Dr. med. Maike Nickelsen, Asklepios Klinik St. Georg, Hamburg

Maligne Lymphome sind Neoplasien des lymphatischen Gewebes, die nodal oder extranodal lokalisiert sein können. Neben standardisierten diagnostischen Verfahren kamen in den letzten Jahren auch neue molekulare Nachweismethoden wie die Hochdurchsatz-Sequenzierung bzw. Polymerasekettenreaktionen (PCR) zum Einsatz, wodurch die genetische Heterogenität dieser Erkrankungen erkannt sowie prädiktive molekulare Marker ermittelt werden konnten. Somit erhofft man sich nach vielen Jahren Polychemotherapie maligner Lymphome [1] für die Zukunft aus diesen Erkenntnissen neue Möglichkeiten der Risikostratifizierung und risikoadaptierten zielgerichteten Behandlung der Patienten [2, 3].

Auf dem diesjährigen ASH-Meeting wurden einige Studien zu neuen Substanzen präsentiert, die sich gegen spezifische Antigene richten oder in das Mikroenvironment bzw. in Signaltransduktionswege maligner Lymphome eingreifen und die auf dem Weg in unseren klinischen Alltag sind. Neben neuen Medikamenten wurden auch Phase-III-Studien und retrospektive Analysen präsentiert, die für aktuelle Therapieentscheidungen von Bedeutung sind und die deshalb ebenfalls Thema des vorliegenden Artikels sind.

B-CLL

Die Behandlung der CLL hat in den letzten Jahren grundlegende Fortschritte gemacht. Verschiedene Medikamente wie Fludarabin, Bendamustin, verschiedene monoklonale Antikörper (Rituximab, Ofatumumab, Obinutuzumab), CXCR4-Antagonisten sowie adoptive Immuntherapien wie chimäre Antigen-Rezeptor-T-Zelltherapien, CD40-Liganden-Gentherapien oder immunmodulatorische Substanzen wie Lenalidomid werden in klinischen Studien geprüft. Parallel dazu werden klinische, biologische und genetische Parameter für die Charakterisierung und Einstufung der Patienten in milde, intermediäre und aggressive Verläufe unterteilt. Als kurativer Behandlungsansatz kommt bei fortgeschrittenen oder Hochrisiko-Erkrankungen die allogene Stammzelltransplantation zum Einsatz. Die Herausforderung der nächsten Jahre wird sein, die richtigen Behandlungsstrategien für die unterschiedlichen Risikokonstellationen zu erarbeiten [4, 5].

Chlorambucil (Clb) gilt seit Jahren als der Goldstandard in der CLL-Therapie. Goede et al. [6] stellten Ergebnisse des randomisierten Vergleichs der Anti-CD20-Antikörper Obinotuzumab (G) und Rituximab (R) vor, die in Kombination mit Clb in der Erstlinienbehandlung von CLL-Patienten mit Komorbidität untersucht wurden (CLL11-Studie der GCLLSG). Der Klasse-II-Antikörper Obinotuzumab wurde in relativ höheren Dosierungen eingesetzt als der Klasse-I-Antikörper Rituximab. Im G-Arm konnte im Vergleich zum R-Arm ein signifikant besseres Ansprechen gezeigt werden: bei 20 % vs. 3 % (Knochenmark) bzw. 37 % vs. 3 % (peripheres Blut) der Patienten ließ sich mit molekularen Methoden keine Resterkrankung mehr nachweisen. Auch das progressionsfreie Überleben (PFS) war im G-Arm für alle Subgruppen (außer für Patienten mit Deletion des langen Arms von Chromosom 17 (17p-)) signifikant besser (26 vs. 15 Monate). Allerdings traten im G-Arm bei 70 % der Patienten Grad-III/IV-Nebenwirkungen auf (Abb. 1).

Abb. 1: Progressionsfreies Überleben G-Clb vs. R-Clb (modifiziert nach [6]).

Schweighöfer et al. [7] präsentierten Daten der CLL7-Studie der GCLLSG, in die 800 Patienten mit unbehandelter B-CLL im Stadium Binet A eingeschlossen wurden. 201 Patienten mit hohem Erkrankungsrisiko (definiert als 2 von 4 der folgenden Risikofaktoren: ungünstige Zytogenetik, unmutierter IgVH-Status, Thymidinkinase > 10 U/l, Lymphozytenverdopplungszeit < 12 Monate) wurden randomisiert zwischen sofortiger Therapie mit Cyclophosphamid, Fludarabin und Rituximab (R-FC) oder einer „watch and wait“-Strategie. Bei erwarteten Ansprechraten (Gesamtansprechrate (ORR) 96 %, komplette Remissionen (CR) 28 %) und Toxizitäten konnte im Behandlungsarm ein signifikant besseres ereignisfreies Überleben (EFS, primärer Studienendpunkt) erreicht werden, nicht aber eine Verbesserung des Gesamtüberlebens (OS) (Follow-Up 49 Monate). Die GCLLSG stellte auch eine erste Zwischenanalyse von 561 Patienten der CLL10-Studie vor, in der randomisiert R-FC gegen R-Bendamustin (R-B) verglichen wurde [8]. Eingeschlossen wurden unbehandelte CLL-Patienten mit Therapieindikation (ohne Komorbiditäten oder 17p-). Bei identischer ORR (98 %) lagen nach R-FC-Behandlung der Patienten die CR-Raten mit 47 % vs. 38 % und die Rate MRD-negativer Patienten (137/185 vs. 107/170, peripheres Blut) signifikant höher. Dies führte zu einem signifikant besseren PFS („nicht erreicht“ vs. 45 Monate). Jedoch war R-FC im Vergleich zu R-B signifikant toxischer. Hillmen et al. [9] präsentierten die britische COMPLEMENT-1-Studie, in der der CD-20-Antikörper Ofatumomab (O) mit Chlorambucil gegen eine Clb-Monotherapie getestet wurde. Eingeschlossen wurden unbehandelte therapiebedürftige Patienten, die nicht für eine fludarabinhaltige Therapie geeignet waren. O-Clb-behandelte Patienten wiesen eine signifikant bessere Ansprechrate (82 % vs. 69 %, CR 14 % vs. 1 %) mit einer signifikanten Verlängerung des PFS für alle Subgruppen (außer für Patienten mit 17p-Veränderungen) auf. MRD-negativ wurden im O-Clb Arm 9 % vs. 2 % der Patienten im Clb-Arm. O führte in 10 % der Fälle zu relevanten Infusionsreaktionen, v. a. im ersten Zyklus, und zu einer erhöhten Anzahl der Grad-3/4-Neutropenien von 14 auf 26 %. Fuhrmann et al. [10] behandelten 220 Patienten (median 71 Jahre) mit therapiebedürftiger rezidivierter B-CLL in einer Phase-III-Studie mit dem PI3K-delta-Inhibitor Idelalisib + Rituximab versus Placebo + Rituximab. Die Therapie bestand aus einer 6-monatigen Rituximab-Behandlung mit einer parallel begonnenen Idelalisib- (oder Placebo-) Dauertherapie über 1 Jahr. Das Gesamtansprechen betrug 81 % im Verum-Arm versus 13 % im Placebo-Arm mit einem signifikanten Unterschied im progressionsfreien Überleben und im Gesamtüberleben (Abb. 2). Im Verum-Arm traten 38 versus 25 schwere Nebenwirkungen (SAEs) durch Infektionen oder pulmonale Komplikationen auf, es kam bei 5 % der Patienten im Verum-Arm zu Grad-III/IV-Lebertoxizitäten (Transaminasenerhöhung).

Abb. 2: Idelalisib + Rituximab vs. Placebo + Rituximab bei B-CLL: Progressionsfreies Überleben (modifiziert nach [10]).

Fazit

In der Primärtherapie der CLL führt ein aggressiverer Behandlungsansatz zu einer Verbesserung des progressionsfreien Überlebens bei höherer Toxizität. Zur Frage, ob ein besseres PFS gleichbedeutend mit „besserer Behandlungsstrategie“ ist, müssen Langzeitdaten zum Gesamtüberleben abgewartet werden.
Die Klasse-II-Anti-CD-20-Antikörper Obinutuzumab und Ofatumomab zeigen in Kombination mit Chlorambucil hohe Ansprechraten in der Erstlinientherapie „unfitter“ Patienten.
R-FC ist in der Erstlinientherapie bei „fitten Patienten“ wirksamer, aber auch toxischer als R-Bendamustin.
Bei rezidivierter B-CLL ist die Behandlung mit Idelalisib + Rituximab wirksam, aber nicht untoxisch.

„Neue Anti-CD-20-Antikörper und Substanzen, die in das „B-Cell Receptor Signaling“ eingreifen, werden eine Vielzahl neuer Behandlungsoptionen für Patienten mit BCLL eröffnen.“ Dr. Maike Nickelsen

Non-Hodgkin-Lymphome

Genetisches „Profiling“ hat in den vergangenen Jahren zu einem immer besseren und prognoserelevanten Verständnis der Biologie der Lymphome geführt. Neben bewährten Immuno-Chemotherapien werden daher vermehrt Substanzen wie Histondeacetylase-Inhibitoren oder demethylierende Medikamente geprüft, die in epigenetische Vorgänge eingreifen [3, 11, 12]. In den letzten Jahren wurden verschiedene Substanzen entwickelt, die auf den gestörten B-Zell-Rezeptor-(BCR)-Signalweg zielen, beispielsweise die Bruton-Tyrosinkinase (BTK), PI3K, Milz-Tyrosinkinase, und voraussichtlich eine (chemotherapiefreie) Behandlung von Lymphomen ermöglichen werden [13]. Für die klinisch wie biologisch sehr heterogene Gruppe der Mantelzell-Lymphome werden der internationale MCL-Prognoseindex (MIPI) als auch Biomarker (z. B. > 30 % proliferierende, Ki67-positive Zellen in der Immunhistologie) als prädiktiv für das Therapieansprechen angesehen. Aufgrund der Ergebnisse der Nordic Lymphoma Group und des „MCL Younger Trials“ des Europäischen Mantelzell-Lymphom-Netzwerks [14, 15] wird für jüngere Patienten in Europa eine Behandlung mit R-CHOP im Wechsel mit R-DHAP, gefolgt von Hochdosistherapie mit autologer Stammzelltransplantation (SZT) als Goldstandard in der Erstlinientherapie angesehen, während für ältere Patienten Rituximab und Bendamustin oder R-CHOP, gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit Rituximab, empfohlen wird [16, 17]. Daneben gibt es neue Erkenntnisse über Proteasomeninhibitoren und immunmodulierende Substanzen, die derzeit in klinischen Studien getestet werden. Gerade BCR-Inhibitoren und Substanzen, die den Apoptoseweg via BH3 nachahmen, scheinen derzeit gängige Behandlungsparadigmen zu revolutionieren [18].

Update zur Rituximab-Erhaltungstherapie bei follikulären Lymphomen

In der PRIMA-Studie [16] wurde randomisiert der Nutzen einer 2-jährigen Rituximab-Erhaltungstherapie bei 1.019 Patienten in PR oder CR nach R-CHOP-, R-CVP- oder R-FCM-Therapien geprüft. In der aktuellen 6-Jahres-Analyse [19] bestätigte sich der signifikante Vorteil im PFS (43 % vs. 59 %). Ein Unterschied im OS bestand weiterhin nicht. Die Analyse ergab keine relevanten Langzeitnebenwirkungen. Eine randomisierte Studie der SAKK zur Dauer der Rituximab-Erhaltungstherapie [20] (8 Monate vs. 5 Jahre) ergab keine Differenzen im OS oder EFS (165 Patienten in PR oder CR nach einer 4-wöchentlichen Rituximab-Induktion), jedoch zeigte sich ein signifikanter Unterschied im PFS (7 vs. 3 Jahre). In einer randomisierten Phase-II-Studie zeigte Lopez-Guillermo [21] ein signifikant besseres PFS nach einer 2-jährigen Rituximab-Erhaltungstherapie vs. einer einmaligen Radioimmuntherapie mit Ibritumomab-Tiuxetan (Abb. 3).

Abb. 3: 2-jährige Rituximab-Erhaltungstherapie vs. einer einmaligen Radioimmuntherapie mit Ibritumomab-Tiuxetan: signifikant besseres PFS (modifiziert nach [21]).

Fazit

2-Jahre Rituximab-Erhaltungstherapie sind sicher und verlängern das progressionsfreie Überleben für Patienten, die auf eine Induktionstherapie ansprechen. Zur Beurteilung eines Einflusses auf das Langzeitüberleben sind längere Nachbeobachtungszeiten erforderlich.
Eine Konsolidierung mit Ibritumomab-Tiuxetan ist einer Rituximab-Erhaltung unterlegen.

„Neue Substanzen“ bei indolenten NHL

Ruan et al [22] stellten 32 Patienten mit Erstdiagnose eines Mantelzell-Lymphoms vor, die mit Lenalidomid und Rituximab behandelt wurden. Die Patienten (jeweils 1/3 low-, intermediate-, high-risk) erhielten 12 Monate eine Lenalidomid-Induktionstherapie, gefolgt von einer Erhaltungstherapie bis zum Progress. Parallel erhielten die Patienten Rituximab. Nach einem Follow-Up von 16 Monaten lag die ORR bei 81 % (Abb. 4) bei einem 1-Jahres-PFS von 93 %. Bei 47 % der Patienten zeigten sich Neutropenien >= Grad 3, bei 16 % Thrombopenien >= Grad 3, bei 3 % Pneumonien und bei 31 % banale Infekte jeden Grades. Dosisreduktionen von Lenalidomid erfolgten im ersten Jahr bei 40 % der Patienten.

Abb. 4: Gesamtansprechen einer Kombinationstherapie mit Lenalidomid und Rituximab beim Mantelzell-Lymphom (modifiziert nach [22]).

Goy et al. [23] zeigten ein Update (Follow-Up 13 Monate) der MCL001-Studie zu Lenalidomid bei 134 Patienten mit refraktären Mantelzell-Lymphomen nach Versagen von Anthrazyklinen und Bortezomib (Grundlage der bestehenden FDA-Zulassung). Die Patienten erhielten eine Lenalidomid-Dauertherapie bis zum Progress. Bei einer ORR von 28 % (CR 8 %) betrug das mediane OS 21 Monate, die CR-Dauer 17 und das PFS 4 Monate. Patienten mit hoher Ki67-Expression (> 30 %) hatten gleiche Ansprechraten, aber ein signifikant kürzeres Gesamtüberleben (10 vs. 28 Monate). Chong et al. [24] untersuchten die Wirksamkeit der R²-Kombinationstherapie (Lenalidomid + Rituximab) bei 42 Patienten mit indolenten B-Zell-Lymphomen, die refraktär/progredient auf eine vorherige Immuno(chemo)therapie waren. Die Patienten erhielten bis zum Progress eine Therapie mit Lenalidomid, teilweise in Kombination mit Dexamethason. Nach 8 Wochen folgten einmalig eine 4-wöchige Rituximab-Infusion in Standarddosis, die zu einer Verbesserung des Ansprechens von 36 % auf 65 % und einem PFS von 21 Monaten führten. 93 % der untersuchten Patienten zeigten einen Polymorphismus (VF oder FF) des Fc-gamma-Rezeptors RIIIA, der mit einer niedrigeren Bindungsaktivität für Antikörper und einem schlechteren Ansprechen auf eine Therapie mit Rituximab einhergeht [25]. Die immunmodulatorische Wirkung von Lenalidomid ist offenbar ein möglicher Weg, eine Rituximab-Resistenz zu überwinden (Abb. 4).

Idelalisib ist ein selektiver oraler PI3K-delta-Inhibitor, der in präklinischen und Phase-I-Studien einen proliferationshemmenden und apoptoseinduzierenden Effekt auf B-Zell-Malignome hat [26]. Gopal et al. [27] stellten 125 Patienten mit indolentem B-Zell-Lymphom vor, die refraktär auf Rituximab und eine alkylierende Substanz waren und bis zur Progression mit Idelalisib (2 x 150 mg p.o.) behandelt wurden. Die Patienten waren relevant vorbehandelt (med. > 3 Linien) und meist refraktär (90 % auf die letzte, 79 % auf mindestens 2 Vortherapien, Intervall zur letzten Therapie median 3 Monate). Bei einer medianen Behandlungsdauer von 7 Monaten lag das mediane PFS bei 11 Monaten (ORR 57 %, CR 6 %, Ansprechdauer 13 Monate). Das Ansprechen war unabhängig vom histologischen Subtyp und den Vortherapien. Relevante Nebenwirkungen > Grad II waren Neutropenien (27 %), Thrombopenien (6 %), meist reversible Transaminasenerhöhungen (12 %, insgesamt 48 %), Durchfall (13 %), Pneumonien (7 %), Pneumonitis (2 %) und neutropenes Fieber (2 %).

Fazit

Lenalidomid wird künftig eine relevante Rolle bei der Behandlung von indolenten B-Zell-Lymphomen einnehmen.
Eine Kombinationsbehandlung von Lenalidomid mit Immunochemotherapie ist mit tolerabler Toxizität durchführbar, die Ansprechraten sind vielversprechend.
Die „R²“-Kombination von Lenalidomid mit Rituximab kann eine Rituximab-Resistenz überwinden.
Der PI3K-Inhibitor Idelalisib zeigt hohe Ansprechraten bei refraktären indolenten Lymphomen, weist aber eine deutliche Toxizität auf.

Aggressive B-Zell-Lymphome

In der CORAL-Studie [28] hatten vor allem Patienten mit frühem Rezidiv eines diffus großzelligen B-Zell-Lymphoms (DLBCL) nach Rituximab-haltiger Therapie eine ungünstige Prognose. Aktuell wurden 145 Patienten präsentiert [29], deren Studienbehandlung wegen unzureichenden Ansprechens auf R-ICE oder R-DHAP vorzeitig abgebrochen worden war. Alle Patienten (im Median 56 Jahre) erhielten alle eine zweite Salvagetherapie: ICE (19 %), DHAP (19 %), Gemcitabin-basiert (16 %), CHOP-ähnlich (8 %), Dexa-BEAM (8 %) und andere (31 %). Das OS ab Versagen der CORAL-Therapie lag bei 6 Monaten (Follow-Up 33 Monate). Patienten, die auf die 2. Salvagetherapie eine CR oder PR (25 % und 8 %) erreichten, hatten ein OS von 64 Monaten (PR 13, SD/PD 4); multivariat signifikante Risikofaktoren für OS waren nur der Internationale Prognostische Index im Rezidiv (IPI 0-2: 1-Jahres-OS 42 % vs. > IPI 2: 8 %) und die Durchführung einer Transplantation im Laufe der Rezidivtherapie (1 Jahres-OS 42 % vs. 19 %). Der Typ der Transplantation spielte dabei keine Rolle (56 Patienten auto-Tx, 8 Patienten allo-Tx). Evens et al. [30] präsentierten eine retrospektive Analyse von 96 Patienten mit Grauzonenlymphom mit Merkmalen eines DLBCL und eines M. Hodgkin. Die Patienten erhielten zu 54 % CHOP, 27 % ABVD, 10 % EPOCH und zu 7 % eine andere Chemotherapie, in 60 % kombiniert mit Rituximab. Das Gesamtansprechen lag bei 70 % (CR 58 %) und war unabhängig vom klinischen Subtyp (mediastinal vs. non-mediastinal), dem Typ der Chemotherapie, der Rituximab-Gabe und der Durchführung einer Strahlentherapie. Bei einem 2-Jahres-PFS von nur 41 % lag das OS bei 81 %, d. h. ein relativ hoher Anteil der Patienten erhielt trotz Versagens in der Erstlinientherapie eine erfolgreiche Salvagetherapie.

In einer Subgruppenanalyse einer großen, internationalen Phase-III-Studie [31] zur Rituximab-Erhaltungstherapie bei DLBCL konnte ein signifikanter Vorteil für Männer mit niedrigem IPI (0 oder 1 Risikofaktor) unabhängig vom Lebensalter gezeigt werden. In vergleichenden Subanalysen randomisierter Studien der DSHNHL (MegaCHOEP) und der FIL zur primären Hochdosistherapie bei jungen Hochrisikopatienten mit aggressivem B-Zell-Lymphom [32, 33] konnten keine signifikanten Unterschiede zwischen R-CHOEP-14 und R-CHOP-14 nachgewiesen werden. Eine Knochenmarkinfiltration durch das hochmaligne Lymphom (nicht durch simultane low-grade-Lymphome) wurde als unabhängiger Risikofaktor identifiziert.

Chiappella et al. [34] präsentierten finale Ergebnisse einer Phase-II-Studie der FIL, in der 49 unbehandelte Patienten (69 J, 30 Pat. (61 %) IPI hoch/hoch-int) mit CD20+-DLBCL eine Kombinationstherapie aus 6 Zyklen Lenalidomid plus R-CHOP-21 erhielten. Die Therapie konnte zeitgerecht und in der geplanten Dosis verabreicht werden. Das ORR lag bei 92 % (CR 86 %) mit einem konsekutiven 2-Jahres-OS von 92 %, PFS 80 %, EFS 70 %. Das Behandlungsergebnis wurde nicht vom immunhistochemischen Subtyp (GCB versus Non-GCB, Hanns-Classifier) beeinflusst (Abb. 5).

Abb. 5: R²-CHOP bei Patienten mit diffus großzelligem B-Zell-Lymphom: PFS und EFS sind unabhängig vom immunhistologischen Subtyp (modifiziert nach [34]).

Younes et al. [35] zeigten Ergebnisse von 18 Patienten mit erstdiagnostizierten DLBCL (2/3 IPI low/low-intermediate), die mit dem BTK-Inhibitor Ibrutinib parallel zu 6 Zyklen R-CHOP behandelt wurden. Es traten keine signifikanten pharmakokinetischen Interaktionen auf. Alle Patienten sprachen auf die Therapie an (CR 91 %), die Neutropenie-Rate betrug 67 % bei 22 % febrilen Neutropenien (jeweils Grad 3–4).

Fazit

Patienten mit rezidiviertem DLBCL und Grauzonenlymphom (DLBCL-M. Hodgkin) können durch intensive Behandlungskonzepte einschließlich SZT auch nach Versagen der ersten Salvagetherapie langfristige Remissionen erreichen.
Kombinationstherapien von R-CHOP mit Lenalidomid und BTK-Inhibitoren sind bei aggressiven B-Zell-Lymphomen – insbesondere für Patienten mit Hochrisiko-Lymphomen – vielversprechend und bedürfen der Bestätigung durch prospektive Phase-III-Studien.
Die Dosis und die Dauer der Behandlung mit Anti-CD-20-Antikörpern in Kombination mit Chemotherapie ist bei Patienten mit DLBCL optimierbar.

„Lenalidomid ist bei B-Zell-Lymphomen sowohl in der Monotherapie als auch in Kombination mit Antikörpern und Polychemotherapie verträglich und wirksam, aber bisher nur in klinischen Studien einsetzbar.“ Dr. Maike Nickelsen

M. Hodgkin

Die Behandlung von Hodgkin-Lymphomen (HL) mit Standardchemotherapie, Bestrahlung und autologer oder allogener SZT bei rezidivierten Erkrankungen ist nach wie vor ein bewährtes Vorgehen. Auch beim M. Hodgkin haben jedoch neue Erkenntnisse über genetische/regulatorische Zusammenhänge dazu beigetragen, Signalwege besser zu verstehen, zum Beispiel für PI3k, NF-kappaB oder JAK/STAT. Damit war es möglich, neue Biomarker für die Patientenauswahl zu validieren sowie Therapeutika zur gezielten Patientenbehandlung zu entwickeln. Dazu zählen „Small Molecules“, Antikörper (z. B. Brentuximab-Vedotin), Immunmodulatoren, epigenetisch wirksame Medikamente sowie Substanzen, die Signalkaskaden beeinflussen [36].

In Europa gilt BEACOPP eskaliert als Standardbehandlung für jüngere Patienten mit HL in Hochrisikosituation [37, 38]. Die Behandlung kann jedoch bei vielen Patienten nicht bis zum Ende voll dosiert verabreicht werden. Eine retrospektive Analyse der HD12-Studie der GLSG [39] zeigt, dass ein vorzeitiger Abbruch der Behandlung mit Vincristin oder Bleomycin aufgrund von Toxizität keinen negativen Einfluss auf OS, PFS oder EFS hat. Beide Substanzen werden in der targeted BEACOPP-Studie [40] (bisher 32 Patienten) durch Brentuximab-Vedotin (CD30-Antikörper, konjugiert mit dem Chemotherapeutikum MMAE) ersetzt – mit dem Ziel, bei verminderter Toxizität eine Wirkungsverbesserung zu erreichen. Die Zwischenauswertung ergab keine Hinweise auf eine erhöhte Toxizität oder verminderte Wirksamkeit, so dass die Rekrutierung wie geplant fortgesetzt wird.

Ein 3-Jahres-Update zur Brentuximab-Vedotin-Monotherapie bei 102 Patienten im Rezidiv nach autologer SZT wurde von Gopal et al. vorgestellt [41]. Die Patienten erhielten median 9 Zyklen. Die ORR lag bei 75 % (34 Pat. CR). Bei einem Follow-Up von 33 Monaten betrug das errechnete OS 40 Monate, 51 Patienten leben (14 in CR, davon 9 ohne weitere Therapie, 5 nach allo-SZT). Ältere Patienten mit HL werden in der Regel mit ABVD behandelt, das gut wirksam, aber schlecht verträglich ist [42]. Die DHSG untersucht aktuell die Wirksamkeit und Toxizität der Kombination von AVD mit Lenalidomid. In der vorgestellten Phase-I-Studie [43] wurden 25 ältere Patienten mit 4–8 Zyklen Rev-AVD behandelt. Als Lenalidomid-Dosis für die geplante nachfolgende Phase-II-Studie wurden 25 mg festgelegt. Die Patienten (median 68 Jahre) waren überwiegend (68 %) in fortgeschrittenen Stadien. Bei allen traten hämatologische Toxizitäten > Grad II auf, das Gesamtansprechen lag bei 76 % (CR 68 %; 1-Jahres-OS 91 %, PFS 70 %).

Fazit

Bei Auftreten von schwerer Toxizität verringert ein vorzeitiger Abbruch von Vincristin und Bleomycin die Wirksamkeit von BEACOPP eskaliert nicht.
In der „targeted BEACOPP-Studie“ der GHSG wird das Immunkonjugat Brentuximab-Vedotin anstelle von Bleomycin und Vincristin in der Primärtherapie untersucht.
Brentuximab-Vedotin zeigt nach Versagen einer autologen Transplantation gute Ansprechraten und ist insbesondere zum „Debulking“ und „Bridging“ vor geplanter allogener Stammzelltransplantation geeignet. Klinisch relevante Nebenwirkungen sind Hämatotoxizität und periphere Polyneuropathie.
Die Daten zu AVD + Lenalidomid sind vielversprechend, eine Phase-II-Studie ist derzeit in Planung.

„Die Deutsche Hodgkin-Studiengruppe untersucht aktuell Brentuximab-Vedotin und Lenalidomid mit dem Ziel, bei gleicher oder besserer Wirksamkeit die Toxizität der Therapien zu vermindern.“ Dr. Maike Nickelsen

Literatur

ASH 2013