Dr. med. Axel Nogai, Medizinische Klinik und Poliklinik für Hämatologie, Onkologie und Tumorimmunologie, Charité Campus Benjamin Franklin, Berlin

Auch beim diesjährigen ASH-Kongress wurden wieder wichtige neue Daten zum multiplen Myelom (MM) präsentiert. Interessant war neben neuen Daten zu bereits etablierten Therapeutika insbesondere die klinische Einführung neuer Substanzen in den späteren, refraktären Therapielinien. Besondere Aufmerksamkeit fanden hierbei die CAR-T-Zellen. Gerade durch die einfachere Verfügbarkeit stellen aber gerade auch konjugierte BCMA(B-Cell Maturation Antigen)-Antikörper und bispezifische Konstrukte wie BCMA-BiTes(Bispecific T-Cell Engagers), sowie Substanzen wie etwa Selinexor ebenfalls wichtige Therapiealternativen dar, auch wenn diese noch nicht im Zentrum des Interesses stehen. Denn auch hier waren gute Ansprechraten zu beobachten. Mit den Daten zu Venetoclax zur Behandlung der Patienten mit MM, die eine t(11;14)-Translokation aufweisen, rückt erstmals eine zielgerichtete Therapie in den Fokus. Die Durchführung einer Zytogenetik beim MM wird somit obligat.

Der folgende Bericht gibt einen Überblick über die interessantesten neuen Erkenntnisse vom diesjährigen ASH-Kongress. Es ist zu erwarten, dass vieles davon bald die Klinik erreichen wird und zu einer verbesserten Krankheitskontrolle insbesondere der fortgeschrittenen und bisher kaum zu kontrollierenden MMs führen wird.

Bestätigung guter Ergebnisse bei transplantablen Patienten

Die CASSIOPEIA-Studie (NCT02541383) konnte bereits den klinischen Nutzen von Daratumumab in Kombination mit Bortezomib, Thalidomid und Dexamethason bei fitten Patienten nachweisen. Damit bestätigte sich der Vorteil von Anti-CD38-Antikörpern auch in der Kombination mit einer Hochdosischemotherapie [1]. Auf dem diesjährigen ASH-Kongress wurden nun Daten zur Kombination von Daratumumab mit anderen Induktionsprotokollen vorgestellt.

In einem Update der GRIFFIN-Studie (NCT02874742) wurden die reiferen Daten zur Gabe von Daratumumab in Kombination mit RVd (Lenalidomid+Bortezomib+Dexamethason) gezeigt [2]. Die stringente komplette Remission (sCR) stellte den primären Endpunkt dar und dieser wurde erreicht. Die sCR konnte bei 42,4% der Patienten unter D-RVd (Daratumumab+RVd) gegenüber 32,0% der Patienten mit RVd alleine beobachtet (Odds Ratio [OR]: 1,57; 95-%-Konfidenzintervall [95-%-KI]: 0,87–2,82; zweiseitiger p-Wert = 0,1359) werden. Alle Subgruppen, außer der kleinen Patientengruppen mit ISS(International Staging System)-Stadium III oder Hochrisikozytogenetik, profitierten von der Therapie mit D-RVd. Aufgrund der nur kurzen Beobachtungsdauer kann bezüglich des progressionsfreien Überlebens (PFS) und des Gesamtüberlebens (OS) noch keine Aussage getroffen werden. Wie auch schon in anderen Studien zur Verwendung eines Anti-CD38-Antikörpers in der Induktion war die Stammzellsammlung nach der Gabe von Daratumumab weniger effizient. Es wurden statistisch gesehen weniger Stammzellen gesammelt (mediane Stammzellmenge 8,1 x 10⁶ Zellen/kg Körpergewicht vs. 9,4 x 10⁶ Zellen/kg Körpergewicht für D-RVd vs. RVd) und es musste häufiger Plerixafor appliziert werden. Zwar wurden für jeden Patienten ausreichend Stammzellen gesammelt, ob es hier im „Real Life“ aber nicht doch auch Ausfälle geben kann, bleibt noch abzuwarten. Die Frage ist, ob die Antikörper nicht auch erst in der Erhaltungstherapie appliziert werden könnten. Dagegen spricht jedoch die höhere Progressionsrate innerhalb der Induktion ohne Daratumumab (immerhin 8% bei RVd vs. 1% bei D-RVd). Die endgültige Beantwortung dieser Frage werden laufende vierarmige Studien, wie zum Beispiel die GMMG-HD7-Studie (NCT03617731) mit der randomisierten Gabe eines Anti-CD38-Antikörpers in der Induktion und/oder in der Erhaltungstherapie, liefern.

Nach dem Vorliegen der Metaanalyse zur Erhaltungstherapie mit Lenalidomid [3] hat sich diese aufgrund der verbesserten Gesamtüberlebensdaten endgültig als Standard etabliert. Von 2 Langzeitauswertungen der Myeloma-XI-Studie (NCT01554852), die auf diesem Kongress präsentiert wurden, wurde dieses Vorgehen bestätigt. Hierbei zeigte sich ein verbessertes PFS in der Population der transplantablen Patienten (medianes PFS: 64 Monate im Lenalidomid-Arm vs. 32 Monate im Kontrollarm; Hazard Ratio [HR]: 0,52; 95-%-KI: 0,45–0,61; p < 0,01). Von den 569 Patienten, die bisher rezidivierten, waren 254 im Lenalidomid-Arm und 315 im Kontrollarm. Der Zeitpunkt vom biochemischen Relapse bis zum Beginn der nächsten Therapielinie war in beiden Armen vergleichbar (6,3 Monate bis zum klinischen Progress bei Patienten nach Lenalidomid-Erhaltung vs. 8,1 Monate im Kontrollarm; HR 1,06; 95-%-KI: 0,87–1,29) [4]. Die Verbesserung des PFS bei der Erhaltungstherapie mit Lenalidomid war dabei unabhängig vom Risikostatus beziehungsweise der Zytogenetik der Patienten [5].

Dass die Etablierung neuer Substanzen auch im langfristigen Verlauf zu einer Prognoseverbesserung führt, wurde durch die Analyse der Langzeitdaten der HOVON-65/GMMG-HD4-Studie (EudraCT number 2004-000944-26) gezeigt [6]. Auch im langfristigen Verlauf bestätigte sich das Überwinden der schlechten Prognose einer del17p-Chromosomendeletion durch die Applikation von Bortezomib. Die Prognoseverschlechterung durch eine Niereninsuffizienz konnte durch die Verwendung einer bortezomibhaltigen Kombinationstherapie im Vergleich zu einer konventionellen Chemotherapie auch überwunden werden.

Gerade aufgrund der nun deutlich verbesserten Ansprechraten und der Dauer bis zum Rezidiv bei gleichzeitig multiplen Therapiemöglichkeiten wäre die Etablierung eines Surrogatmarkers wünschenswert, um die Studiendauern zu verkürzen und die benötigten Patientenzahlen zu verkleinern. Besondere Aufmerksamkeit liegt dabei auf dem MRD-Status. In der geplanten Phase-III-Studie AURIGA (NCT03901963) wird nun die randomisierte Gabe von Daratumumab zusätzlich zu einer Erhaltungstherapie mit Lenalidomid untersucht [7]. Der primäre Endpunkt soll hier die MRD-Negativität sein. Die Verwendung von klinisch nicht relevanten Surrogatmarkern stellt jedoch ein durchaus erhebliches Risiko dar. So waren gerade einige bei diesem Kongress vorgestellte Studien mit vielversprechenden Medikamenten in den primären Endpunkten negativ, im Verlauf zeigten die klinisch relevanten Parameter aber einen deutlichen Nutzen (VITAL-Studie [8], IxaDex-Studie [9]). Ob somit die Verwendung der MRD-Negativität als primärer Endpunkt sinnvoll ist, muss noch durch prospektive Studien mit einer gezielten Analyse der Prädiktabilität des MRD-Status untersucht werden.

Effektive Therapien auch für nicht transplantable Patienten

Während bisher das Ansprechen auf die Erstlinientherapien bei nicht transplantablen Patienten deutlich hinter dem Ansprechen nach einer Hochdosischemotherapie zurückblieb, scheint auch hier der Anti-CD38-Antikörper Daratumumab einen deutlichen Fortschritt zu bringen.

Mit der MAIA-Studie (NCT02252172) [10] zeigten sich Vorteile des Ansprechens und der Remissionsdauer, die bisher nur durch Hochdosischemotherapien erreicht wurden. Dies führte im November 2019 bereits zu einer Zulassung der Kombination von Daratumumab, Lenalidomid und Dexamethason (DRd) bei nicht transplantablen Patienten mit MM innerhalb Deutschlands. Für die MAIA-Studie wurde nun auf dem ASH-Kongress ein Update vorgestellt [11], in dem sich auch im längerfristigen Verlauf ein klinisch relevanter signifikanter Vorteil des PFS (medianes PFS mit DRd nicht erreicht vs. 33,8 Monate mit Rd [Lenalidomid+Dexamethason]; HR: 0,56; 95-%-KI: 0,44–0,71; p < 0,0001) zeigte (Abb. 1). Auffällig sind dabei die guten Daten des Vergleichsarms mit Rd: Hier ist das PFS verglichen mit anderen Studien mit Rd deutlich verlängert (z. B. FIRST-Studie [12]).

Abb. 1: MAIA-Studie: signifikante Verbesserung des PFS unter Therapie mit Daratumumab+Lenalidomid+Dexamethason (DRd) bei nicht transplantablen MM-Patienten (modifiziert nach [11]).

Die Effektivität eines Anti-CD38-Antikörpers in der Erstlinie ohne Hochdosistherapie wurde auch in der ALCYONE-Studie (NCT02195479 ) untersucht. Auf dem ASH-Kongress 2019 wurden nun reifere Daten mit einem signifikanten Überlebensvorteil gezeigt [13]. Bei einer medianen Beobachtungsdauer von 40 Monaten war das PFS mit D-VMP (Daratumumab+Bortezomib+Melphalan+Prednison) gegenüber VMP (Bortezomib+Melphalan+Prednison) alleine deutlich verbessert (medianes PFS: 36,4 Monate für D-VMP vs. 19,3 Monate für VMP; HR: 0,42; 95-%-KI: 0,34–0,51; p < 0,0001). Das OS nach 36 Monaten betrug 78% mit D-VMP versus 68% mit VMP (HR: 0,60; 95-%-KI: 0,46–0,80; p = 0,0003) (Abb. 2).

Abb. 2: ALCYONE-Studie: signifikante Verbesserung des OS nach 36 Monaten unter Therapie mit D-VMP bei nicht transplantablen, neu diagnostizierten MM-Patienten (modifiziert nach [13])

Während auf der einen Seite die Intensivierung der Therapien und somit eine erhöhte Effektivität der Myelomkontrolle im Vordergrund steht, stellen in der täglichen Praxis häufig die komorbiden älteren Patienten ein Problem dar. Denn viele von ihnen vertragen die Therapien nicht oder die Behandlungen können bei ihnen nicht angewandt werden. Gerade diese Patientengruppe ist in den Studien aber unterrepräsentiert. Daher gibt es für sie nur wenige wissenschaftlich begründete Therapiekonzepte. Erfreulicherweise zeichnete sich, was dies betrifft, auf dem diesjährigen ASH-Kongress eine Trendwende ab.

Die gute Wirksamkeit von Lenalidomid+Bortezomib+Dexamethason (RVd) wurde bereits in vorangegangenen Studien gezeigt [14]. Die Gabe dieser sehr effektiven Therapie in der Standarddosierung stellt für nicht fitte Patienten jedoch häufig eine Herausforderung dar. Für diese Patientengruppe erfolgte in einer Phase-II-Studie eine Reduktion der Dosierungen [15] mit 9 Zyklen Bortezomib 1,3 mg/m² an Tag 1, 8, 15 und 22 s. c., Lenalidomid 15 mg an Tag 1 bis 21 p. o. und Dexamethason 20 mg gleichzeitig mit den Bortezomib-Gaben und am jeweiligen Folgetag. Durch dieses „RVd lite“-Regime konnte ein weiterhin gutes Ansprechen bei guter Verträglichkeit erzielt werden. Nach einer Beobachtungszeit von 61 Monaten lag das mediane PFS bei 41,9 Monaten, das mittlere OS war noch nicht erreicht. Jedoch entwickelten 62% der Patienten eine Polyneuropathie (ein Patient Grad 3, restliche Patienten Grad 1–2). Da die Inzidenz des MM im höheren Lebensalter zunimmt, ist die gezielte Untersuchung dieser Patientengruppe mit angepassten Therapieregimes sehr wünschenswert.

Fazit

Bei transplantablen Patienten konnten die Ergebnisse vorangegangener Studien bestätigt werden.
Bei älteren, nicht transplantablen Patienten zeigen sich relevante Verbesserungen der Effektivität durch die Verwendung eines Tripelregimes.
Die zunehmende Anpassung therapeutischer Regime bei gebrechlichen Patienten ist sehr wünschenswert.

„Auch wenn dieses Jahr keine spektakulären Ergebnisse zur Erstlinientherapie gezeigt wurden, konnten vorangegangene Ergebnisse durch das Vorliegen von Langzeitdaten nun bestätigt werden.“ Dr. med. Axel Nogai

Therapie des Rezidivs

Aufgrund der häufig lang anhaltenden Remissionen nach einer Erstlinientherapie rückt die effektive Therapie der Rezidive mit häufig nur kurz anhaltenden Remissionen in den Vordergrund. Besonders bei refraktären, aggressiven Rezidiven decken neue Therapiemöglichkeiten einen dringenden Bedarf.

Gerade im Rezidiv konnte durch die CASTOR-Studie (letztes Update [16]) und die POLLUX-Studie (letztes Update [17]) der hohe Stellenwert dieser Therapien belegt werden. Beim diesjährigen ASH-Kongress wurden verschiedene Therapieregime in Kombination mit Daratumumab vorgestellt.

In der CANDOR-Studie (NCT03158688) [18] zeigte sich ein verbessertes PFS durch die Hinzunahme von Daratumumab (8 mg/kg i. v. an den Tagen 1 und 2 des ersten Zyklus und 16 mg/kg einmal wöchentlich für die verbleibenden Dosen der ersten 2 Zyklen, danach alle 2 Wochen über 4 Zyklen [Zyklus 3 bis 6] und danach alle 4 Wochen) zu Carfilzomib (als 30-minütige i. v. Infusion an den Tagen 1, 2, 8, 9, 15 und 16 in jedem 28-Tage-Zyklus mit 20 mg/m² an den Tagen 1 und 2 während des ersten Zyklus, danach 56 mg/m²) und Dexamethason (40mg p.o./i.v. einmal wöchentlich, Patienten > 75 Jahre: 20mg). Der primäre Endpunkt, das PFS, war unter der Therapie mit KdD (Carfilzomib+Dexamethason+Daratumumab) signifikant verbessert (medianes PFS: nicht erreicht mit KdD vs. 15,8 Monate mit Kd [Carfilzomib+Dexamethason]; HR: 0,63; 95-%-KI: 0,46–0,85; p = 0,0014) (Abb. 3). Die Ergebnisse der Analyse der Lebensqualität stehen noch aus.

Abb. 3: CANDOR-Studie: signifikant verbessertes medianes PFS unter Therapie mit KdD beim rezidivierten/refraktären MM (modifiziert nach [18])

Aufgrund der zunehmenden Anwendung von Lenalidomid in der Erstlinie sowohl bei nicht transplantierbaren Patienten als auch in der Erhaltungstherapie nach einerTransplantation rücken Therapiealternativen zu Lenalidomid im Falle eines Rezidivs zunehmend in den Vordergrund. Hier stellt vor allem Pomalidomid eine Alternative dar. Zur Verbesserung der Ansprechraten wurden mehrere Studien zu Dreifachkombinationen mit Pomalidomid durchgeführt und auf dem diesjährigen ASH-Kongress vorgestellt.

Der Anti-CD38-Antikörper Isatuximab wurde in der ICARIA-MM-Studie (NCT02990338) in Kombination mit Pomalidomid+Dexamethason geprüft [19]. Daraus wurde nun die Subgruppenanalyse für die älteren Patienten präsentiert [20]. Ebenso wie die jüngeren Patienten hatten auch die Patienten ≥ 75 Jahre unter der Therapie mit Isatuximab+Pomalidomid+Dexamethason (Isa-Pd), verglichen mit den Patienten, die nur Pomalidomid+Dexamethason (Pd) erhielten, ein verbessertes PFS (medianes PFS: 11,40 Monate mit Isa-Pd vs. 4,47 Monate mit Pd; HR: 0,479; 95-%-KI: 0,242–0,946). Auch in der Untersuchung der Lebensqualität zeigte sich kein negativer Einfluss von Isatuximab, was die Effektivität dieser Therapie bei guter Verträglichkeit bestätigt [21].

Im Rahmen der OPTIMISMM-Studie (NCT01734928) wurde eine Kombination von Bortezomib+Dexamethason mit und ohne Pomalidomid getestet [22]. Auf dem ASH-Kongress 2019 wurden nun ebenfalls die Subgruppenanalysen bezüglich des Alters sowie vorangegangener Stammzelltransplantationen nach einer Vortherapie vorgestellt [23]. Hier zeigte sich sowohl bei den Patienten über 65 Jahre als auch bei den jüngeren Patienten ein signifikanter Vorteil im PFS und im Gesamtansprechen (ORR) der Dreifachkombinationstherapie Pomalidomid+Bortezomib+Dexamethason. Dieser signifikante Vorteil im PFS und ORR zeigte sich auch unabhängig vom Transplantationsstatus (vorangegangene Stamzelltransplantation ja/nein).

Auch die Kombination von Elotuzumab+Pomalidomid+Dexamethason zeigte ein gutes Ansprechen in der ELOQUENT-3-Studie (NCT02654132) [24]. Die gute Verträglichkeit von Elotuzumab wurde in einer auf dem ASH-Kongress gezeigten Analyse der Lebensqualität bestätigt [25]. Dies unterstreicht ebenfalls die gute Wirksamkeit der Kombinationstherapie bei gleichzeitig guter Verträglichkeit.

Die Gabe von Daratumumab ist eine effektive Strategie im Rezidiv. Die lange Infusionsdauer von Daratumumab und die begrenzten Therapieplätze bei dessen intravenöser Verabreichung können jedoch für die Patienten und die klinische Durchführbarkeit ein praktisches Problem darstellen.

Somit wäre die Etablierung einer subkutanen Therapie von Daratumumab durchaus eine deutliche Verbesserung. In einem Update der COLUMBA-Studie (NCT03277105) bestätigte sich auch im längerfristigen Verlauf die Nichtunterlegenheit der subkutanen Gabe [26]. Da hierbei eine feste Dosis appliziert wird, stellte sich die Frage, ob die Effektivität damit auch für Patienten mit höherem Körpergewicht erhalten bleibt. In der randomisierten Phase-III-Studie zur Nichtunterlegenheit wurde daher die Subgruppe der Patienten mit einem Körpergewicht von über 85kg analysiert [27]. Dabei ergab sich auch bei dieser Patientenpopulation kein Unterschied zwischen der körpergewichtsadaptierten i. v. Gabe und der s. c. Gabe einer festen Dosis.

In der Phase-I/IIb-STOMP-Studie (NCT02343042) wurden 48 Patienten mit fortgeschrittenem MM behandelt. Dabei wurde Selinexor mit Pomalidomid und Dexamethason kombiniert [28]. Das Ansprechen von 44 Patienten war auswertbar. Patienten, die zuvor kein Pomalidomid erhalten hatten (31 Patienten), zeigten ein Gesamtansprechen (ORR) von 58% (7 Patienten mit sehr gutem partiellem Ansprechen [VGPR], 11 partielle Remissionen [PRs]) bei einem medianen PFS von 12,2 Monaten. Patienten mit Refraktärität gegenüber Pomalidomid/Lenalidomid (n = 13) zeigten ein Gesamtansprechen von 31% (4 PR) bei einem medianen PFS von 4,2 Monaten. Die gute Wirksamkeit von Selinexor wird insbesondere von gastrointestinalen Nebenwirkungen begleitet (Übelkeit Grad 1/2 bei 56%, Gewichtsverlust Grad 1/2 bei 33%). Inwieweit das den Einsatz des Medikamentes limitiert, bleibt abzuwarten.

Die aktualisierten Ergebnisse der Phase-III-BELLINI-Studie (NCT02755597) wurden ebenfalls auf dem diesjährigen ASH-Kongress vorgestellt [29]. Sie verglich die Kombination von Venetoclax+Bortezomib+Dexamethason mit der Kombination aus Placebo+Bortezomib+Dexamethason. Trotz eines besseren Ansprechens (ORR: 84% vs. 70%, p = 0,009; ≥ VGPR: 61% vs. 40%, p < 0,001) und eines verbesserten medianen PFS (22,4 Monate vs. 11,5 Monate; HR = 0,630; p = 0,01) im Venetoclax-Arm zeigte sich dennoch ein schlechteres Gesamtüberleben im Vergleich zum Placebo-Arm (mittleres Gesamtüberleben in beiden Armen nicht erreicht; HR = 1,474; 95-%.KI: 0,870–2,498). 70 Patienten verstarben, davon 51 (26%) im Venetoclax-Arm und 19 (20%) im Placebo-Arm. Der Grund dafür waren insbesondere infektiöse Komplikationen.

In den Subgruppenanalysen [30] zeigte sich, dass Patienten mit t(11;14)-Translokation sowie mit BCL2-hochexprimierenden Myelomen (BCL2 aus der Familie der antiapoptotischen Proteine) von der Therapie profitieren. Somit wird hier die Zytogenetik des Myeloms erstmals als prädiktiver Parameter zur Therapieentscheidung Verwendung finden.

Die Studie wurde von der U.S. Food and Drug Administration (FDA) im März 2019 aufgrund eines erhöhten Anteils an Todesfällen im Venetoclax-Arm „on partial clinical hold“ gesetzt [31].

Fazit

Im Rezidiv bestätigt sich die Effektivität von anti-CD38-basierten Antikörpertherapien (z. B. Daratumumab) bei guter Verträglichkeit. Alternative Anti-CD38-Antikörper sind kurz vor der Zulassung.
Pomalidomid-basierte Triplettherapien nach Lenalidomid-Vortherapien sind sehr effektiv.
Neue Therapiemöglichkeiten zeigen eine gute Wirksamkeit bei stark vorbehandelten Patienten.
Die zielgerichtete Therapie zytogenetischer Aberrationen stellt eine Neuheit der Myelomtherapie dar.

“Gerade in der refraktären Situation und bei extramedullären Myelomen sind die neuen Therapien eine sehr wichtige Entwicklung.” Dr. med. Axel Nogai

Neue Therapieansätze mit CAR-T-Zellen

Auf ganz besonderes Interesse beim diesjährigen ASH-Kongress stießen die klinischen Daten zu den CAR-T-Zellen beim MM. Während bisher überwiegend sehr frühe Daten vorgestellt worden waren, konnten nun erste Aussagen über das PFS gemacht werden. Aktuell werden bereits mehrere CAR-T-Zell-Ansätze, die sich in der Art des CAR-Rezeptors sowie in der Art der Prozessoren zum Teil deutlich unterscheiden, in klinischen Studien umgesetzt.

Um die Persistenz der CAR-T-Zellen zu erhöhen, wird über eine Ex-vivo-Blockade der Phosphoinositid-3-Kinase (PI3K) die Differenzierung in Memory-T-Zellen induziert. Die so hergestellten bb21217-Anti-BCMA-CAR-T-Zellen der nächsten Generation wurden in der First-in-Human-Phase-I-Studie CRB-402 (NCT03274219) bei Patienten mit fortgeschrittenem MM eingesetzt [32]. In dieser zweiteiligen Studie zur Dosisfindung und -expansion sollen bis zu 74 Patienten eingeschlossen werden, die ≥ 3 Vortherapien erhalten hatten. Bisher konnten die Daten von 22 Patienten für diese vorläufige Analyse ausgewertet werden. Die Zahl der Vortherapien betrug im Mittel 7 (Spannweite: 4–17). 13 der 22 Patienten entwickelten ein Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS), 5 Patienten eine Neurotoxizität. 15 Patienten (83%) zeigten ein Ansprechen bei einem Follow-up von ≥ 2 Monaten. Davon rezidivierten 6 Patienten im Verlauf. 9 Patienten befanden sich weiterhin in Remission. 6 Monaten nach der Therapie konnten bei 6 von 8 Patienten persistierende CAR-T-Zellen detektiert werden. 12 Monate nach der Therapie fanden diese sich noch bei 2 von 2 Patienten.

Im Rahmen der Phase-I-Studie CRB-401 (NCT02658929) wurde untersucht, welche Faktoren mit einem Ansprechen auf das CAR-T-Zell-Produkt Idecabtagen Vicleucel (Ide-Cel, bb2121) assoziiert sind [33]. Dabei wurde eine enge Korrelation zwischen dem Ansprechen und dem Serumspiegel des löslichen BCMA nach einer Infusion der CAR-T-Zellen identifiziert. Auch war vor der Einleitung der Therapie die Höhe des Spiegels des löslichen BCMA mit dem Serumspiegel des monoklonalen Proteins (M-Proteins) (ρ = 0,49; p = 0,03) und der Serumkonzentration der involvierten freien Leichtketten (ρ = 0,59; p = 0,005) assoziiert. Patienten, bei denen innerhalb von 7 Tagen das lösliche BCMA abfiel, zeigten ein gutes Ansprechen (mediane Reduktion von 50% bei ≥ Teilremission [PR] vs. medianer Anstieg um 27% bei Nichtansprechen [NR]; p = 0,02). Das lösliche BCMA scheint somit ein möglicher Biomarker für ein frühes sowie lang andauerndes Ansprechen auf Ide-Cel zu sein. Solche Daten können helfen, die Wirksamkeit von CAR-T-Zell-Therapien zu verbessern.

In der LEGEND-2-Studie (NCT03090659) wurden 57 Patienten mit rezidiviertem/refraktärem MM mit dem CAR-T-Zell-Produkt LCAR-B38M bis zum 31.12.2018 behandelt. Die ersten Daten wurden bereits publiziert [34]. Auf dem ASH-Kongress 2019 wurden nun die langfristigen Daten vorgestellt [35]. Auch hier entwickelten die meisten Patienten ein CRS (90%), wobei es sich meist (bei 82%) um eine Grad-1- oder -2-Nebenwirkung handelte. Die mittlere Zeit bis zum Auftreten eines CRS betrug 9 Tage (Spannweite: 1–19 Tage), die mittlere Dauer lag bei 9 Tagen (Spannweite: 3–57 Tage). Nur ein Patient entwickelte eine Neurotoxizität Grad 1. Bei 5 Patienten (9%) waren noch nach 10 Monaten im peripheren Blut CAR-T-Zellen nachweisbar. Die Gesamtansprechrate (PR oder besser) lag bei 88% (95-%-KI: 76–95). Eine CR wurde bei 42 Patienten (74%; 95-%-KI: 60–85) erreicht. Von diesen waren 39 MRD-negativ. In dieser Studie wurde kein Zusammenhang zwischen dem Ansprechen und dem BCMA-Expressionslevel gesehen.

Das mediane Follow-up lag bei 19 Monaten. Das OS nach 18 Monaten betrug 68% (Konfidenzintervall: 54–79%) – mit einer medianen Dauer des Ansprechens (mDOR) von 22 Monaten (Spannweite: 13–29 Monate). Die mDOR bei den MRD-negativen Patienten mit CR betrug 27 Monate (Konfidenzintervall: 16–NE). 26 Patienten (46%) waren weiterhin in Remission. Das PFS nach 18 Monaten lag bei 50% (Spannweite: 36–63 Monate). 17 Patienten verstarben während der Studie, davon hatten 11 Patienten eine Progression erlitten.

Die Durchführung dieser CAR-T-Zell-Studie erfolgte, wie inzwischen die meisten Studien zu dieser Thematik, in China. Hier erhielten die Patienten im Mittel deutlich weniger Therapielinien als in den USA oder in Europa. Es wurden nun auch Daten des CAR-T-Zell-Produktes JNJ-4528 (identisch mit dem LCAR-B38M-CAR-T-Zellprodukt) gezeigt, die in der CARTITUDE-1-Studie (NCT03548207) in den USA gewonnen worden waren [36]. 25 Patienten wurden mit Cyclophosphamid (300 mg/m²) und Fludarabin (30 mg/m²) über 3 Tage vorbehandelt. 5 bis 7 Tage später wurde das CAR-T-Zell-Produkt appliziert. Aktuell konnten die Daten von 21 Patienten ausgewertet werden. Im Mittel hatten die Patienten 5 Vortherapien (Spannweite: 3–16) erhalten, 88% der Patienten waren tripelrefraktär gegen Proteasominhibitoren, IMiDs und einen CD38-Antikörper. 72% waren pentaexponiert (2 IMiDs, 2 Proteasominhibitoren, ein CD38-Antikörper). 36% der Patienten waren pentarefraktär. Von der somit sehr stark vorbehandelten Patientengruppe entwickelten 88% ein CRS – davon ein Patient Grad 3 und ein Patient Grad 5. Im Mittel trat ein CRS 7 Tagen nach Gabe der CAR-T-Zellen auf. Die mittlere Dauer des CRS betrug 4 Tage (Spannweite: 1–60 Tage). 3 Patienten entwickelten eine Neurotoxizität, davon 2 Patienten Grad 1 und ein Patient Grad 3.

Die mittlere Beobachtungsdauer betrug 3 Monate (Spannweite: 1–10 Monate). 91% der Patienten zeigten ein Ansprechen – davon 4 sCRs, 2 CRs, 7 VGPRs und 6 PRs. Aufgrund der kurzen Beobachtungszeit kann noch keine Aussage zur Dauer des Ansprechens gemacht werden. Eine Reduktion der Tumorlast konnte bei allen 21 Patienten festgestellt werden (Abb. 4).

Abb. 4: CARTITUDE-1-Studie: Bei allen Patienten, deren Ansprechen ausgewertet werden konnte (n = 21), zeigte sich eine Reduktion der Tumorlast nach einer Therapie mit JNJ-4528 (modifiziert nach [36]).

Trotz eines offensichtlich guten initialen Ansprechens scheint die Dauer des Ansprechens zumindest bei den weit fortgeschrittenen Myelomen dennoch begrenzt. Um die Ansprechdauer zu verbessern und in der Hoffnung, dass ein Plateau des Ansprechens erreicht werden kann, liegt das Hauptaugenmerk derzeit auf der Entwicklung optimierter Kombinationstherapien. Ein sehr vielversprechender Ansatz wurde nun von der Gruppe um Andrew Cowan aus Seattle vorgestellt [37]. Sie kombinierte BCMA-CAR-T-Zellen mit einem Gamma-Sekretaseinhibitor (JSMD194). Durch JSMD194 wird das Abspalten von BCMA von der Zelloberfläche gehemmt. Dadurch nimmt die Antigendichte auf den Myelomzellen zu. Auf diese Weise soll das Ansprechen verbessert werden. Nach einer 5-tägigen Gabe von JSMD194 erfolgte ein Staging anhand der BCMA-Expression auf den Tumorzellen im Knochenmarkaspirat. Anschließend wurden die BCMA-CAR-T-Zellen mit einer Gesamtanfangsdosis von 5 x 10^7 CAR-T-Zellen appliziert. JSMD194 wurde weiter 3 x/Tag über 3 Wochen appliziert. In der Analyse konnten die Daten von 7 Patienten ausgewertet werden. Alle Patienten waren stark vorbehandelt mit im Mittel 10 Vortherapien (Spannweite: 4–23). Ein Patient war refraktär auf eine vorangegangene BCMA-CAR-T-Zelltherapie, ein weiterer Patient hatte bereits einen bispezifischen BCMA-Antikörper erhalten. Unter der Vortherapie mit dem Gamma-Sekretaseinhibitor erhöhte sich die Anzahl der BCMA-exprimierenden Plasmazellen von 75% auf 99%. Das lösliche BCMA nahm um die Hälfte ab, und die BCMA-Antigendichte auf den Zellen nahm um das 20-Fache zu. Es konnten im Verlauf die Daten von 6 Patienten ausgewertet werden. Alle Patienten zeigten ein Ansprechen (ORR: 100%, davon 5 VGPRs und 1 PR), 5 der 6 Patienten waren MRD-negativ. Nach einer mittleren Beobachtungsdauer von 5 Monaten (Spannweite: 1–11 Monate) waren alle Patienten weiterhin in Remission. Alle Patienten entwickelten ein CRS, wobei ein Patient infolgedessen und aufgrund einer gleichzeitig vorliegenden Pilzinfektion an Tag 33 nach der CAR-T-Zell-Gabe verstarb. 70% der Patienten entwickelten eine Neurotoxizität.

Fazit

CAR-T-Zellen stellen eine wichtige Erweiterung der Therapiemöglichkeiten beim multiplen Myelom dar.
Die Ansprechraten sind ausgezeichnet, wobei sich allerdings bisher keine langfristigen Verläufe zeigen. Insbesondere findet sich kein Plateau.
Kombinationstherapien scheinen somit notwendig. Die Kombination mit Gamma-Sekretaseinhibitoren ist ein möglicher Ansatz.

“Die Ergebnisse der CAR-T-Zelltherapien sind beeindruckend. Es bleibt zu hoffen, dass die langfristigen Ergebnisse durch verbesserte Produkte oder Kombinationen noch optimiert werden können.” Dr. med. Axel Nogai

Zusammenfassend kann man sagen, dass sich insbesondere in der Behandlung weit fortgeschrittener Myelome, auch extramedullärer und pentarefraktärer Myelome, erstaunliche Ergebnisse zeigen. Dies weckt die Hoffnung, dass zukünftig auch bei mehrfach rezidivierten Myelomen wieder langjährige Remissionen und Verläufe erzielt werden können. Vor allem die positiven Ergebnisse der CAR-T-Zellen standen in diesem Jahr im Vordergrund. Wegen der besseren Verfügbarkeit und der leichteren Standardisierbarkeit sind jedoch auch die Ergebnisse der BCMA-Antikörper beeindruckend. Sie werden sicherlich zeitnah Eingang in die klinische Praxis finden. Aber auch andere Substanzen konnten in solchen Situationen noch überzeugende Resultate erzielen.

Fazit

Der Fokus der aktuellen Studien zielt insbesondere auf weit fortgeschrittene Myelome ab.
Gerade die Ergebnisse bei Patienten mit extramedullären Myelomen sind beeindruckend, da für diese Patientenpopulation bisher keine wirksamen Therapien zur Verfügung standen.

“Auf dem diesjährigen ASH-Kongress zeichneten sich Verbesserungen in der Therapie der älteren, komorbiden Patienten sowie in der Behandlung der schwer zu therapierenden refraktären Patienten ab. Beides sind sehr wichtige Ergebnisse für den klinischen Alltag.” Dr. med. Axel Nogai

Quellen

Bildnachweis: „Entrance to Orlando World Center Marriott Florida”: © imageegami/Adobe Stock; "Downtown Orlando from Lake Eola Park on a beautiful sunny Day": © susanne2688/Adobe Stock

ASH 2019