praxis finden.“ Dr. Lars-Olof Mügge

Carfilzomib – vielversprechende Ergebnisse in der Kombinationstherapie

Carfilzomib (CFZ) als Proteasominhibitor der nächsten Generation findet auch als Kombinationspartner bereits breite Anwendung in klinischen Studien. Es wurden Phase-II-Studien sowohl zur Primärtherapie für transplantationsgeeignete Patienten (CFZ/LEN/DEX [12]; CFZ/THAL/DEX [13]; CFZ mit Cyclophosphamid/Thalidomid/Dexamethason (CFZ/CYCLO/THAL/DEX)[14]) sowie für ältere beziehungsweise nicht transplantable Patienten (CFZ/CYCLO/DEX) [15] als auch für die Rezidivsituation (CFZ/POM/DEX) [16] präsentiert. Gemeinsam ist allen Primärtherapiestudien, dass eine Ansprechrate (ORR) von 80–100 % erreicht werden konnte, wobei insbesondere auch die Raten von kompletten und stringent kompletten Remissionen (CR/sCR) nach der Induktion hoch sind (18–40 %). Zu beachten ist bei der Bewertung dieser Daten allerdings, dass es sich um Daten aus Phase-I- und Phase-II-Studien mit insgesamt kleiner Fallzahl handelt.

Das Rezidivtherapieprotokoll CFZ/POM/DEX [16] kombiniert CFZ mit dem neuesten verfügbaren IMiD und erreichte in dieser Studie bei den stark vorbehandelten 30 auswertbaren Patienten (im Median 6 Vortherapien) eine Minimal-Response(MR)-Rate oder besser (>= MR) von immerhin 67 Prozent. Insbesondere konnte ein Ansprechen auch bei Patienten mit Hochrisikozytogenetik wie del17p beobachtet werden. Das mediane PFS betrug 7,4 Monate.

Fazit:
Die Kombination hoch wirksamer, zielgerichteter Substanzen in der Induktionstherapie vor einer geplanten Hochdosistherapie und einer autologen Blutstammzelltransplantation ist sinnvoll, da nachgewiesen ist, dass das Erreichen einer CR vor einer Transplantation wesentlich für einen optimalen Therapieerfolg im Sinne einer langen Progressionsfreiheit und einem besseren Gesamtüberleben ist. Bei nicht transplantablen Patienten stellt sich jedoch die Frage, ob nicht ein sequenzieller Einsatz der neuen, zielgerichteten Substanzen sinnvoller ist. Bei dem Vorliegen einer Hochrisikozytogenetik wie der del17p jedoch scheint auch in dieser Patientengruppe ein aggressives Vorgehen sinnvoll, da trotz aller Bemühungen das Gesamtüberleben hier nur zwei bis drei Jahre beträgt.

Elotuzumab ist ein Antikörper gegen das Oberflächenmolekül CS1 auf Myelomzellen. Er entfaltet seine Wirksamkeit insbesondere in Kombinationstherapien. Die Daten zum PFS einer Phase-II-Studie mit rezidivierten und refraktären Patienten nach 1–3 Vortherapien, welche mit LEN/DEX plus Elotuzumab bis zum neuerlichen Progress behandelt wurden, sind nun präsentiert worden [17]. Es wurden zwei Kohorten mit 10 mg/kg beziehungsweise 20 mg/kg Elotuzumab behandelt. Die kombinierten Daten der 73 behandelten Patienten zeigten ein Gesamtansprechen (ORR) von 84 % mit einer medianen Zeit bis zum ersten Ansprechen von einem Monat sowie ein medianes PFS von 29,7 beziehungsweise 19,5 Monaten für Patienten mit einer beziehungsweise zwei oder mehr Vortherapien.

Abb. 2: Elotuzumab in der Dosierung von 10 mg in Kombination mit Lenalidomid und Low-Dose-Dexamethason führte bei rezidivierten/refraktären Myelompatienten zu einer deutlichen Verbesserung des PFS (modifiziert nach Richardson PG et al. Presented at Session: 653. Myeloma – Therapy, excluding Transplantation I, ASH 2012, Atlanta, Abstract 202 [17]).

Fazit:
Die Hinzunahme von Elotuzumab zu LEN/DEX führt praktisch zu einer Verdoppelung des PFS, wenn man die Daten der MM-009- und MM-010-Studien mit etwa 11 Monaten PFS als Vergleich zugrunde legt. Bei konsequenter, antiallergischer Prämedikation ist das Nebenwirkungsprofil der Therapie als günstig einzuschätzen. Eine endgültige Bewertung des Stellenwerts werden die noch laufenden randomisierten Phase-III-Studien für die Primär- und die Rezidivtherapie, welche REV/DEX gegen REV/DEX plus Elotuzumab prüfen, erlauben.

Neuer oraler Proteasominhinibitor MLN9708 in der Kombinationstherapie

MLN9708 ist ein neuer Proteasominhibitor, der im Gegensatz zu Bortezomib als orale Substanz entwickelt wurde. Er soll im Gegensatz zu BTZ auch wesentlich seltener neuropathische Nebenwirkungen erzeugen. Es wurden nun Daten einer Phase-I/II-Studie zur Kombinationstherapie von MLN9708 mit LEN/DEX in der Primärtherapie präsentiert [18]. Insgesamt wurden 65 Patienten in diese Studie eingeschlossen und mit bis zu 12 Kursen dieser Kombination behandelt, gegebenenfalls gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit MLN9708 bis zum Progress. Im Phase-II-Teil der Studie wurde eine ORR von 92 % beobachtet, anteilig davon erreichten 55 % mindestens eine VGPR und 23 % eine CR. Die Rate und Qualität des Ansprechens verbesserte sich mit zunehmender Anzahl der Therapiekurse. Ein Patient verstarb in der Studie an einer Pneumonie. Auffällig war außerdem eine Rate von Hautausschlägen (Grad 3) von immerhin 18 %. Ansonsten war die Verträglichkeit dieser rein oralen Kombinationstherapie sehr gut.

Fazit:
Die Kombination von Proteasominhibitoren mit IMiDs und Steroiden zeigt auch in anderen Studien eine sehr hohe Effizienz in der Remissionsinduktion. Wenn sich die hier gezeigten guten Daten auch in Phase-III-Studien bewahrheiten, könnte eine solche Kombination die Induktionstherapie der Zukunft werden, zumal mit MLN9708 dann eine rein orale Applikation möglich ist.

Ausblick

Bei der Weiterentwicklung der MM-Therapie zeigt sich die Tendenz zu Kombinationstherapien mehrerer, auch neuester zielgerichteter Substanzen, während der ASH-Tagung 2012 vorwiegend in Phase-I/II-Studien präsentiert. Diese Kombinationen werden nicht nur in der Primärtherapie, sondern auch in der Rezidivsituation geprüft. Ob sich hier ein echter Vorteil im Vergleich zu Kombinationen mit den etablierten zielgerichteten Substanzen (wie BTZ, LEN, THAL) erzielen lässt, bleibt abzuwarten. Ziel muss es sein, vor allem den Patienten mit Hochrisikozytogenetik eine bessere Prognose zu verschaffen. Es ist zu hoffen, dass die neuen Kombinationen daneben auch ein günstigeres Nebenwirkungsprofil haben. Mit Elotuzumab ist nun – neben den Proteasominhibitoren und den IMiD’ , ein weiteres Wirkprinzip in der Therapie des multiplen Myeloms angekommen, nämlich die antikörpervermittelte Zytotoxizität. Die guten Daten lassen vermuten, dass hier eine Zulassung in absehbarer Zeit erfolgen könnte. Auf dem Gebiet der therapeutischen Antikörper sind in den nächsten Jahren weitere Entwicklungen zu erwarten – erste Eindrücke waren bereits zu bekommen. Allerdings sind diese Substanzen, wie zum Beispiel der Antikörper gegen CD38, Daratumumab, oder das gegen CD56 gerichtete Antikörper-Toxin-Konjugat Lorvotuzumab-Mertansine noch nicht „ready for prime time“.

Literatur