Dr. med. Hans Salwender, Asklepios Kliniken Hamburg, Altona und St. Georg

Vom 12. bis 15. Juni 2014 fand der 19. EHA-Kongress in Mailand statt. Auch wenn dieser Kongress bezüglich der Menge neuer wissenschaftlicher Daten sicherlich hinter dem ASH-Kongress im Dezember steht, bietet er eine hochinteressante Plattform, um bereits publizierte Studienerkenntnisse zu diskutieren. Dies gilt insbesondere für amerikanische Daten, die im Lichte der europäischen Besonderheiten eingeordnet werden müssen. Ersichtlich wurde dies beispielsweise an den zwei Präsentationen von Keith Stewart aus den USA und Maria Victoria Mateos aus Spanien, die in völlig unterschiedlichen Empfehlungen zur Erstlinientherapie bei älteren Patienten endeten.

Auf dem EHA-Kongress wurden aber auch in diesem Jahr wieder einige brandneue Daten zu Substanzen präsentiert, die das Potenzial haben, die Therapie des multiplen Myeloms zu verändern. Hier sei in erster Linie die PANORAMA-Studie, eine Phase-3-Studie zu Panobinostat, genannt.

Prognose bei Patienten mit del17 oder t(4-14) variiert abhängig von weiteren Mutationen

Seit mindestens 70 Jahren werden Myelompatienten in Risikogruppen eingeteilt [1]. Bis vor wenigen Jahren wurden daraus allerdings keine therapeutischen Konsequenzen gezogen. Mittlerweile gewinnen diese Risikogruppen auch klinisch an Bedeutung. Insbesondere die Mayo-Klinik mit ihrem mSMART-System empfiehlt eine differenzierte Therapie nach Risikogruppen [2]. Problematisch sind diese Risikofaktoren, wenn sie falsch interpretiert werden. Einige Patienten glauben zum Beispiel, dass sie als Betroffene einer del17-Mutation nur noch 2 Jahre zu leben hätten. Sie beachten dabei nicht, dass es sich um den Median handelt und stimmen dann möglicherweise riskanten Behandlungen zu. Benjamin Hebraud aus Toulouse zeigte jetzt in einer Präsentation, wie heterogen die Gruppe der Patienten mit del17 (oder t(4;14)) ist [3]. Hierzu analysierte er retrospektiv die Daten von 242 Patienten mit den entsprechenden genetischen Veränderungen aus verschiedenen französischen Studien mit und ohne Hochdosis-Melphalan und autologer Transplantation und mit und ohne neue Substanzen. Hierbei waren zwar circa 50 % der del17-Patienten nach 2 Jahren verstorben, aber auf der anderen Seite lebten fast 20 % der Patienten dieser Gruppe auch noch nach 6 Jahren. Bei einer del13-Mutation lernten wir in den vergangenen Jahren, dass nicht diese Veränderung selbst, sondern die begleitenden genetischen Veränderungen das erhöhte Risiko bestimmen. Hebraud et al. konnten nun zeigen, dass auch bei del17 und t(4;14) das Risiko zum großen Teil durch die begleitenden genetischen Veränderungen bestimmt wird. Zum Beispiel steigt in der univariaten Analyse für das Gesamtüberleben (OS) die Hazard Ratio hochsignifikant auf 5,86 beziehungsweise auf 1,95 an, wenn bei t(4;14)- beziehungsweise del(17)-Patienten zusätzlich eine del1p32-Mutation vorliegt (Abb. 1). Bei einer gleichzeitig bestehenden Trisomie 15 hingegen sinkt die Hazard Ratio in beiden Fällen auf 0,5. Vergleichbare Ergebnisse fanden sich auch in der multivariaten Analyse. Anhand dieser Daten und einer kompletten genetischen Analyse lassen sich künftig weitaus präzisere und individuellere Prognoseabschätzungen für jeden Patienten vornehmen.

Abb. 1: Die Prognose von Myelompatienten mit del17 und t(4;14) ist abhängig vom Vorhandensein weiterer Mutationen (modifiziert nach Hebraud B et al. Presented at Simultaneous Sessions: Myeloma and other monoclonal gammopathies – Clinical 2 [3]).

Fazit
Nicht alle Patienten mit einer bestimmten ungünstigen genetischen Veränderung sind gleich. Die Risikoabschätzung anhand eines einzigen Befundes der FISH-Analyse, zum Beispiel um daraus therapeutische Konsequenzen abzuleiten, ist sehr ungenau. Um das individuelle Risiko besser abzuschätzen, sind weitergehende (genetische) Analysen hilfreich.

Asymptomatisches Myelom – früher Behandlungsbeginn bei Patienten mit hohem Progressionsrisiko

Dem asymptomatischen Myelom wurde eine eigene „Hematology-In-Focus“-Session gewidmet, in der Angela Dispenzieri von der Mayo-Klinik, Rochester, und Maria Victoria Mateos aus Salamanca das Vorgehen bei diesen Patienten diskutierten. Grundsätzlich besteht heute die Empfehlung, die Behandlung der Myelompatienten mit dem Erreichen der sogenannten CRAB-Kriterien (Hypercalciämie, Niereninsuffizienz, Anämie, Knochenläsionen) zu starten [4]. Die Studie von Mateos et al., die im letzten Jahr im NEJM publiziert wurde, stellt dies nun infrage [5]. In dieser Studie konnte mit einer Therapie mit Lenalidomid und Low-Dose-Dexamethason und anschließender Lenalidomid-Erhaltungstherapie im Vergleich zu keiner Behandlung bei asymptomatischen Myelompatienten nicht nur der Progress zu einer symptomatischen Erkrankung verzögert werden, sondern es wurde auch das Gesamtüberleben signifikant verlängert. Einer der Kritikpunkte an der Studie ist jedoch, dass nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von bisher 40 Monaten auch im Kontrollarm 24 % der Patienten ohne Therapie keinen Progress hatten und sich somit die Therapie erspart hatten. Bei ihrer aktuellen Vorstellung der Studie kündigte Mateos ein Update der Daten für den kommenden ASH-Kongress an. Sie berichtete aber bereits jetzt, dass im Kontrollarm mittlerweile 90 % der Patienten progredient seien. Auch das OS im Behandlungsarm habe sich im Vergleich zum Kontrollarm weiter verbessert. Mateos fügte an, dass in dieser Studie zudem nur Patienten mit einem sogenannten Hochrisiko-Smoldering-Myeloma behandelt worden seien, die aufgrund der Menge des monoklonalen Proteins, der Knochenmarkinfiltration und/oder des Verhältnisses monoklonaler/polyklonaler Plasmazellen ein hohes Progressionsrisiko hätten. Ohne Therapie würden diese Patienten im Median bereits nach 2 Jahren eine symptomatische Erkrankung aufweisen (in der Studie 21 Monate). Ergänzt wurde diese Präsentation durch den Vortrag von Angela Dispenzieri, die vor kurzem die Mayo-Klinik-Empfehlungen zu einem früheren Behandlungsbeginn beim Smoldering Myelom publizierte [6]. In dieser Arbeit wird eine ganze Reihe von Studien zitiert, die sich mit der Analyse von Risikofaktoren beschäftigen. Hiernach haben asymptomatische Myelompatienten mit

einer über 60%igen Knochenmarkinfiltration,
einer Ratio der betroffenen zu nichtbetroffenen freien Leichtketten über 100 und
mit mehr als einer fokalen Läsion im MRT

ein (je nach Faktor) 70- bis 90%iges Risiko nach 2 Jahren eine symptomatische Erkrankung zu erleiden. Deshalb solle man hierbei bereits von einem aktiven Myelom sprechen und dieses behandeln. Dispenzieri berichtete, dass diese Mayo-Klinik-Empfehlung nun in die IMWG (International Myeloma Working Group)-Empfehlungen aufgenommen worden seien und in Kürze publiziert würden. Interessant ist, dass der Risikofaktor „MRT-Läsionen“ einer Studie von Jens Hillengass aus Heidelberg entnommen ist und dass die Kollegen aus Heidelberg die Empfehlung, Patienten mit MRT-Läsionen zu behandeln, zurückhaltender sehen. Zwei Probleme bestehen noch bei der Behandlung der asymptomatischen Patienten: Es besteht Konsens, dass nur die Patienten behandelt werden sollten, die ein hohes Risiko haben, in Kürze eine progrediente Erkrankung zu erleiden. Es gibt nur leider keine einheitliche Festlegung, welche Patienten dies sind. Zum anderen bestehen Bedenken wegen der Toxizität einer Behandlung bei ansonsten symptomfreien Patienten und der damit zunächst verschlechterten Lebensqualität. Deshalb wird hierzu im Moment eine Reihe von Studien mit weniger toxischen Substanzen durchgeführt, zum Beispiel mit dem IL6-Antikörper Siltuximab.

Fazit
Wir stehen an der Schwelle, die Behandlung der Myelompatienten auf asymptomatische Patienten zu erweitern, um bei geringerer Tumorlast die Heilungsrate zu erhöhen. Einige Fragen bezüglich der Patientenauswahl und der Langzeittoxizität sind hierbei jedoch noch offen.

Erstbehandlung von älteren Patienten – lenalidomidbasierte Primärtherapie als Alternative

Eine große Diskussion ergab sich zum Thema „Erstbehandlung von älteren Patienten“. Keith Stewart von der Mayo Clinic in Scottsdale präsentierte hierzu eine Vergleichsstudie zwischen Melphalan, Prednison und Thalidomid (MPT) und Melphalan, Prednison und Lenalidomid (MPR) [7]. Es zeigte sich zwar keine Überlegenheit von MPR gegenüber MPT bezüglich der Effektivität, wohl aber bezüglich der Verträglichkeit. Insbesondere war unter MPR im Vergleich zu MPT eine verminderte Rate an Polyneuropathien zu verzeichnen. Stewart fügte in seiner Rede aber auch gleich an, dass man in den USA ältere Patienten ohnehin nicht mehr mit Melphalan behandele, sondern regelhaft zytostatikafrei mit Lenalidomid/Low-Dose-Dexamethason. In derselben Session präsentierte Maria Victoria Mateos eine Studie mit älteren Patienten, bei der alle Patienten 6 Zyklen (ein 6-Wochen-Zyklus plus fünf 5-Wochen-Zyklen) Bortezomib und Prednison und zusätzlich entweder Melphalan (VMP) oder Thalidomid (VTP) erhielten. Randomisiert untersucht wurde, ob man das Melphalan durch Thalidomid ersetzen kann, um damit auf das Zytostatikum verzichten zu können [8]. Anschließend erfolgte eine 3-jährige Erhaltungstherapie mit Bortezomib und Thalidomid (VT) oder Prednison (VP). Eine frühere Auswertung dieser Studie wurde im Jahr 2010 publiziert [9]. Die aktuelle Analyse von 260 Patienten mit einem medianen Follow-up von 72 Monaten erbrachte einen signifikanten Gesamtüberlebensvorteil für die melphalanhaltige Kombination von 63 zu 43 Monaten (p = 0,01) bei einem grenzwertig signifikanten Unterschied im PFS von 32 zu 23 Monaten (p = 0,09). Aus Sicht der Kollegen aus Salamanca belegt diese Studie den wichtigen Stellenwert des Melphalans in der Erstlinienbehandlung des multiplen Myeloms. Die Entscheidung, welche Therapie nun zu wählen ist, wurde durch die Präsentation von Thierry Facon in der gleichen Session noch erschwert [10]. Facon präsentierte erneut die sogenannte FIRST-Studie. Diese war in der Plenary Session bereits beim letzten ASH-Kongress als der wichtigste Beitrag zum Myelom vorgestellt worden [11]. Hierbei wurde eine Dauertherapie mit Lenalidomid und Low-Dose-Dexamethason (Rd) bis zum Progress (Arm A) und über 18 Monate (Arm B) einer Behandlung mit Melphalan, Prednison und Thalidomid (MPT) über 18 Monate (Arm C) gegenübergestellt. Die Therapie mit Rd war bezüglich des progressionsfreien Überlebens (PFS) und des Gesamtüberlebens (OS) der Therapie mit MPT überlegen. Aktuell wurden nun Daten zur Lebensqualität ergänzt. Hierbei fand sich wiederum ein Vorteil für Rd bezüglich myelomspezifischer Parameter.

Fazit
Im Gegensatz zu den USA haben Alkylantien in der Erstlinientherapie des multiplen Myeloms bei älteren Patienten in Europa noch einen großen Stellenwert. Die Ergebnisse der FIRST-Studie zeigen, dass mit Rd in Zukunft eine Alternative zu melphalanhaltigen Therapien zur Verfügung steht.

„VMP als Behandlungsmöglichkeit für ältere Patienten hat seine Wirksamkeit bestätigt. Mit Rd bietet sich nun eine dem MPT überlegene orale Alternative.“ Dr. Hans Salwender

Erstbehandlung von jüngeren Patienten – Vorteile einer frühen Hochdosistherapie mit Stammzelltransplantation

Seit einigen Jahren sehen wir zunehmend bessere Behandlungsergebnisse des multiplen Myeloms durch den routinemäßigen Einsatz sogenannter neuer Substanzen wie Bortezomib, Lenalidomid und mittlerweile auch Pomalidomid und Carfilzomib. Es stellt sich dabei bei einigen Ärzten die Frage nach dem Stellenwert der Hochdosis-Melphalan-Behandlung mit autologer Stammzelltransplantation im Vergleich zu diesen neuen Möglichkeiten. Hierzu präsentierte Federica Cavallo aus Turin eine Studie, in der die Daten von zwei italienischen Studien gepooled wurden [12]. Beide Studien verglichen nach einer einheitlichen Lenalidomid/Low-Dose-Dexamethasoninduktionstherapie 2 Zyklen Hochdosis-Melphalan 200 mg/m2 (MEL200) mit nachfolgender autologer Stammzelltransplantation (ABSCT) mit einer konventionellen Therapie unter Einschluss von Lenalidomid. In der ersten Studie erhielten die Patienten im Nichthochdosis-Arm sechs Zyklen Melphalan, Lenalidomid und Prednison (MPR) und anschließend randomisiert entweder eine Lenalidomid- oder keine Erhaltungstherapie [13]. In der zweiten Studie erhielten die Patienten sechs Zyklen Cyclophosphamid, Lenalidomid und Dexamethason (CRd) und alle Patienten eine Erhaltungstherapie mit Lenalidomid randomisiert mit oder ohne Prednison [14]. Cavallo betonte, dass es sich im Prinzip um den Vergleich einer frühen mit einer späten ABSCT handele, da alle Patienten – auch im Nichthochdosis-Arm Stammzellen sammelten – und im Rezidiv dann auch transplantiert werden sollten. (Anmerkung des Autors: Dies ist bei praktisch allen Studien, die Hochdosistherapie/ABSCT mit konventioneller Therapie oder einmalige versus Tandem-ABSCT vergleichen, der Fall. Diese Studien testen also in der Regel nicht den Verzicht auf die ABSCT, sondern nur, ob sie als Erstlinienbehandlung einen Vorteil hat gegenüber einem späteren Einsatz). Analysiert wurde bei insgesamt 529 Patienten mit einem medianen Follow-up von 49,7 Monaten die Zeit von der Randomisierung bis zum 1. (PFS1) und 2. (PFS2) Progress oder Tod (Abb. 1). Zudem wurde nach dem ersten Progress die Zeit vom 1. bis zum 2. Rezidiv (2. PFS) bestimmt. Beim PFS2 wurde damit auch das PFS bei den Patienten mit ABSCT im Rezidiv berücksichtigt, die in der Erstbehandlung in den Nichthochdosis-Arm randomisiert waren. Im Gegensatz zum 2. PFS, also in der Zeit von 1. Rezidiv bis zum 2. Rezidiv, gingen bei PFS2 allerdings auch die Patienten mit ein, die zum Zeitpunkt der Analyse noch in erster Remission waren. Zusätzlich wurde das OS als Zeit von der Randomisierung bis zum Tod berechnet. Patienten, die eine frühe ABSCT erhielten, hatten ein medianes PFS1 von 51 Monaten im Vergleich zu 32 Monaten bei den Patienten mit später ABSCT (p < 0,001). Das 4-Jahres-PFS2 lag bei 75 vs. 60 % (p = 0,001) und das 4-Jahres-OS bei 85 vs. 76 % (p = 0,027) für die frühe vs. späte ABSCT (Abb. 2). Die Dauer des medianen 2. PFS war 12 vs. 17 Monate für frühe vs. späte ABSCT (p = 0,354).

Abb. 2: Jüngere Patienten, die eine frühe Hochdosistherapie mit nachfolgender ABSCT erhalten hatten, wiesen im Vergleich zu Patienten mit später ABSCT ein signifikant längeres Gesamtüberleben auf (modifiziert nach Cavallo F et al. Presented at Simultaneous Sessions: Myeloma and other monoclonal gammopathies – Clinical 3 [12]).

Fazit
Auch in Zeiten neuer Substanzen wird das Überleben bei jüngeren transplantierbaren Patienten durch eine frühe Hochdosis-Melphalan-Behandlung mit ABSCT gegenüber einer konventionellen Therapie signifikant verlängert.

„Eine Hochdosis-Melphalan-Therapie mit ABSCT bleibt bei jüngeren Patienten immer noch das zentrale Element der Primärtherapie des multiplen Myeloms.“ Dr. Hans Salwender

Neue Therapiemöglichkeiten für Patienten mit Rezidiv

Die wichtigste Studie für rezidivierte oder refraktäre Patienten war diesmal die sogenannte PANORAMA-1-Studie [15]. Die Ergebnisse dieser randomisierten, doppelt-blinden, placebokontrollierten Phase-3-Studie wurden jetzt erstmals auf dem ASCO- und dem EHA-Kongress präsentiert. Hierbei erhielten alle Patienten im Rezidiv konventionell Bortezomib und Dexamethason und dazu randomisiert 3-mal wöchentlich (2 von 3 Wochen) oral Panobinostat, einen Histondeacetylasehemmer (HDACi), oder Placebo. Bereits theoretisch besteht ein Synergismus zwischen Proteasom- und HDAC-Inhibitor, da abzubauende Proteine in der Zelle entweder über den Proteasom- oder den Aggresomweg (Hemmung durch HDAC-Inhibitor) abgebaut werden. Die Rate an kompletten und fast kompletten Remissionen war in der Verum-Gruppe mit 27,6 vs. 15,7 % signifikant (p = 0,00006) höher. Bezüglich des primären Endpunktes, des medianen PFS war die Panobinostat-Gruppe der Placebo-Gruppe mit 12,0 zu 8,1 Monaten signifikant (p < 0,0001) überlegen (Abb. 4). In der Subgruppenanalyse scheinen insbesondere Patienten mit ungünstiger Zytogenetik, intensiver Vorbehandlung mit neuen Substanzen und refraktäre Patienten hinsichtlich des PFS zu profitieren. Das mediane OS war jedoch trotz eines 3,3 Monate längeren Gesamtüberlebens noch nicht signifikant. Leider zeigte sich auch eine höhere Rate an Grad-3/4-Toxizitäten; insbesondere Durchfälle mit 25,5 vs. 8,0 % und Fatigue/Asthenie mit 23,9 vs. 11,9 % sind besonders klinisch relevant. Ebenfalls erhöht war die Rate an Übelkeit und Erbrechen. Bei den hämatologischen Toxizitäten zeigt sich eine erhöhte Rate an Grad-3/4-Thrombozytopenien (67,4 vs. 31,4) sowie Neutropenien (34,5 vs. 11,4) (Abb. 3). Die Gesamttodesrate betrug 7,9 vs. 4,8 %, während die Rate an Todesfällen, die die Prüfärzte als potenziell medikamentenassoziiert eingeschätzt haben, nur und nichtsignifikant um 1 % höher war als im Vergleichsarm.

Abb. 3: Auftreten von hämatologischen Nebenwirkungen unter einer Therapie mit Bortezomib und Dexamethason in Kombination mit Panobinostat in der PANORAMA-1-Studie (modifiziert nach San Miguel J et al. Presented at Simultaneous Sessions: Myeloma and other monoclonal gammopathies – Clinical 1 [15]).

Die meisten Nebenwirkungen erschienen vorhersehbar und mit intensivierter supportiver Therapie behandelbar. Panobinostat ist nun, kurz nach der Zulassung von Pomalidomid, eine weitere neue wirksame Substanz, die erfolgreich die Zulassungsstudie durchlaufen hat und mit einer annähernden Verdoppelung der Ansprechrate (CR/nCR) und einer Verlängerung des medianen PFS um rund 4 Monate einen klinisch relevanten Zusatznutzen aufweist. Das Besondere an dieser Substanz ist der komplett neue therapeutische Ansatz. Sicherlich müssen wir noch lernen, mit den Toxizitäten besser umzugehen oder diese zu vermindern, wie wir dies über die Jahre auch mit anderen Substanzen machten. Zum Vergleich sei die Zulassungsstudie APEX für das Bortezomib von 2005 erwähnt, in der das Bortezomib einen medianen TTP-Vorteil von 2,7 Monaten gegenüber dem Vergleichsarm mit Dexamethason bei einer Rate an Grad-3/4-AEs von 75 % zeigte und heute trotzdem bei der Therapie des Myeloms nicht mehr wegzudenken ist [16].

Abb. 4: Das progressionsfreie Überleben war bei Patienten unter einer Kombinationstherapie aus Panobinostat/Bortezomib/Dexamethason im Vergleich zur Placebo/Bortezomib/Dexamethason-Gruppe signifikant verlängert. Der primäre Endpunkt wurde somit erreicht (modifiziert nach San Miguel J et al. Presented at Simultaneous Sessions: Myeloma and other monoclonal gammopathies – Clinical 1 [15]).

Fazit
Neben den mittlerweile verfügbaren Proteasominhibitoren und IMiDs der 2. und 3. Generation erhalten wir zur Behandlung unserer Patienten mit rezidiviertem/refraktärem multiplen Myelom mit Panobinostat nun in Kürze den ersten Vertreter einer komplett neuen Wirkstoffklasse mit klinisch relevanter Effektivität an die Hand.

„Mit Panobinostat steht nun in Kürze der erste Vertreter der HDAC-Inhibitoren für die Therapie des MM zur Verfügung.“ Dr. Hans Salwender

Literatur

Bildnachweis: „Skyline von Mailand ("Duomo di Milano"). Italien.”: © fazon1/iStock; "Die Galleria Vittorio Emanuele II in Mailand ": © fazon1/iStock

EHA 2014