PD Dr. med. Martin Kropff, Universitätsklinikum Münster

Auch auf der 16. Jahrestagung der European Hematology Association (EHA) zeigte die große Anzahl an Beiträgen zu neuen Substanzen und Therapieregimes, dass künftig die Behandlungsmöglichkeiten des Multiplen Myeloms (MM), insbesondere bei älteren Patienten und bei Patienten mit einer Hochrisikoerkrankung, weiter verbessert werden können.

Melphalan ist nach wie vor das zentrale Medikament in der Primärtherapie des Multiplen Myeloms (MM). Älteren Patienten wird diese Substanz in konventioneller Dosis zyklisch verabreicht, und zwar in Kombination mit Prednison als „Alexanian-Schema“. Heute wird zusätzlich nahezu obligat eine dritte Substanz hinzugefügt. Die zugelassenen „dritten Substanzen“ sind bislang das immunmodulatorische Medikament (IMiD) Thalidomid und der Proteasominhibitor Bortezomib. Problematisch bei diesen beiden Substanzen ist das Risiko der Neurotoxizität. Die gegenwärtigen Bestrebungen konzentrieren sich daher auf die nicht neurotoxische Kombination aus Lenalidomid-MP (RMP). Jüngere Patienten hingegen erhalten Melphalan hoch dosiert mit Stammzellunterstützung im Anschluss an eine zytoreduktive Induktionstherapie. Die aktuellen klinischen Fragen in der Therapie jüngerer Patienten betreffen Diversifikationen der Induktionstherapie sowie erste Daten zu IMiD-Erhaltungstherapien.

Primärtherapie bei jüngeren Patienten – längeres progressionsfreies Überleben nach Hochdosistherapie mit Stammzelltransplantation

Die Bedeutung der Melphalan-Hochdosistherapie mit nachfolgender autologer Stammzelltransplantation (ASCT) in der Primärtherapie bei jüngeren Patienten unter 65 Jahren bleibt wahrscheinlich auch bei der Integration neuer Substanzen in die Therapie erhalten: Prof. Antonio Palumbo von der Universität Turin präsentierte jetzt im Rahmen des Presidential Symposiums die Ergebnisse einer prospektiven randomisierten Studie der italienischen GIMEMA-Gruppe, in der bei grundsätzlich transplantablen Patienten unter 65 Jahren eine Kombination aus konventionell dosiertem Melphalan und neuen Substanzen mit der Gabe von hoch dosiertem Melphalan (MEL200) und nachfolgender ASCT verglichen wurde [1]. Alle Patienten erhielten zunächst als Induktionstherapie vier 28-tägige Zyklen Lenalidomid und niedrig dosiertes Dexamethason (Rd). Danach wurden die Patienten entweder in die Behandlungsgruppe mit sechs Zyklen Melphalan, Prednison und Lenalidomid (MPR) oder in die Gruppe der Tandem-Melphalan-Hochdosistherapie randomisiert. Während beide Therapieregimes quantitativ und qualitativ vergleichbare Remissionen erzielten – der Anteil an kompletten Remissionen lag im MPR-Arm bei 20 Prozent, im MEL200-Arm bei 25 Prozent (p = 0,55) – war die Progressionsfreiheit nach den beiden Melphalan-Hochdosistherapien und anschließender ASCT signifikant länger (progressionsfreies Überleben nach 26 Monaten im MPR-Arm 54 Prozent versus 73 Prozent im MEL200-Arm, p = 0,0002). Überlebensunterschiede zwischen den Armen sind bislang jedoch noch nicht erkennbar. Die beobachteten Toxizitäten waren allerdings in der MEL200-Gruppe signifikant höher. Palumbo berichtete, dass die Rate an hämatologischen Toxizitäten vom Grad III-IV (p ‹ 0,001) sowie nicht hämatologische Toxizitäten wie Mukositiden und Infektionen (p ‹ 0,001) signifikant häufiger im MEL200-Arm auftraten.

Jüngere Patienten wiesen nach einer Primärtherapie mit hoch dosiertem Melphalan und nachfolgender autologer Stammzelltransplantation (ASCT) im Vergleich zu Patienten nach einem Therapieregime mit MPR ein signifikant verlängertes progressionsfreies Überleben auf. Modifiziert nach Palumbo A et al. 2011. Presented at Presidential Symposium, EHA 2011, London.

„Melphalan ist derzeit noch das zentrale Element der Primärtherapie des Multiplen Myeloms.“ PD Dr. Martin Kropff

Konsolidierungstherapie nach ASCT – Dreierkombination mit VDT effektiver als DT-Regime

Außerhalb klinischer Studien gilt die Kombination aus Bortezomib und Dexamethason derzeit als Therapiestandard zur Induktion vor einer Hochdosistherapie. Mit der Zugabe einer dritten Substanz verbessern sich die Behandlungsergebnisse sogar noch weiter. In einer Phase-III-Studie der italienischen GIMEMA-Studiengruppe wurde eine Therapie mit Bortezomib + Thalidomid/Dexamethason (VTD) mit einer Therapie mit Thalidomid/Dexamethason (TD) als Konsolidierung nach einer zweifachen Melphalan-Hochdosistherapie und einer autologen Stammzelltransplantation verglichen[2]. Prof. Michele Cavo aus Bologna präsentierte aktuelle Daten, die zeigten, dass nach der Hochdosistherapie eine Verbesserung der Remissionsqualität häufiger durch eine Konsolidierungstherapie mit VTD als durch TD erzielt wurde (CR + nCR-Rate 73 Prozent versus 61 Prozent, p = 0,020). Hervorzuheben ist dabei, dass die verbesserten Remissionsraten unter dem VTD-Regime ohne Zunahme limitierender Toxizitäten, insbesondere Neuropathien (1,2 Prozent versus 0 Prozent, p = 0,15), erfolgte. Der klinische Verlauf war bei Patienten, die eine molekulare Remission erzielten, wesentlich günstiger.

Erhaltungstherapie nach ASCT – Thalidomid verlängert Überleben

Zur Erhaltungstherapie nach einer Hochdosistherapie liegen derzeit die meisten und längsten klinischen Daten zu Thalidomid vor, wobei die abgeschlossenen Studien unisono auf eine signifikant längere Progressionsfreiheit bei den Patienten hinweisen, die eine Erhaltungstherapie mit Thalidomid erhalten. In einer Metaanalyse von fünf publizierten Studien konnte jetzt Dr. Corinna Hahn-Ast aus dem Universitätsklinikum Bonn erstmals einen Überlebensgewinn (Gesamtüberleben HR 0,73, 95 % KI 0,60–0,89, p = 0,002) durch eine Thalidomid-Erhaltungstherapie nach einer Melphalan-Hochdosistherapie nachweisen, allerdings um den Preis einer hohen Rate an Grad-III-IV-Neuropathien[3]. Thromboembolien traten hingegen während einer Thalidomid-Erhaltungstherapie (meist in Kombination mit Glukokortikoiden) nicht vermehrt auf.

Erhaltungstherapie mit Lenalidomid – geringe Inzidenzrate von sekundären Malignomen bei deutlicher Reduktion des Progressionsrisikos

Im Gegensatz zu Thalidomid ist Lenalidomid nicht neurotoxisch. Es bietet sich deshalb zur Erhaltungstherapie an. Es gibt Hinweise, dass Lenalidomid möglicherweise mit einem erhöhten Risiko für sekundäre primäre Malignome (SPMs) assoziiert ist. Prof. Antonio Palumbo, Turin, Italien präsentierte jetzt die Daten einer Post-hoc-Analyse der MM-015-Studie, in der die Inzidenzraten von Zweitmalignomen unter einer Erhaltungstherapie mit Lenalidomid nach einer konventionell dosierten Melphalan-Behandlung untersucht wurden[4]. Im konventionellen Dosisbereich verglich die MM-015-Studie Lenalidomid-MP (RMP, teilweise mit nachfolgender Lenalidomid-Erhaltung: RMP-R) mit einer alleinigen MP-Therapie als Erstbehandlung bei älteren Myelompatienten (65 Jahre oder älter). Der Anteil von Patienten mit hohem Risiko (ISS-Stage-III) war in der Studie mit circa 50 Prozent hoch. Nach einer medianen Beobachtungsdauer von 30 Monaten traten sekundäre – überwiegend hämatologische (MDS und AML) – Neoplasien bei 8,0 Prozent der Patienten unter einer Erhaltungstherapie mit Lenalidomid (RMP-R), bei 5,9 Prozent unter dem RMP-Regime und bei 2,6 Prozent unter einer MP-Therapie auf. Andererseits war die Progressionsfreiheit unter RMP-R mit 31 Monaten mehr als doppelt so lang wie im MP-Arm (p ‹ 0,001). Eine Erhaltungstherapie mit Lenalidomid nach einer konventionell dosierten Melphalan-Behandlung geht laut den Ergebnissen der Analyse somit mit einem gering erhöhten Risiko sekundärer primär manifestierter Malignome (SPM) einher, ohne dass der Nutzen im Hinblick auf das ereignisfreie Überleben (bei Definition der SPM als „Ereignisse“) beeinträchtigt wird.

Unter einer Erhaltungstherapie mit Lenalidomid hatten die Patienten im Vergleich zu den Patienten unter MP ein um 60 Prozent reduziertes Risiko für eine Progression (A). Der Nutzen einer Erhaltungstherapie mit Lenalidomid hinsichtlich des Progressionsrisikos blieb auch nach Einbeziehung von SPMs als Ereignis erhalten (B). Modifiziert nach Palumbo A et al.Haematologica 2011; 96(s2):218

„Der Benefit einer Lenalidomid-Erhaltungstherapie überwiegt das Risiko einer sekundären Neoplasie.“ PD Dr. Martin Kropff

Primärtherapie bei älteren Patienten – optimierte Therapie mit Viererkombination aus VMPT-VT

Die derzeit beste Primärtherapie im konventionellen Dosierungsbereich für ältere Patienten scheint laut den Ergebnissen einer italienischen Studie die Kombination von MP mit einem IMiD und einem Proteasominhibitor zu sein[5]. In der Studie wurde bei älteren Patienten eine Primärtherapie mit VMPT und anschließender Erhaltungstherapie mit VT mit einer Standardtherapie mit VMP verglichen. Beim Therapieregime mit VMPT-VT wurde die VISTA-Kombination VMP bei lediglich einmal wöchentlicher Bortezomib-Gabe um täglich 50 mg Thalidomid erweitert. Als Erhaltungstherapie wurde Bortezomib alle 14 Tage in Kombination mit täglich 50 mg Thalidomid gegeben. Nach einer mittleren Beobachtungszeit von 32 Monaten konnte bei 42 Prozent der Patienten im VMPT-VT-Arm eine komplette Remission (CR) erreicht werden – im VMP-Arm hingegen nur bei 24 Prozent (p ‹ 0,0001). Auch das progressionsfreie Überleben nach drei Jahren war bei den Patienten der Viererkombination mit VMPT und einer VT-Erhaltungstherapie signifikant höher (51 Prozent versus 32 Prozent, p ‹ 0,0001). Die mediane Progressionsfreiheit lag bei mehr als drei Jahren – dies ist bislang von keiner anderen Studie berichtet worden. Der wichtigste Prädiktor für eine lange Erkrankungskontrolle war in der aktuellen Analyse das Erreichen einer kompletten Remission. Ältere Patienten über 75 Jahre oder Hochrisikopatienten mit zytogenetischen Abnormalitäten wie t(4;14), t(14;16) oder del17p und ISS-Stadium III profitierten hingegen nicht von VMPT im Vergleich zu VMP. Die weitere Nachbeobachtung wird zeigen, ob diese optimierte Primärtherapie auch das Überleben der Patienten verlängert.

Das progressionsfreie Überleben war bei älteren Patienten, die eine Primärtherapie mit einer Viererkombination aus VMPT-VT erhalten hatten, im Vergleich zu Patienten unter einem VMP-Regime signifikant höher. Modifiziert nach Palumbo A et al. 2011. Presented at Satellite Symposium, EHA 2011, London [6].

„Die derzeit effektivste Primärtherapie bei älteren Patienten kombiniert Bortezomib, Thalidomid, ein Glukokortikoid, und Melphalan.“ PD Dr. Martin Kropff

Myelompatienten mit eingeschränkter Nierenfunktion – gute Ansprechraten mit Lenalidomid/Dexamethason

Neben Patienten mit einem höheren Lebensalter stellen auch Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion eine besonders problematische klinische Subgruppe dar. Lenalidomid wird überwiegend renal eliminiert, sodass bei eingeschränkter Nierenfunktion eine Dosisreduktion erforderlich ist. Obwohl das Nierenversagen eine symptomatische – und damit therapiebedürftige – myelomdefinierende Organfunktionsstörung darstellt, sind Patienten mit Nierensuffizienz von den meisten Therapiestudien ausgeschlossen oder zumindest unterrepräsentiert. Die entsprechenden Dosismodifikationsempfehlungen für Lenalidomid bei Niereninsuffizienz sind jedoch mittlerweile gut etabliert. Ludwig et al. berichteten von ersten Ergebnissen einer Anwendung von Lenalidomid/Dexamethason bei Patienten mit einem leichtketteninduzierten Nierenversagen (mediane GFR 19,6 ml/min)[7]. Der Großteil der Patienten (86,4 Prozent) wies ein De-novo-Myelom auf. Neben einem raschen Therapieansprechen der monoklonalen Gammopathie nach den Uniform Response Criteria kam es bei der Mehrzahl der Patienten (43 Prozent) auch zu einer Erholung der Nierenfunktion definiert über die „renal response“.

Rezidivtherapie – Neue Dreierkombination mit Bendamustin

Eine neue Dreierkombination im Rezidiv wurden von Ludwig et al. aus Wien vorgestellt [8]: Auf BBD – Bendamustin 70 mg/m² Tage 1 + 4, Bortezomib 1,3 mg/m² Tage 1, 4, 8 und 11 sowie Dexamethason 20 mg oral an den Tagen 1, 4, 8 und 11 – respondierten 66,6 Prozent (Gesamtansprechrate, ORR) der überwiegend bereits mit Bortezomib vorbehandelten Patienten. Erste Ergebnisse dieser Studie weisen darauf hin, dass die Remissionserwartung von einer Bortezomib-Vortherapie unabhängig ist. Die Kombination war gut verträglich – die häufigste Toxizität war eine Grad-III/IV-Thrombozytopenie (47 Prozent).

Prognostische Relevanz molekulargenetischer Marker – Beeinflussung durch Bortezomib

Zur Abschätzung der Prognose und Therapieentscheidung beim Multiplen Myelom ist eine Risikostratifizierung anhand genetischer Untersuchungsmethoden von großer Bedeutung. PD Dr. Kai Neben aus Heidelberg berichtete von ersten molekularzytogenetischen Analysen, die anhand einer Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH-Test) an Patienten der deutschen HOVON65/GMMG-HD4-Studie (n = 399) vorgenommen wurden [9]. Die Patienten erhielten im Studienarm A entweder drei Zyklen VAD (Vincristin, Adriamycin, Dexamethason) oder im Studienarm B drei Zyklen PAD (Bortezomib, Adriamycin, Dexamethason). Danach bekamen alle Patienten zwei Melphalan-Hochdosistherapien mit ASCT gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit täglich 50 mg Thalidomid (Arm A) oder Bortezomib 1,3 mg/m² alle zwei Wochen (Arm B) für die Dauer von zwei Jahren. Bei 354 Patienten konnten die Ergebnisse der FISH-Analyse ausgewertet werden. Als prognostisch ungünstig hinsichtlich der Progressionsfreiheit und des Überlebens erwiesen sich dabei eine Deletion 17p13, eine Translokation t(4;14) sowie ein Zugewinn von Chromosom 1q21. Eine alleinige Deletion 13q14 hatte keinen Einfluss auf die Prognose. Patienten mit einer Hochrisiko-Molekularzytogenetik profitierten in unterschiedlichem Ausmaß von einer Bortezomib-haltigen Primärtherapie. Der negative Einfluss einer Deletion 17p13 konnte durch eine Therapie mit Bortezomib signifikant verbessert werden. Während das Gesamtüberleben nach drei Jahren im Studienarm A (ohne Bortezomib) nur 17 Prozent betrug, lag es bei Patienten im Studienarm B (mit Bortezomib) bei 69 Prozent (p = 0,028).

Prognostischer Einfluss von chromosomalen Abnormalitäten auf PFS und OS. Modifiziert nach Neben K et al. Presented at Simultaneous Session, EHA 2011, London. *HD: hyperdiploid

Neue Substanzen in der Therapie des MM in fortgeschrittener klinischer Entwicklung

Neue Substanzen, deren Stellenwert bei der Integration in die bestehenden Regime geprüft wird, umfassen das immunmodulatorische Thalidomidderivat Pomalidomid, den Proteasominhibitor Carfilzomib, die Histon-Deacetylase-Inhibitoren Vorinostat und Panobinostat sowie den Antikörper Elotuzumab.

Carfilzomib, ein neues Epoxyketon, inhibiert hochspezifisch und irreversibel die Proteasomaktivität. In einer Phase-II-Studie aus den USA wurde jetzt der Einfluss einer Nierenfunktionseinschränkung auf Pharmakokinetik, Sicherheit und Wirksamkeit bei rezidivierten und refraktären Myelompatienten mit mindestens zwei vorausgegangenen Therapien überprüft[10]. Die Ergebnisse zeigten, dass die Nierenfunktion keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik und das Nebenwirkungsprofil von Carfilzomib hat. Daher sind keine Modifikationen von Dosis oder Applikationsmodus bei einer Niereninsuffizienz erforderlich. Die bisherigen Daten zur Monoaktivität bei rezidiviertem Multiplem Myelom sind vielversprechend und das Nebenwirkungsprofil günstig – bei nur geringgradiger Myelosuppression. Es gibt Hinweise, dass Lenalidomid Myelom-Zellen für Bortezomib sensibilisiert und damit die entsprechende Kombinationstherapie eine bessere klinische Antwort hervorruft. Es ist deshalb zu erwarten, dass sich mit der Kombination aus Carfilzomib mit Rd ähnliche Ergebnisse bei besserer Verträglichkeit erzielen lassen. Eine Studie untersuchte daher die maximal tolerierbare Dosis der Kombination von Carfilzomib mit Rd („CRd“) bei Patienten mit refraktärem oder rezidiviertem Myelom [11]. Laut den Ergebnissen der Studie kann die Substanz in der Standarddosis von 20 beziehungsweise 27 mg/m² verabreicht werden, ohne dass neue oder unerwartete Nebenwirkungen auftreten. Die MTD wurde somit in den verwendeten Dosierungen nicht erreicht. Auf der höchsten Dosisstufe respondierten 78 Prozent der zuvor rezidivierten Patienten (1. – 3. Rezidiv). Eine weitere Untersuchung konnte zudem zeigen, dass die Effektivität von Carfilzomib von klassischen zytogenetischen Risikofaktoren unabhängig ist [12]. Gegenwärtig wird CRd mit Rd im Rahmen der auch in Deutschland durchgeführten ASPIRE-Studie verglichen. Problematisch insbesondere für ältere Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung ist jedoch das aufwändige Applikationsregime (vier Applikationen an den Tagen 1, 2, 8, 9, 15 und 16 alle 28 Tage entsprechend etwa 80 Applikationen im ersten Jahr).

Bei Pomalidomid handelt es sich um ein weiteres oral verfügbares, nicht neurotoxisches IMiD, welches nicht kreuzresistent zu Lenalidomid ist. Es wird daher insbesondere bei doppelt refraktären Patienten – sowohl auf Bortezomib wie auch auf Lenalidomid – geprüft, eine therapeutisch besonders problematische Patientengruppe mit bislang sehr schlechter Prognose. In dieser Patientengruppe wurde eine Dauertherapie mit 4 mg Pomalidomid täglich mit einer intermittierenden Therapie mit 4 mg für 21 Tage alle 28 Tage verglichen, jeweils in Kombination mit wöchentlich 40 mg Dexamethason oral. Patienten unter Dauertherapie erreichten mindestens ein partielles Ansprechen (>= PR) in 39 Prozent der Fälle.

Eine intermittierende Therapie führte in 42 Prozent zu mindestens einem partiellen Ansprechen (>= PR). Die vorherrschende Toxizität war Myelosuppression. Neuropathien traten jedoch nicht auf beziehungsweise verschlechterten sich nicht [13].

Elotuzumab ist ein humanisierter monoklonaler IgG1-Antikörper, der gegen humanes CS1 gerichtet ist; ein Glykoprotein, welches hoch und nahezu ausschließlich auf der Oberfläche von Myelomzellen exprimiert wird. Eine begrenzte Expression findet sich auf NK-Zellen sowie CD8+-Zellen, nicht hingegen in anderen Geweben. Dr. Paul Richardson vom Dana Faber Cancer Institute in Boston präsentierte die Ergebnisse einer Dosisfindungsstudie, in der die maximal tolerierbare Dosis (MTD) für Elotuzumab (10 mg/m² oder 20 mg/m²) bei wöchentlicher Gabe in Kombination mit Rd bestimmt wurde [14] Dabei zeigte sich, dass mit einer Elotuzumab-Dosierung von 10 mg/m² hohe Gesamtansprechraten (92 Prozent) erzielt werden konnten. Die häufigsten Grad-III-IV-behandlungsassoziierten unerwünschten Nebenwirkungen waren Zytopenien. Auch Elotuzumab wird im Moment in Deutschland in Kombination mit Rd sowohl in der Primärtherapie wie auch im Erkrankungsrezidiv geprüft.

Fazit:

Zukünftig ist zu erwarten, dass diese wirklich „neuen“ Substanzen zu einer weiteren Diversifikation der Therapie von Myelompatienten beitragen werden. Dabei hat insbesondere Pomalidomid wegen seiner fehlenden Kreuzresistenz zu den anderen IMiDs das Potenzial, eine eigene Therapielinie zu bilden.

„Neben den in der Rezidivtherapie zugelassenen Substanzen stehen Carfilzomib, Vorinostat, Pomalidomid und Elotuzumab in fortgeschrittener Entwicklung vor der klinischen Zulassung.“ PD Dr. med. Martin Kropff

Literatur

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