Dr. med. Christian Schmidt und Prof. Dr. med. Martin Dreyling, Klinikum der Universität München

Die ASH-Jahrestagung ist regelmäßig die Plattform für die Vorstellung von neuen, innovativen Therapieansätzen bei der Behandlung von hämatologischen Erkrankungen wie den malignen Lymphomen. So wurde hier auch in diesem Jahr wieder eine Vielzahl von ganz neuen Substanzen präsentiert. Allerdings fiel auf, dass es zudem auch viele Updates von den in den letzten Jahren neu vorgestellten Therapieverfahren, wie der Behandlung mit Immunmodulatoren, Targeted Therapies oder zellulären Immuntherapien, gab. Inzwischen liegen die Ergebnisse von Phase-II-Studien der damals noch als Phase I vorgestellten Substanzen vor, die differenziertere Einblicke in die therapeutischen Möglichkeiten und Auswirkungen für die alltägliche Arbeit in der Hämatoonkologie bieten. Deshalb wurde in diesem Artikel auch auf die Darstellung kleinerer Phase-I-Studien sowie präklinischer Erfolge verzichtet. Er konzentriert sich stattdessen mehr auf das, was den Autoren zufolge Einfluss auf die tägliche Arbeit in der Praxis der Lymphombehandlung nehmen könnte. Daneben wurden aber auch neue Updates von altbewährten Therapieoptionen, wie der immer mehr aus der Mode kommenden konventionellen Chemotherapie, gezeigt.

Aggressive Lymphome

Aggressive Lymphome bezeichnen eine heterogene Gruppe von Lymphomerkrankungen, die zu über 80% aus der B-Zell-Reihe hervorgehen. Ihnen gemeinsam ist ein schneller progredienter klinischer Verlauf, der oftmals eine rasche Therapieeinleitung erforderlich macht. Das diffus großzellige B-Zell-Lymphom (DLBCL) stellt die häufigste Entität in dieser Gruppe dar. Innerhalb dieser Gruppe kann zudem zwischen Lymphomen, die von aktivierten B-Zellen ausgehen (ABC-Typ), und solchen, die von Keimzentrumszellen abstammen (GCB-Typ), unterschieden werden. Dabei zeigen die ABC- beziehungsweise Non-GCB-Subtypen oft eine deutlich schlechtere Prognose. Früheren Berichten zufolge könnte diese prognostisch ungünstige Gruppe von einer Therapie mit Lenalidomid in Kombination mit einer Chemotherapie profitieren (R2-CHOP). Diese Erkenntnisse wurden jetzt in einer Phase-II-Studie aufgegriffen. Patienten mit DLBCL sowohl mit ABC-Subtyp als auch GCB-Subtyp wurden mit einer Kombination aus Lenalidomid (25 mg d 1–10) und R-CHOP behandelt und einer Patientenpopulation, die in einer früheren Auswertung nur R-CHOP erhielt, gegenübergestellt [1]. Dabei wurde zur Bestimmung des molekularen Subtyps beider Patientenpopulationen die NanoString-LST-Genexpressionsanalyse verwendet. Die prognostische Bedeutung des durch diese Methode bestimmten molekularen Subtyps konnte in dieser Arbeit bestätigt werden. In der Aufarbeitung der Ergebnisse der Patienten, die in der früheren Kohorte nur mit R-CHOP behandelt wurden, zeigte sich ein deutlich schlechteres ereignisfreies Überleben nach 24 Monaten (EFS24) in den ABC-Subtypen (48% vs. 71% nach zwei Jahren, p = 0,013). Dagegen konnte in der aktuellen Arbeit durch die Hinzunahme von Lenalidomid das EFS24 nach zwei Jahren mit 69% deutlich verbessert werden und weist keinen Unterschied mehr zur Gruppe der GCB-DLBCL (EFS 67%, p = 0,674) (Tab. 1, Abb. 1) auf. Trotz der limitierten Aussagekraft aufgrund der kleinen Fallzahl in dieser Phase-II-Studie wird hier die Wirksamkeit von Lenalidomid bei ABC-DLBCL bestätigt. Lenalidomid könnte daher in Zukunft in der Primärtherapie dieser prognostisch ungünstigen Gruppe eine Rolle spielen.

Tab. 1: Ereignisfreies Überleben nach 24 Monaten (EFS24) unter einer Therapie mit R-CHOP und einer Kombination aus Lenalidomid und R-CHOP (R2-CHOP) bei unterschiedlichen Subtypen des DLBCL (modifiziert nach Nowakowski GS et al. ASH 2016, San Diego, abstract 3035) [1].

Abb. 1: Ereignisfreies Überleben bei unterschiedlichen Subtypen des DLBCLs unter einer Therapie mit R-CHOP (A) und Lenalidomid und R-CHOP (R2-CHOP) (B) (modifiziert nach Nowakowski GS et al. ASH 2016, San Diego, abstract 3035) [1].

R-CHOP ist bislang die Standard-Immunochemotherapie sowohl für ABC- als auch GCB-Subtypen des DLBCL. In einer 2012 publizierten Phase-II-Studie konnten auch mit einem alternativen, dosisintensiveren Regime (DA-EPOCH-R) gute Ergebnisse erzielt werden [2]. Diese Kombination wurde nun in einer Phase-III-Studie gegen R-CHOP randomisiert [3]. Hier konnte nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 4,9 Jahren bei den 524 Patienten kein Unterschied im ereignisfreien Überleben (EFS) zwischen den beiden Armen gesehen werden (Abb. 2). Auch bezüglich des Gesamtüberlebens (OS) stellte sich kein Unterschied heraus. Die Toxizitätsrate im DA-EPOCH-R-Arm war allerdings erhöht. Daher muss R-CHOP weiterhin als Standard für die Behandlung von DLBCL-Patienten angesehen werden. Eine Auswertung der Daten hinsichtlich des molekularen Subtyps liegt aktuell noch nicht vor.

Abb. 2: Kein Unterschied im EFS zwischen R-CHOP und DA-EPOCH-R (modifiziert nach Wilson WHS et al. Presented at ASH 2016, San Diego, abstract 469) [3].

Patienten mit Rezidiven eines DLBCL zeichnen sich durch eine schlechte Prognose aus. In einem Update der CORAL-Studie auf dem ASH-Kongress 2015 wurde gezeigt, dass nur 50% der Patienten der CORAL-Studie überhaupt die als Standard angesehene Hochdosischemotherapie mit konsekutiver autologer Stammzelltransplantation (PBSCT) erhalten können. Für die Patienten, die für diese Therapieform nicht infrage kommen, wurde jetzt die Rolle einer Lenalidomid-Erhaltungstherapie nach einer konventionellen Salvage-Immunchemotherapie getestet [4]. In dem ausgiebig vortherapierten Patientenkollektiv lag das progressionsfreie Überleben nach einem Jahr (PFS) bei 70 ± 7%. Unterschiede zwischen ABC- und GCB-Subtypen wurden bezüglich des 1-Jahres-PFS nicht gesehen. Das 1- beziehungsweise 3-Jahres-Gesamtüberleben (OS) lag bei 81 ± 6% bzw. 71 ± 8%. Dies sind hinsichtlich des prognostisch ungünstigen Patientenkollektives vielversprechende Resultate, die gegebenenfalls durch größere randomisierte Studien bestätigt werden sollten.

Zumindest die Frage nach einer Lenalidomiderhaltung nach dem Ansprechen auf eine First-Line-Therapie bei älteren DLBCL-Patienten wurde von der Lymphoma Study Association (LYSA) jetzt in einer randomisierten Studie beantwortet[5]. Patienten, die nach R-CHOP wenigstens eine partielle Remission (PR) erreicht hatten, erhielten dabei entweder eine Lenalidomiderhaltung (25 mg für 21 Tage in 28d-Zyklen) oder Placebo. Insgesamt waren 650 Patienten bezüglich des primären Endpunktes (PFS) auswertbar. Dabei ist nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 40 Monaten in der Lenalidomidgruppe der Median des PFS noch nicht erreicht, wogegen er in der Placebogruppe bei 68 Monaten liegt (HR 0,708, p = 0,0135). Wichtig ist im Zusammenhang mit einer langwährenden Erhaltungstherapie natürlich die Toxizität: Hier wurden während der Erhaltung insbesondere signifikant häufiger Neutropenien gesehen (Grad 3 + 4, 56% vs. 22%), was sich jedoch nur in einer relativ geringen Rate an schweren Infektionen widerspiegelte (8% vs. 6%). Allerdings stoppten 59% der Patienten in der Lenalidomidgruppe die Therapie aufgrund von Toxizität (vs. 40% im Placeboarm, p < 0,001). Die mediane Anzahl der Zyklen lag bei 15 im Lenalidomidarm, was einer Therapie von etwas über einem Jahr entspricht. Zusammenfassend kann man sagen, dass die Lenalidomiderhaltung das PFS signifikant verbesserte. Dabei wurde kein nennenswerter Vorteil für das OS gesehen. Die Toxizität einer solchen Erhaltungstherapie ist jedoch nicht unwesentlich.

Abb. 3: Progressionsfreies Überleben unter einer Lenalidomiderhaltungstherapie vs. Placebo nach konventioneller Salvage-Therapie bei DLBCL-Patienten (modifiziert nach Thieblemont C et al. ASH 2016, San Diego, abstract 471) [5].

In einer kleineren Phase-Ib/II-Studie wurde bei rezidivierten beziehungsweise refraktären DLBCL-Patienten die Kombination von Lenalidomid mit Ibrutinib und Rituximab untersucht.[6] In der Kohorte mit 15 mg Lenalidomid erzielten hierbei 8 von 21 Patienten eine Response. Dieses Regime zeichnet sich daher zwar als grundsätzlich anwendbar, aber doch durch hohe Toxizitätsraten aus (Grad-3/4-AEs in über 80% der Fälle bei einer Dosisstufe von 15 mg Lenalidomid). Hier sind sicherlich weitere Studien erforderlich, um die Wertigkeit dieser chemotherapiefreien Kombination in der Rezidivsituation beurteilen zu können.

Neben den immunmodulatorischen Substanzen wurde versucht, eine Verbesserung des Therapieergebnisses durch den Einschluss von neuen Antikörpern in das Therapieregime zu erreichen. In einer randomisierten Phase-III-Studie mit 1.418 Patienten wurde 1:1 zwischen Rituximab + CHOP (R-CHOP) und Obinutuzumab + CHOP (G-CHOP) randomisiert [7]. Allerdings zeigte sich bezüglich des primären Endpunktes PFS kein signifikanter Unterschied zwischen den beiden Armen (3-Jahres-PFS 69% vs. 66%, p = 0,387). Auch in den sekundären Endpunkten OS und ORR/CR-Rate nach Abschluss der Induktion zeigten sich keine signifikanten Unterschiede, sodass Rituximab weiterhin als der Antikörper der Wahl für die Erstlinientherapie von DLBCL angesehen werden muss.

Gute Daten konnten allerdings für die Gabe von Anti-CD19-CAR-T-Zellen (chimeric antigen receptor) bei Patienten mit refraktärem oder rezidiviertem DLBCL gezeigt werden [8]. In der ZUMA-1-Studie erhielten 101 Patienten CAR-T-Zellen, wovon zum aktuellen Zeitpunkt 51 Patienten auswertbar waren. Die ORR lag in diesem ausgedehnt vorbehandelten Kollektiv bei 76% (47% CR-Rate). Allerdings ist die Nachbeobachtungszeit noch zu kurz, um verlässliche Angaben über den weiteren Verlauf machen zu können. Der Kaplan-Meier-Schätzer für das PFS lag für das 3-Monats-PFS bei 56%. Die Ergebnisse sind trotz der noch relativ hohen Toxizitätsraten (Cytokine Release Syndrome ≥ Grad 3 20%, Neurotoxizität ≥ Grad 3 29%) auf jeden Fall ermutigend und zeigen, dass hier eine effektive neue Methode das therapeutische Instrumentarium in den nächsten Jahren nachhaltig erweitern wird.

“Die zelluläre Immuntherapie mit CAR-T-Zellen könnte sich als neue, Erfolg versprechende Methode in der Rezidivtherapie refraktärer DLBCL etablieren.“ Dr. Christian Schmidt

Fazit

Die DLBCL-Behandlung in der Rezidivsituation bleibt schwierig – trotz neuer Studienergebnisse mit neuen Substanzen.
Lenalidomid könnten den prognostischen Nachteil von non-GCB-DLBCL ausgleichen.
Obinutuzumab zeigt bei den DLBCL keine bessere Wirksamkeit als Rituximab.

Indolente Lymphome

Während bei den aggressiven Lymphomen versucht wird, die Ergebnisse durch Kombinationen der Standard-Immunochemotherapie mit neuen Substanzen wie Lenalidomid zu verbessern, wird bei den indolenten Lymphomen vermehrt versucht, die klassische zytostatische Chemotherapie durch Targeted Therapies zu ersetzen. Gerade bei den Patienten, bei denen die Standard-Immunochemotherapie versagt hat, kann eine Therapie mit Ibrutinib in knapp über 20% noch zu anhaltenden Remissionen führen, wie die Phase-II-DAWN-Studie aktuell gezeigt hat [9]. Dabei wurden 110 Patienten mit chemotherapierefraktärem follikulärem Lymphom eingeschlossen und mit 560 mg Ibrutinib als Monotherapie behandelt. Die Ansprechraten lagen bei knapp 21% mit einer medianen Dauer des Ansprechens von 19,4 Monaten. Die Rate an Patienten, die eine Stabilisierung ihrer Erkrankung (SD+PR+CR) erreicht haben, sieht mit 56,3% etwas besser aus.

Ähnliche Ergebnisse konnten auch mit Duvelisib, einem oralen Phosphoinositid-3-Kinase (PI3K)-Inhibitor, gesehen werden. Nachdem letztes Jahr die Phase-I-Daten [10] ermutigend waren, wurde jetzt die Phase-II-Studie (DYNAMO) vorgestellt [11]. Eingeschlossen wurden refraktäre oder rezidivierte Patienten mit indolenten Lymphomen, die 25 mg Duvelisib zweimal täglich erhielten. In der zahlenmäßig größten Population der follikulären Lymphome (n = 83) konnte eine Gesamtansprechrate (ORR) von 41% gesehen werden, mit einer Remissionsdauer von median 9,2 Monaten und einem progressionsfreien Überleben (PFS) von 8,3 Monaten. Beide Studien zeigten ein akzeptables Toxizitätsprofil, aber sicherlich bleibt die Behandlung chemotherapierefraktärer Lymphome weiterhin eine Herausforderung.

Eventuell kann hier durch die Verwendung alternativer Antikörper noch eine Verbesserung der Ergebnisse erreicht werden. In einer Phase-II-Studie mit MOR208, einem monoklonalen Antikörper gegen CD19, und einem Patientenkollektiv (n = 45) ähnlich dem oben beschriebenen wurde eine Gesamtansprecharte (ORR) von 29% durch eine Monotherapie erreicht. Der Median für die Ansprechdauer ist noch nicht erreicht [12].

Deutlich erfolgversprechender sind die Daten der Phase-III-GALLIUM-Studie [13]. Hier wurde randomisiert bei vorher unbehandelten Patienten mit indolenten Lymphomen eine Therapie mit Rituximab + Chemotherapie (CHOP, CVP oder Bendamustin) gegen Obinutuzumab + Chemotherapie jeweils gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit Rituximab oder Obinutuzumab verglichen. In die Phase-III-Studie wurden in der größten Kohorte der follikulären Lymphome 1.202 Patienten randomisiert. Obwohl die Ansprechraten sich nicht wesentlich zwischen den Armen unterschieden, konnte ein signifikanter Vorteil für den Obinutuzumabarm bezüglich des PFS gesehen werden. Die beobachtete Hazard Ratio von 0,66 (nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 34,5 Monaten) bedeutet ein circa 1,5fach längeres PFS für den Obinutuzumabarm beziehungsweise ein um 34% geringeres Risiko für Progression oder Tod (Abb. 4). Ein Unterschied im Gesamtüberleben (OS) konnte erwartungsgemäß nicht gesehen werden. Die Rate an unerwünschten Ereignissen (AEs) lag im Obinutuzumabarm etwas höher, insbesondere bezüglich der Infusionsreaktionen und Infektionen. Auffällig war die in beiden Armen im Vergleich zu anderen Studien erhöhte therapieassoziierte Todesrate von circa 5% in Kombination mit Bendamustin.

Abb. 4: Progressionsfreies Überleben bei zuvor unbehandelten Patienten mit indolenten Lymphomen unter einer Kombination aus Obinutuzumab + Chemotherapie gefolgt von Obinutuzumab im Vergleich zur Kombination aus Rituximab + Chemotherapie gefolgt von Rituximab (modifiziert nach Marcus RE et al. Presented at ASH 2016, San Diego, abstract 469) [13].

In einer weiteren Untersuchung des Kollektivs der GALLIUM-Studie wurde der Minimal-Residual-Disease(MRD)-Status untersucht. Hierbei konnte der zusätzliche prognostische Wert der MRD-Messungen nach Ende der Induktionstherapie (End of Induction) bestätigt werden (Abb. 5) [14]. Außerdem kann anhand der MRD-Daten geschlussfolgert werden, dass eine Obinutuzumab-basierte Therapie zu einer schnelleren und effektiveren Eliminierung der MRD-Klone führt. Obinutuzumab war somit effektiver als Rituximab, was die Tiefe der Remission sowohl im peripheren Blut als auch im Knochenmark anging. Das führt gegebenenfalls zu einer Kompensation der unterschiedlichen Effektivität der Chemotherapiepartner.

Abb. 5: Progressionsfreies Überleben nach dem Ende der Induktionstherapie (EOI) in Abhängigkeit vom MRD-Status im Patientenkollektiv der GALLIUM-Studie (modifiziert nach Pott C et al. ASH 2016, San Diego, abstract 613) [14].

Die Wirksamkeit von Obinutuzumab wurde außerdem in einem Update der GADOLIN-Studie bestätigt [15]. Hier zeigt sich, dass auch nach einem medianen Follow-Up von knapp 32 Monaten die Kombination von Obinutuzumab + Bendamustin bei Rituximab-refraktären Patienten mit follikulärem Lymphom der alleinigen Bendamustingabe sowohl hinsichtlich des PFS (25,3 vs. 14,0 Monate, p < 0,0001) als auch des OS (median not reached vs. 53,9 Monate, HR 0,67, p = 0,0061) überlegen ist. Obinutuzumab-haltige Kombinationen sollten deshalb auch beziehungsweise gerade bei Rituximabversagen in die engere therapeutische Wahl genommen werden.

„Zielgerichtete Therapien bestimmen immer mehr die Behandlung von indolenten Lymphomen. Trotzdem bleiben refraktäre indolente Lymphome schwer zu behandelnde Erkrankungen, bei denen Monosubstanztherapien nur zu geringen Remissionsraten führen.“ Dr. Christian Schmidt

Fazit

Obinutuzumab zeigt in Kombination mit einer Chemotherapie in der Erstlinientherapie ein besseres Outcome bezüglich des PFS als Rituximab + Chemotherapie und auch bei Rituximabversagen immer noch eine deutliche Wirksamkeit im Vergleich zu einer alleinigen Salvage-Chemotherapie.
Der MRD-Status etabliert sich als prognostisch wertvolles Tool.

Mantelzelllymphom

Auch beim Mantelzelllymphom wird versucht, durch den Einsatz zielgerichteter Therapien die Effektivität insbesondere in der Rezidivsituation, aber auch in der Primärtherapie zu verbessern. Allerdings wurde auch über modifizierte Immunchemotherapieschemata in der Frontline-Therapie berichtet. Hier wurde ein Update einer Studie des Wisconsin Oncology Network (WON) mit dem VcR-CVAD-Regime, einer Art dosisreduziertes CHOP in Kombination mit Bortezomib, gezeigt. Dieses wird auch von älteren beziehungsweise unfitten Patienten toleriert und zeigt nach einem medianen Follow-up von nunmehr 7,8 Jahren ein 6-Jahres-PFS von 53,1% und ein OS von knapp 70% [16].

Ein ebenfalls für ältere Patienten intendiertes Regime stellt RBAC500 dar, in dem dosisreduziertes AraC mit Bendamustin und Rituximab kombiniert wird. Die finalen Ergebnisse einer Phase-II-Studie mit diesem Regime wurden jetzt auf dem ASH-Kongress präsentiert [17]. Mit einer CR-Rate (definiert als PET-negative CR) von 93% und einem 2-Jahres-PFS von 81% zeigt sich die Kombination als hocheffektiv und gut verträglich, sodass man sie als Alternative für ältere MCL-Patienten in Betracht ziehen kann.

Die Standardtherapie beim Mantelzelllymphom für jüngere Patienten besteht zurzeit aus einer Cytarabin-haltigen Kombinationschemotherapie (z. B. R-CHOP/R-DHAP alternierend), gefolgt von einer Hochdosischemotherapie mit autologer Stammzellretransfusion. Die Frage, ob danach eine Rituximaberhaltung zu einer Verbesserung der Ergebnisse führt, wurde von einer französischen Studie beantwortet. In der randomisierten LyMa-Phase-III-Studie mit 299 Patienten konnte gezeigt werden, dass nach einer Induktion mit R-DHAP + nachfolgender ASCT eine Rituximaberhaltung alle zwei Monate für drei Jahre sowohl das PFS als auch das OS verlängert. Das mediane PFS wurde in der Studie bislang noch nicht erreicht. Das 4-Jahres-PFS lag bei 82,2% im Erhaltungsarm (vs. 64,6% ohne Erhaltung, p = 0,0005), das OS bei 88,7% (vs. 81,4%, p = 0,0413) [18].

In der Rezidivsituation wurde im Rahmen der Phase-II-PHILEMON-Studie versucht, durch die Hinzunahme von Lenalidomid die guten Ergebnisse von Ibrutinib beim rezidivierten oder refraktären MCL weiter zu verbessern. Erste Ergebnisse zeigten, dass bei den 50 bislang auswertbaren Patienten das Schema mit einer ORR von 83% hocheffektiv zu sein scheint. Die Mediane für das PFS und OS sind noch nicht erreicht. Bei 5 Patienten kam es zu einer Grad-3/4-Neutropenie, circa 24% der Patienten erlitten Hautausschläge meist niedriger Intensität [19].

Bei Patienten, die auf Ibrutinib im Rezidiv nicht ansprachen oder die nach Ibrutinib rezidivierten, wurde die Effektivität einer Lenalidomidmonotherapie untersucht: In der MCL-004-Studie wurden 30 Patienten, die verschiedene Kombinationen mit Lenalidomid erhalten hatten (darunter Len mono und Len+R), retrospektiv untersucht [20].Die meisten Patienten waren ausgedehnt vortherapiert (≥ 3 vorausgegangene Therapielinien). Eine ORR konnte bei 27% dieses doch sehr heterogenen und auch heterogen behandelten Kollektives gesehen werden. Daher ist anzunehmen, dass Lenalidomid auch bei multipel vorbehandelten Patienten sicher gegeben werden kann und eine gewisse Effektivität aufweist. Allerdings werden hier prospektive Studien benötigt, um genauere Einschätzungen bezüglich des Potenzials der Substanz in diesem Patientenkollektiv geben zu können.

Fazit

Neue Kombinationen bekannter Chemotherapeutika zeigen gute Resultate bei akzeptabler Toxizität und stellen somit eine therapeutische Alternative bei alten und medizinisch unfitten Patienten dar.
Eine Rituximaberhaltungstherapie zeigt auch nach einer Induktion mit AraC-haltiger Chemotherapie und Hochdosiskonsolidierung Vorteile im PFS und OS und sollte somit neuer Standard bei jüngeren Patienten werden.
Ibrutinib ist im Rezidiv hochwirksam, kann aber durch Kombination mit Lenalidomid in der Effektivität noch gesteigert werden.

„Etablierte Methoden mit Neuem zu kombinieren und auch vor experimentellen Ansätzen nicht zurückzuschrecken, darin liegt sicherlich die Zukunft in der Lymphomtherapie.“ Dr. med. Christian Schmidt

Quellen

Bildnachweis: „San Diego Balboa Park Botanical Building at San Diego”: © Kit Leong/Fotolia