Dr. med. Christian Jakob, Klinikum Ernst von Bergmann, Potsdam

Der 20. Kongress der European Hematology Association (EHA), der vom 11. bis 14. Juni 2015 in Wien stattfand, stand – wie schon die internationalen Kongresse der letzten Jahre – im Zeichen der zielgerichteten, molekularen und immunologischen Therapieansätze, die nun nicht mehr nur an der Schwelle zur klinischen Anwendung stehen, sondern sich anschicken, die klassischen Zytostatika mehr und mehr zu ersetzen. Mit dem multiplen Myelom beschäftigten sich 98 der 733 vor Ort präsentierten Beiträge. Es war damit erneut eines der herausragenden Themen des Kongresses. Im Mittelpunkt standen die neuen Substanzen der nächsten Generation – oder auch „post novel agents“. Die aktuell klinisch relevanten Vertreter, deren Zulassung auch in Europa unmittelbar bevorsteht, sind der Proteasominhibitor (PI) der zweiten Generation Carfilzomib, der Histondeacetylasehemmer (HDACi) Panobinostat sowie die monoklonalen Antikörper (mAbs) Elotuzumab und Daratumumab. Nachdem die Daten aus den abgeschlossenen Phase-I/II- beziehungsweise Phase-III-Studien zum Einsatz beim rezidivierten und refraktären multiplen Myelom (rrMM) bereits in den letzten Monaten vorgestellt und zum Teil publiziert wurden, wurden beim EHA-Kongress noch einmal Update- und Subgruppenanalysen präsentiert und der aktuelle und zukünftige Stellenwert der neuen Therapieansätze im Zusammenhang mit den verfügbaren Optionen und unter den Gegebenheiten in den europäischen Ländern diskutiert.

Proteasominhibitor der zweiten Generation – Carfilzomib

Aus der Phase-III-Studie zur Wirksamkeit des Zweitgenerations-PI Carfilzomib in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason (KRd) beim rrMM (ASPIRE-Studie) [1] wurde eine Subgruppenanalyse präsentiert, in der die Effektivitätsdaten in Abhängigkeit von der Zahl der Vortherapien ausgewertet wurden [2]. Es zeigte sich kein Unterschied in den Gesamtansprechraten (ORR) auf KRd bei Patienten mit 1 versus >= 2 Vortherapien (ORR: 87,0 % versus 87,3 %), bei einer allerdings höheren Rate an stringenten kompletten Remissionen (sCR), kompletten Remissionen (CR) und sehr guten partiellen Remissionen (VGPR) (75,9 % versus 64,6 %) und einer Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (PFS (12 Monate versus 9 Monate) für Patienten mit 1 versus >= 2 Vortherapien. Die Toxizitäten <= Grad 3, insbesondere kardiovaskuläre Ereignisse, waren in beiden Gruppen vergleichbar.

Eine weitere Studie zum Einsatz von Carfilzomib (ENDEAVOR-Studie) ebenfalls beim rrMM wurde in der „Late-Breaking Abstracts Session“ präsentiert [3]. In der randomisierten Phase-III-Studie wurde der Einsatz von Carfilzomib in Kombination mit Dexamethason versus Bortezomib + Dexamethason, also der Ersatz des PI der ersten Generation gegen einen neuen PI der zweiten Generation, geprüft. Für Bortezomib war eine subkutane Applikation erlaubt. Es zeigten sich deutlich höhere Ansprechraten (ORR: 77 % versus 63 %, >= VGPR: 54 % versus 29 %) und ein signifikant verlängertes PFS (18,7 Monate versus 9,4 Monate) für die Kombination mit Carfilzomib. Klinisch relevant ist die Tatsache, dass sich eine nahezu gleiche Effektivität in Bezug auf das PFS sowohl bei Bortezomib-vorbehandelten wie auch bei Bortezomib-naiven Patienten zeigte. Ebenfalls sehr bemerkenswert ist die deutliche Reduktion der Polyneuropathierate (>= Grad 2), mit 6 % im Carfilzomib- versus 32 % im Bortezomib-Arm. An relevanten Grad-3/4-Toxizitäten im Carfilzomib-Arm sind auch hier kardiovaskuläre Ereignisse wie Hypertonie, Dyspnoe und Herzinsuffizienz zu nennen. Die Abbruchrate aufgrund von unerwünschten Ereignissen (AEs) war in beiden Armen gleich (14 % versus 16 %).

Fazit

Carfilzomib ist der in der klinischen Entwicklung am weitesten fortgeschrittene PI der neueren Generation und hält bereits Einzug in die Erstlinientherapie. Erste Daten aus verschiedenen Phase-II- und Phase-III-Studien zum Einsatz von Carfilzomib in der Erstlinie in Kombination mit Lenalidomid + Dexamethason (KRd) oder mit Cyclophosphamid + Dexamethason (KCd) oder auch in der Vierfachkombination mit Thalidomid + Cyclophosphamid + Dexamethason (KCTD) liegen bereits vor und zeigen Ansprechraten von bis zu 95 %. Daten zu einer weiteren Viererkombination mit Carfilzomib, Cyclophosphamid, Lenalidomid und Dexamethason (KCRD) wurden ebenfalls bei der EHA-Tagung präsentiert [4].

Carfilzomib wird aller Voraussicht nach Bortezomib in den frühen Therapielinien ersetzen und eröffnet die Option, die oft therapielimitierende Neurotoxizität weitgehend eliminieren zu können. Carfilzomib ist bereits von der amerikanischen Gesundheitsbehörde FDA zugelassen und hat von der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) den „orphan drug“-Status erhalten. Die Zulassung wird für Ende 2015/Anfang 2016 erwartet.

„Carfilzomib ist derzeit sowohl hinsichtlich der Effektivität als auch im Hinblick auf die Toxizität als „best in class”-Proteasominhibitor anzusehen.“ Dr. Christian Jakob

HDAC-Inhibition – Panobinostat

Aus der Phase-III-PANORAMA-Studie [5] zum Einsatz des HDAC-Inhibitors Panobinostat (PAN) in Kombination mit Bortezomib (BTZ) + Dexamethason beim rrMM wurde ebenfalls eine Subgruppenanalyse nach Art der Vortherapien präsentiert [6]. Hier wurden die Effektivitätsdaten in den Subgruppen von Patienten ausgewertet, die zuvor eine Therapie mit einem IMiD, mit Bortezomib und einem IMiD oder mit >= 2 Vortherapien unter Einschluss von Bortezomib und einem IMiD erhalten hatten. Es zeigte sich bei insgesamt etwas geringeren Gesamtansprechraten und kürzerem PFS mit zunehmender Zahl an Vortherapien eine konsistente Verbesserung des PFS von circa fünf Monaten zugunsten der Therapie mit Panobinostat gegenüber der alleinigen Therapie mit BTZ + Dexamethason über alle Subgruppen hinweg. Bemerkenswert auch die CR/nCR-Rate von circa 22 % bei mit BTZ + IMiD vorbehandelten Patienten (Tab. 1). Zu erwähnen sind allerdings auch die Raten an Grad-3/4-Diarrhoen (26 %) und Fatigue (25 %) im Panobinostat-Arm.

Tab. 1: PANORAMA-Studie, Panobinostat (PAN) + Bortezomib (BTZ) + Dexamethason (Dex) versus BTZ + Dex. Ansprechen und PFS unter PAN + BTZ in Abhängigkeit von der Vortherapie (modifiziert nach Einsele H et al. Haematologica 2015;100(s1),1[6]).

Die Daten zeigen die Wirksamkeit von Panobinostat in den in der klinischen Realität relevanten Subgruppen und bestätigen die bereits frühzeitig generierte Hypothese von einer synergistischen Aktivität beziehungsweise einer Resistenzüberwindung bei der Kombination eines PI mit einem HDAC-Inhibitor (HDACi). Dies bestätigt auch eine aktuell publizierte Phase-I/II-Studie zur Kombination von Panobinostat mit Carfilzomib [7]. Panobinostat ist bereits von der FDA zugelassen und hat von der EMA den „orphan drug“-Status erhalten.

Monoklonale Antikörper nun auch in der Therapie des multiplen Myeloms

Die erste Phase-III-Studie zu einer Antikörpertherapie beim multiplen Myelom, die ELOQUENT-2-Studie, wurde in der Plenarsitzung vorgestellt [8]. In der Studie wurde die Behandlung mit Lenalidomid und Dexamethason (Ld) +/- dem Anti-CS1-Antikörper Elotuzumab beim rrMM mit einer bis drei Vortherapien untersucht. Es zeigte sich ein signifikant verbessertes Ansprechen für die Elotuzumab-Kombination (ELd) (ORR: 79 % versus 66 %, p = 0,0002) und eine deutliche Verlängerung des PFS (median 19,4 Monate versus 14,9 Monate) (Abb. 1). Bemerkenswert ist, dass sich die Verlängerung des PFS auch bei den zytogenetischen Hochrisikogruppen zeigt (Del.17p: 21,1 Monate versus 14,3 Monate; t4;14: 15,5 Monate versus 5,6 Monate). Die PFS-Kurve für die Elotuzumab-Kombination zeigt nach 30 Monaten ein gewisses Plateau, sodass man auf einen Anteil von circa 25 % der Patienten mit einer längerfristigeren Remission hoffen darf. Die Daten wurden erst vor wenigen Tagen, kurz nach ihrer Präsentation beim ASCO-Kongress, als elektronische Publikation im New England Journal of Medicine freigeschaltet [9].

Ebenfalls vielversprechend erscheint die Kombination von Elotuzumab mit Bortezomib + Dexamethason (VD). Hierzu wurden Daten einer randomisierten Phase-II-Studie ebenfalls beim rrMM vorgestellt [10]. Sie zeigten eine Verlängerung des PFS nach zwei Jahren von 24 % für die Elotuzumab-Kombination versus 6 % für VD allein.

Abb. 1: ELOQUENT-2-Studie: Progressionsfreies Überleben (PFS) unter Elotuzumab + Lenalidomid + Dexamethason (E-Ld) versus Placebo + Lenalidomid + Dexamethason (Ld) (modifiziert nach Dimopoulos M et al. Presented at Presidential Symposium, EHA 2015, Vienna, abstract S471 [8]).

Ein weiterer Höhepunkt war die Präsentation der Daten aus einer Phase-I/II-Studie (SIRIUS) zum Einsatz des monoklonalen Anti-CD38-Antiköpers Daratumumab beim rrMM [11]. Hier wurden Patienten mit mindestens drei Vortherapien eingeschlossen. Die Behandlung erfolgte mit Daratumumab als Monotherapie in einer Dosiseskalation von 8 auf 16mg/kg. Es zeigte sich bei den intensiv vorbehandelten Patienten (median fünf Vortherapien) eine ORR von 29 % mit einer Rate an sCR von 3 % und einem VGPR von 9 %. Das Ansprechen war konsistent über alle klinisch relevanten Subgruppen (Abb. 2). Wesentliche Nebenwirkungen der Antikörpergabe waren infusionsbedingte Reaktionen, die jedoch zu 90 % während der ersten beiden Gaben und ab den Folgegaben nur noch sporadisch auftraten.

Abb. 2: SIRIUS-Studie, Daratumumab-Monotherapie bei rrMM. Ansprechen nach Subgruppen. Presented at Oral Presentation: Multiple myeloma: Clinical studies 2, EHA 2015, Vienna, abstract S430 [11]).

Interessant erscheint auch der zweite monoklonale Anti-CD38-Antikörper MOR202. Hierzu wurden Daten aus einer Phase-I/IIa-Studie präsentiert [12]. Vorläufige Effektivitätsdaten zeigen eine Aktivität in der Dosiskohorte 8 mg in Kombination mit Dexamethason. In einer Posterpräsentation konnte darüber hinaus gezeigt werden, dass IMiDs eine verstärkte Expression von CD38 in Myelomzelllinien induzieren und den zytotoxischen Effekt von MOR202 in vitro steigern [13], sodass sich hieraus eine Rationale für die Kombination von CD38-Antikörpern mit IMiD-basierten Therapien ableiten lässt.

Fazit

Die neuen Substanzen der nächsten Generation stellen erneut einen Meilenstein in der Therapie des multiplen Myeloms dar. Mit den monoklonalen Antikörpern gegen CS1 und CD38 stehen neuartige Therapieansätze zur Verfügung, die sich aufgrund ihres andersartigen, zum Teil synergistischen Wirkmechanismus besonders gut für eine Kombinationstherapie sowohl mit PIs und IMiDs als auch mit klassischen Zytostatika eignen. In Anlehnung an die Lymphomtherapie kann man schon von einer Art R-CHOP für das multiple Myelom sprechen.

Daratumumab und Elotuzumab haben den „breakthrough therapy designation“-Status bei der FDA und befinden sich im beschleunigten Zulassungsverfahren. Eine Zulassung wird für 2016 erwartet.

„Um die neuen Therapieoptionen und Wirkprinzipien in optimaler Sequenz einsetzen zu können, sollte der Therapiealgorithmus in Zukunft von Anfang an eine Strategie für das mögliche Vorgehen im 1. und 2. Rezidiv mit einbeziehen.” Dr. Pieter Sonneveld

Neuer Therapieansatz mit dem monoklonalen Antikörper NEOD001 bei der AL-Amyloidose

Für viel Aufmerksamkeit sorgte die Präsentation zum Einsatz des neuen monoklonalen Antikörpers NEOD001 bei der AL-Amyloidose [14]. Der Antikörper ist gegen „fehlgefaltete“ Proteine gerichtet und offensichtlich in der Lage, ein Abräumen auch nicht löslicher, im Organgewebe abgelagerter Proteinkomplexe durch Makrophagen zu vermitteln. Das genaue Epitop ist allerdings bisher nicht in den Veröffentlichungen beschrieben. Es wurden Daten aus einer Phase-I/II-Studie bei 27 Patienten mit AL-Amyloidose, die mit mindestens einer Therapie vorbehandelt waren und einen persistierenden Organbefall (66 % >= 2 Organe befallen) hatten, präsentiert. Die Patienten wurden mit monatlichen Antikörpergaben in der finalen Dosiskohorte mit 27 mg/m² behandelt. Es zeigte sich eine Rate von 50 % kardialem (> 30 % Reduktion des Pro-BNP) und 43 % renalem Ansprechen (30 % Verbesserung der glomerulären Filtrationsrate (GFR) oder 30 % Rückgang der Proteinurie). Bemerkenswert ist auch, dass die Remissionen über Monate anhaltend waren und sich mit zunehmender Therapiedauer noch vertieften. Es traten keine relevanten antikörperassoziierten Toxizitäten und keine toxizitätsbedingten Therapieabbrüche auf.

Fazit

Die Daten zu NEOD001 sind außerordentlich vielversprechend und kündigen einen echten Durchbruch an. Damit würde bei der bisher sehr schwer therapierbaren Patientengruppe mit Organbefall erstmals eine gezielte Therapieoption zur Verfügung stehen, die gegen die Amyloidablagerungen im Gewebe gerichtet ist. NEOD001 wurde von der FDA der „fast track designation“-Status erteilt.

Neues zu den etablierten Substanzen

Neben den vielen neuen Substanzen gab es auf dem EHA-Kongress auch noch ein paar interessante Aspekte zu den bereits etablierten Therapien.

So wurden noch einmal eine Update- und zwei Subgruppenanalysen zur der bereits im letzten Jahr publizierten FIRST-Studie [15] zum Einsatz von Lenalidomid + Dexamethason (Ld) in der Primärtherapie bei Patienten, die nicht für eine Stammzelltransplantation geeignet sind, vorgestellt [16]. In der Studie wurde eine Therapie mit Rd bis zur Progression (Rd) versus Rd über 18 Monate (Rd18) versus Melphalan + Prednison + Thalidomid (MPT) verglichen. Der primäre Endpunkt der Studie war das PFS. Die Analyse zum Gesamtüberleben (OS) war von den Zulassungsbehörden gefordert worden. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 45,5 Monaten lag das OS bei 58,9 Monaten (Rd) versus 56,7 Monate (Rd18) versus 48,5 Monate (MPT). Für den Vergleich zwischen Rd und MPT ergab sich eine Risikoreduktion für das Ereignis OS um 25 %, während sich im Vergleich zwischen Rd und Rd18 keine signifikante Verlängerung des OS ergab.

Zur gleichen Studie wurden außerdem Subgruppenanalysen zur Effektivität bei Patienten <= 75 Jahre versus > 75 Jahre [17] und bei Patienten mit Nierenfunktionseinschränkungen präsentiert [18]. In der Subgruppenanalyse zum Einfluss des Alters zeigte sich ein Vorteil bezüglich des PFS für Rd versus MPT in beiden Altersgruppen =< 75 Jahre und > 75 Jahre. Die Risikoreduktion für das Ereignis Progression war jedoch deutlicher in der Altersgruppe =< 75 Jahre für Rd versus MPT (HR: 0,64 versus 0,80) und für Rd versus Rd18 (HR: 0,68 versus 0,78). Die Risikoreduktion für den sekundären Endpunkt OS war in beiden Altersgruppen zugunsten von Rd versus MPT (HR: 0,76 und 0,72), fiel für Rd versus Rd18 allerdings, wie in der oben genannten Update-Analyse der Gesamtpopulation gezeigt, gering aus (HR: 0,9 und 0,91).

In der Subgruppenanalyse zur Effektivität bei einer Nierenfunktionseinschränkung (NI) [18] zeigte sich, dass auch Patienten mit milder (GFR >= 50 und < 80ml/min) oder moderater (GFR >= 30 und < 50ml/min) NI von der Therapie mit Rd beziehungsweise Rd18 profitieren. In der Studie galten die bekannten Dosisreduktionsempfehlungen bei NI für Lenalidomid und für Melphalan. Es ergab sich eine Risikoreduktion für PFS gegenüber MPT von circa 30 % (HR: 0,66–0,76) für Rd und für Rd18 (HR: 0,66–0,82) für alle Subgruppen mit NI. Darüber hinaus war in 20 % (Rd) beziehungsweise 27 % (Rd18) ein komplettes renales Ansprechen zu verzeichnen.

Fazit

Die Update- und Subgruppenanalysen zur FIRST-Studie bestätigen die Effektivität und den Nutzen einer Therapie mit Rd in der Erstlinie auch bei ansonsten schwer zu behandelnden, jedoch in der klinischen Realität regelmäßig anzutreffenden Patientenkollektiven.

Auch aus der bereits lange publizierten Zulassungsstudie zur Rezidivtherapie mit Pomalidomid [19] wurde noch einmal ein interessanter Aspekt herausgearbeitet. In einer von Katja Weisel aus Tübingen präsentierten Post-hoc-Analyse aus der MM-003-Studie zur Rezidivtherapie mit Pomalidomid versus Dexamethason bei rrMM wurde der Frage nachgegangen, welche Bedeutung das Erreichen einer „nur“ stabilen Erkrankung (SD) für das OS unter Therapie mit Pomalidomid hat [20]. Es zeigte sich, dass Patienten, die zu den Zeitpunkten vor Zyklus 3, 5 oder 7 eine SD hatten, ein vergleichbares OS hatten wie Patienten, die mindestens eine partielle Remission (>= PR) erreicht hatten. Ein signifikanter Unterschied im OS bestand zwischen Patienten mit OR (>= PR) oder SD gegenüber Patienten mit progredienter Erkrankung (PD) zu allen Zeitpunkten (Abb. 3). Einige Patienten mit SD nach drei Zyklen erreichten im Verlauf von sieben Zyklen noch eine PR (12/73 Patienten von Zyklus #3 zu #5, 12/69 Patienten von #3 zu #7).

Abb. 3 MM-003-Studie, Pomalidomid versus Dexamethason. Gesamtüberleben in Abhängigkeit vom Ansprechen (≥ PR versus SD versus PD) zum Zeitpunkt Zyklus 5, Tag 1 und Zyklus 7, Tag 1 (modifiziert nach Moreau et al. Presented at Oral Presentation: Multiple myeloma: Clinical studies 3, EHA 2015, Vienna, abstract 788 [20]).

Fazit

Der Befund, dass Patienten auch bei Nichterreichen einer möglichst tiefen Remission von einer Therapie mit Pomalidomid profitieren, scheint aus klinisch-praktischer Sicht sehr bedeutsam. Die Daten verdeutlichen noch einmal, dass das Erreichen einer CR oder MRD-Negativität lediglich ein Surrogatparameter ist, der jedoch insbesondere im Rezidiv oder bei älteren Patienten nicht das oberste Therapieziel definiert. Für den klinischen Alltag kann man hieraus schlussfolgern, die Therapie mit Pomalidomid nicht zu früh, das heißt vor Auftreten einer Progression, zu beenden.

Quellen

Bildnachweis: „The statue of Johann Strauss in City park of Vienna.”: © geothea/Fotolia; "Fiaker vor der Alten Hofburg": © pure-life-pictures/Fotolia