Dr. med. Johannes Düll, Medizinische Klinik und Poliklinik II des Universitätsklinikums, Zentrum Innere Medizin (ZIM), Würzburg

Die Lymphomtherapie ist aktuell einem großen Wandel unterzogen. Zwei Richtungen werden neu evaluiert. Dabei geht es einerseits um Therapien, die auf Oberflächenantigene abzielen, wie zum Beispiel Antikörper oder CAR-T-Zellen, und andererseits um Small Molecules, wie zum Beispiel Lenalidomid oder Ibrutinib, die immunmodulierend wirken und/oder in die Signalkaskade der Tumorzellen eingreifen. Beide Therapieansätze werden derzeit in aktuellen Studien beim indolenten und aggressiven Lymphom kombiniert. Der diesjährige EHA-Kongress gab diesbezüglich interessante und vielversprechende Denkanstöße.

Indolente Lymphome

John Gribben stellte unter anderem in einer Posterpräsentation ein Update der relevanten Daten der AUGMENT-Studie vor [1]. Darin wurde die Wirksamkeit von Lenalidomid und Rituximab (R²) im Vergleich zu Rituximab und Placebo (R-Placebo) beim follikulären Lymphom (FL) und beim Marginalzonenlymphom (MZL) beurteilt. Dabei zeigten sich beeindruckende Ansprechraten. So gab es eine Gesamtansprechrate (ORR) von 78% im R²-Arm. Allerdings gab es auch eine ORR von 53% unter R-Placebo. Diese unerwartet hohe ORR in der R-Placebo-Gruppe weist darauf hin, dass es sich beim Gesamtkollektiv um Patienten handelt, die „nicht Rituximab-refraktär“ sind, was auch ein Einschlusskriterium der Studie war. Das mediane progressionsfreie Überleben (mPFS) war im R²-Arm mit 39,4 Monaten (95-%-Konfidenzintervall [95-%-KI]: 22,9─nicht erreicht [NE]) deutlich länger als im R-Placebo-Arm mit 14,1 Monaten (95-%-KI: 11,4─16,7; p < 0,0001). In der Auswertung wurde auch berücksichtigt, ob diese Patienten nach einer R²-Therapie wieder auf Therapien – zum Beispiel auf eine Rituximab-Chemotherapie – ansprechen. Dies ist wichtig, um zu entscheiden, welche mögliche Therapiesequenz man den Patienten anbietet. Hier zeigte sich, dass Patienten nach R² besser auf nachfolgende Therapien ansprachen als im R-Placebo-Arm (ORR: 57% vs. 36%). Allerdings waren die Patientenzahlen dieser Untergruppen zu gering, um hier eine valide Aussage zu treffen (n = 49/80).

Wie oben dargestellt, ist die Kombination aus Lenalidomid und Rituximab beim rezidivierten FL hocheffektiv. Die Hinzunahme neuer zielgerichteter Antikörper zu R² könnte möglicherweise zu einer weiteren Steigerung dieser Effektivität führen. Die bisherigen Ergebnisse einer Phase-Ib/II-Studie (NCT02600897) dazu wurden von Pau Abrisqueta vorgestellt [2]. In dieser noch laufenden Studie wird für die Patientenkohorte mit FL die Dreifachkombination, bestehend aus einem Antikörper gegen CD79b (Polatuzumab Vedotin, POLA), einem neueren CD20-Antikörper (Obinutuzumab, G) und Lenalidomid (LEN), getestet. Das Patientenkollektiv besteht aus rezidivierten oder refraktären (r/r) Patienten nach mindestens einer anti-CD20-antikörperhaltigen (Rituximab) Chemo-Immunotherapie. Als hauptsächliche unerwünschte Ereignisse (adverse events, AEs) traten bislang Hämatotoxizitäten mit Neutropenien (46%) und Infektionen (12%) auf. Mit 89% ist die objektive Ansprechrate (ORR) bei den 18 evaluierbaren Patienten der Studie sehr hoch. Die Rate der Komplettremission (CR) beträgt circa 67%. Daten zur minimalen residuellen Resterkrankung (MRD) wurden nicht gezeigt. Das 12-Monats-PFS liegt bei 90%.

Einen anderen Ansatzpunkt und einen anderen Mode of Action verfolgen Rajat Bannerji et al. in einer Phase-I-Studie [3]. Dabei wird eine klassische Immuntherapie mit REGN1979 – einem bispezifischen Antikörper gegen CD3 und CD20 – bei indolenten und aggressiven Lymphomen getestet.

Nach der Dosiseskalation konnte man beim FL bei der Gabe von circa 5 mg eine aktive Dosis feststellen. Die Nebenwirkungen, insbesondere das Zytokinfreisetzungssyndrom (Cytokine-release Syndrome, CRS), konnten erfolgreich durch eine initiale Split-Dose reduziert werden und führten bis dato zu keiner dosislimitierenden Toxizität (DLT). Dabei wurde die Dosis in der 1. und 2. Woche reduziert und gesplittet verabreicht – und zwar an 2 Tagen in der 1. Woche und an 2 Tagen in der 2. Woche. In der 3. Woche wurde dann die Gesamtdosis auf 2 Tage aufgeteilt. Ab der 4. Woche erfolgte die Volldosis in einer Einmalgabe. Das Ansprechen (ORR) beim FL entsprach bei sehr stark vorbehandelten und schwer zu therapierenden Patienten ab der Dosis von 5 mg 100%. Diese Remissionen hielten lange an. Auch das untersuchte Patientenkollektiv mit diffus großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL) hatte sehr gute Ansprechraten. Sie lagen bei höheren Dosen (18–40 mg) bei 63,6%. Für eine weitere Einordnung ist es sinnvoll, auf die Ergebnisse einer weiteren Dosiseskalation und deren Ansprechraten und vor allem auf das PFS zu warten.

Fazit

Die Daten der AUGMENT-Studie zeigen, dass die Kombination aus Lenalidomid und Rituximab eine realistische und gute Therapieoption für unsere Patienten im Rezidiv beim indolenten Lymphom ist. Die Frage nach der Sequenz und ob diese Therapiekombination somit als Zweitlinientherapie eingesetzt werden kann, bleibt noch offen.
Auch die Therapie mit Polatuzumab Vedotin+Obinutuzumab+Lenalidomid zeigte gute Ergebnisse in dieser Patientenpopulation. Allerdings ist die mediane Follow-up-Zeit der Studie noch zu kurz, um eine Einschätzung dieser Kombination für die Zukunft zu geben.
Der Einsatz des bispezifischen Antikörpers REGN1979 ist ein spannendes und interessantes Konzept, das chemotherapiefrei hohe Remissionsraten erreicht, die in den Einzelfällen lange anhalten.

“Uns erwartet eine spannende Zukunft, welche die bispezifischen Antikörper sicherlich mitschreiben werden.“ Dr. med. J. Düll

Aggressive Lymphome

Pieternella Lugtenburg präsentierte die Daten einer prospektiven, randomisierten Phase-III-Studie (NTR1014) beim DLBCL mit der Fragestellung, ob eine Rituximab-Erhaltungstherapie bei Patienten in Komplettremission (CR) nach einer Erstlinientherapie einen Effekt auf das krankheitsfreie Überleben (DFS) hat [4]. Daten, die bereits früher aus dieser Studie veröffentlicht worden waren, zeigten keinen Effekt einer Rituximab-Intensivierung gegenüber der Standarddosis von 375 mg/m² [5]. Die Rituximab-Erhaltungsdosis wurde bei den Patienten in CR gestartet und über 24 Monate alle 2 Monate verabreicht. Der primäre Endpunkt, das DFS, war nach 5 Jahren in beiden Gruppen, also mit Rituximab-Erhaltungsdosis oder ohne Erhaltungstherapie, ähnlich (Rituximab-Erhaltungstherapie: 79%; ohne Erhaltungstherapie: 74%; 95-%-KI: 0,57─1,19; p = 0,31).

Eine weitere Untersuchung, deren Ergebnisse jetzt auf dem EHA-Kongress vorgestellt wurden, analysierte die Daten der großen und gut kontrollierten Phase-III-GOYA-Studie bei DLBCL von Marek Trněný et al. [6]. Ziel der Analyse war es, zu untersuchen, welche der Patienten auf Erstlinientherapie primär refraktär sind. Dieses Patientenkollektiv hat weiterhin eine sehr schlechte Prognose. Innerhalb der Studie und im Follow-up betrug das Gesamtüberleben (OS) nach 2 Jahren < 30%. Als einziger unabhängiger, prognostisch ungünstiger Faktor konnte in der multivariaten Analyse das metabolische Tumorvolumen (MTV) ausfindig gemacht werden. Dies bestätigt nun erneut das Paradigma der Tumortherapie, welches sich aktuell auch in den neuen Therapien wie den CAR-T-Zell-Therapien zeigt: Je mehr Tumor, desto schlechter das Outcome.

Ein interessanter, neuer Ansatz beim aggressiven Lymphom in der rezidivierten/refraktären Situation ist die Therapie mit dem Antikörper HU5F9-G4 (5F9). Wie Mark Roschewski et al. zeigen konnten, schaltet dieser Antikörper das “Don’t eat me“-Signal CD47 der Lymphomzellen ab [7]. Somit können Makrophagen diese Zelle wieder attackieren (Abb. 1). Hier besteht eine Analogie zu den Checkpointinhibitoren, die auf T-Zellen abzielen. Auf dem EHA-Kongress wurden nun die Phase-II-Daten dazu präsentiert. Bei 2/3 der Patienten lag ein r/r DLBCL, bei etwa 1/3 ein FL vor. Die meisten von ihnen waren Rituximab-refraktär. Interessanterweise konnte keine DLT in der Phase I ermittelt werden. Die Anämierate (27%) war aufgrund des Targets, das sich auch auf alternden Erythrozyten befindet, erhöht. Dies führte aber nicht zu Therapieabbrüchen. Die Ansprechraten betrugen 61% (ORR) beim indolenten Lymphom (n = 29) und 36% beim DLBCL (n = 46).

Abb. 1: Ein neues Antikörperkonzept bei aggressiven Lymphomen: der Anti-CD47-Antikörper HU5F9-G4 (modifiziert nach [7])

Am Freitag durfte ich in Vertretung aller teilnehmenden Studienzentren Daten aus der Phase-II-L-MIND-Studie zur Kombinationstherapie von MOR208 und Lenalidomid beim rezidivierten/refraktären Lymphom vorstellen [8]. Der Antikörper selbst zielt nicht wie üblich auf das CD20 der Oberfläche der Lymphomzellen ab, sondern auf das ebenso gut präsentierte CD19. MOR208 wurde eigens modifiziert, damit vor allem Makrophagen und natürliche Killerzellen (NKs) ihre antitumorale Aktivität verstärken. Deshalb wurde die Kombination mit Lenalidomid gewählt. Die Patienten waren im Median 72 Jahre alt und für eine autologe hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) eher ungeeignet. 43% der Patienten hatten vorher 2 Therapielinien absolviert. In diesem schwer zu therapierenden Patientenkollektiv zeigte sich eine ORR von 58%. Hiervon waren 33% in CR. Darüber hinaus ergaben sich langanhaltende Remissionen (Abb. 2). Die mediane Duration of Response (DoR) wurde nicht erreicht.

Abb. 2: L-MIND-Studie: Die 12-Monats-DoR-Rate (DoR = Dauer des Ansprechens) lag bei Patienten mit Komplettremission (CR) bei 87% unter Kombinationstherapie aus MOR208 und Lenalidomid (modifiziert nach [8])

Fazit

Eine Erhaltungstherapie mit Rituximab ergibt keinen zusätzlichen Nutzen in der ersten Komplettremission.
Die GOYA-Studie zeigt, dass es mit der Bestimmung des MTV eine wirksame Methode gibt, von vornherein diejenigen Patienten zu identifizieren, die auf die Erstlinientherapie nicht ansprechen werden, und Folgekonzepte in Erwägung zu ziehen.
Die Kombination von Rituximab mit einem Anti-CD47-Antikörper, der das „Don’t eat me“-Signal der Lymphomzellen abschaltet, führt chemotherapiefrei zu einer Makrophagenaktivierung und zur Tumor-Response.
Die Kombination von MOR208 mit Lenalidomid ist eine vielversprechende Therapie mit vergleichsweise niedriger Toxizität und hoher Effektivität.

“Wir leben in sehr spannende Zeiten, was die Therapie der aggressiven Lymphome betrifft. Dabei stellt die Kombination von MOR208 mit Lenalidomid eine echte Alternative zu CAR-T-Zell-Therapie dar.“ Dr. med. J. Düll

CAR-T-Zell-Therapien

Neuigkeiten bei den T-Zellen mit einem chimären Antigenrezeptor (CAR-T-Zellen) gab es in letzter Zeit bei fast jedem Kongress. Daher ist es nun an der Zeit, die wichtigen Real-World-Daten zu sehen und einzuordnen. Dazu stellte Catherine Thieblemont, deren Forschungsgruppe ihr CAR-T-Zell-Programm im kommerziellen Setting ATU (Authorization for Use) nennt, die Daten von 60 evaluierbaren Patienten mit r/r DLBCL aus 5 zertifizierten Zentren vor [9]. 30 Patienten sollten Axicabtagen-Ciloleucel und 30 Patienten Tisagenlecleucel erhalten. Zum Zeitpunkt der Datenauswertung waren allerdings nur 45 Patienten reinfundiert worden, da zuvor schon 3 Patienten aufgrund der Grunderkrankung und 2 Patienten an Infektionen verstorben waren. Die Zeitspanne von der Entscheidung, die CAR-T-Zell-Therapie für einen Patienten zur Verfügung zu stellen, bis zur Infusion dauerte im Median 47,5 Tage. Dies zeigt, dass ein erheblicher Teil der Patienten aufgrund dieser zeitlichen Komponente nicht dafür infrage kommt, diese Therapie zu erhalten. Bridging-Therapien vor der Medikamentenverabreichung sind somit notwendig. Welche Kombination dabei sinnvoll sein kann, ist jedoch noch offen.

Ebenfalls auf der Basis von Real-World-Daten wurden von Jerome Paillassa et al. die Gründe evaluiert, warum bestimmte Patienten mit r/r DLBCL nicht für die CAR-T-Zell-Therapie geeignet waren [10]. Von allen gescreenten Patienten kam ein Drittel aufgrund der nicht zur Indikation passenden Zulassung der Medikamente für die Therapie nicht infrage. Initial wurden an den Zentren zum Beispiel auch Patienten mit follikulärem Lymphom vorgestellt. Ein Drittel der Patienten konnte die Therapie bekommen und ein Drittel musste aus verschiedenen Gründen ausgeschlossen werden. Ein Hauptgrund für den Studienausschluss war die Dynamik der Erkrankung. Wie oben beschrieben dauerte es im Durchschnitt 1,5 Monate bis zur Infusion der CAR-T-Zellen. Für die meisten Patienten mit dieser Erkrankung ist dies auch mit einer Bridging-Therapie zu lang. Eine Tumorkontrolle kann in vielen Fällen damit nicht erreicht werden. Andere Ausschlusskriterien waren die Komorbiditäten, die Patienten mitbrachten, wie eingeschränkte Leber- und Nierenfunktion.

Max Topp et al. präsentierten im Rahmen der ZUMA-1-Studie erhobene Daten zu Patienten mit r/r LCBL (großzelligem B-Zell-Lymphom) (Kohorte 4) [11]. Dabei wird versucht, durch den früheren Einsatz von Tocilizumab in Kombination mit Kortikosteroiden die Toxizität des CD19-CARs Axicabtagen-Ciloleucel zu reduzieren. Berichtet wurde von 21 Patienten. Der Einsatz von Tocilizumab+Kortikosteroid erfolgte schon beim Vorliegen eines CRS Grad 1 und bei einer Grad-1-Neurotoxizität. Hier konnte im Vergleich zur ZUMA-1-Kohorte der Patienten mit refraktärem DLBCL (Kohorte 1) eine deutliche Reduktion der CRS-Schweregrade und der Neurotoxizität erreicht werden. Beim CRS Grad 3 oder mehr war eine Reduktion von 11% auf 0% zu sehen. Bei der Neurotoxizität konnten die Schweregrade > 3 von 32% auf 10% reduziert werden. Die Ansprechraten waren vergleichbar (ORR in Kohorte 4: 81%; ORR in Kohorte 1: 83%). Was das Langzeitüberleben betrifft, kann aktuell noch keine Aussage getroffen werden.

Fazit

Die Zeitspanne bis zum Beginn der eigentlichen Therapie mit CAR-T-Zellen ist für das aggressive Lymphom zu lang und muss in der Zukunft verkürzt werden.
Die Daten zur Kohorte der Patienten mit r/r LBCL aus der ZUMA-1-Studie zeigen, dass wir mit dem Toxizitätsmanagement von CAR-T-Zellen die Therapie sicherer machen können.

“CAR-T-Zellen sind weiterhin eine Therapieoption für ein sehr selektiertes Patientenkollektiv.” Dr. med. J. Düll

Chronisch lymphatische Leukämie

Hochinteressante Daten zur chronisch lymphatischen Leukämie (CLL) bietet die Phase-II-CLL14-Studie (NCT02242942). Diese wurden von Kirsten Fischer im Rahmen des Presidential Symposium sehr überzeugend vorgestellt [12]. Für die Studie wurde die Kombination von Venetoclax + Obinutuzumab (VenG) mit dem früheren Standard Chlorambucil+Obinutuzumab (ClbG) bei den sogenannten älteren „slow go“-Patienten überprüft. Als Endpunkte dienten unter anderem das PFS und die MRD. Die Therapie wurde für jeweils 6 Zyklen verabreicht. Im Gegensatz zum Tyrosinkinaseinhibitor Ibrutinib stellt dies eine zeitlich begrenzte Therapie dar, was vielen Patienten entgegenkommt. Komplettremissionen zeigten sich bei 50% der Patienten unter der neuen Kombination und bei 23% unter ClbG. Die MRD-Raten waren mit VenG deutlich höher (57%) im Vergleich zum ClbG-Arm (17%). Das PFS nach 24 Monaten lag im VenG-Arm bei 88% im Vergleich zu 64% im ClbG-Arm (Hazard Ratio: 0,35; 95-%-KI: 0,23─0,53; p < 0,0001) (Abb. 3). Diese Kombination ist allerdings aktuell in Deutschland nicht zugelassen.

Abb. 3: CLL14-Studie: Unter der Kombinationstherapie aus Venetoclax und Obinutuzumab verbessert sich das progressionsfreie Überleben (PFS) signifikant (modifiziert nach [12])

Fazit

Venetoclax und Obinutuzumab ist die erste chemotherapiefreie CLL-Therapie für einen festgelegten Zeitraum.

“Das Ziel ist: Weg von der Chemotherapie hin zu einer zeitlich begrenzten, oralen Therapie.“ Dr. med. J. Düll

Quellen

„Channel in Amsterdam Netherlands Holland houses under river”: © Yasonya/Adobe Stock

Don’t eat me

EHA 2019