Priv.-Doz. Dr. med. Bernd Schmidt, DRK Kliniken Berlin Mitte

Die Entwicklungen im Bereich des nichtkleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) zeigen eine beeindruckende Dynamik. Sowohl in den immer stärker personalisierten Therapiekonzepten für kleine, exklusive Patientengruppen als auch auf dem komplexen Feld der Immuntherapie, wo neue Entwicklungen – auch in Kombination mit klassischer Chemotherapie – großen Patientengruppen zugutekommen können. Das NSCLC steht mit diesen Entwicklungen aktuell an vorderster Front der onkologischen Innovationen.

Immuntherapie

PD-L1-Expression

Im Kontext der Immuntherapie am Checkpoint PD-1/PD-L1 geben die klinischen Studien deutliche Hinweise darauf, dass ein Zusammenhang zwischen der PD-L1-Expression und der Wirksamkeit von Immuntherapien besteht. Dieser Zusammenhang ist unterschiedlich ausgeprägt und lässt sich in einzelnen Studien überhaupt nicht erkennen (CheckMate-017, Nivolumab beim Plattenepithelkarzinom [1]). Grundlegende Untersuchungen zur PD-L1-Expression sind daher wichtig, zumal sich die Analyseverfahren (Antikörper-Assays) noch in der Entwicklung und Evaluation befinden.

An chirurgisch resezierten Lungenkarzinomproben wurde die Expression von PD-L1 (Ventana SP142-Assay) auf Tumor- (TC) und Immunzellen (IC) sowie eine mögliche Assoziation zwischen PD-L1-Epression und EGFR-Mutation bzw. EML4/ALK-Translokation untersucht [2]. Bei den Immunzellen wurde eine PD-L1-Expression bei insgesamt 62% nachgewiesen. Die Analyse der Tumorzellen zeigte eine Expression von PD-L1 nur bei 19% und eine Expression über 50% bei nur 4% der insgesamt 514 Proben. Diese im Vergleich sehr niedrigen Werte werden mit dem geringeren Anteil an Rauchern, dem geringeren Anteil an Plattenepithelkarzinomen und dem niedrigen Tumorstadium (60% im Stadium I) im untersuchten Kollektiv erklärt. Eine prognostische Bedeutung für PD-L1 konnte nicht gezeigt werden. Eine Plattenepithel-Histologie war assoziiert mit einer PD-L1-Expression auf Immunzellen, während die PD-L1-Expression auf Tumorzellen eine Assoziation mit einem EGFR-Wildtyp aufwies.

Die umfangreichsten Daten hinsichtlich der PD-L1-Expression wurden aus den Pembrolizumab-Studien vorgestellt [3]. Dabei wurden Daten aus KEYNOTE-001 (Phase Ib, 909 Patienten gescreent), KEYNOTE-010 (Phase II/III, 2.222 Patienten gescreent) und KEYNOTE-024 (Phase III, 1.653 Patienten gescreent) zusammengefasst. Bei 1.596/4.784 (33%) konnte PD-L1 nicht nachgewiesen werden (< 1), während 1.356/4.784 (28%) eine hohe PD-L1-Expression zeigten (> 50%). 1.832/4.784 (38%) zeigten eine intermediäre Expression zwischen 1 und 49%, jeweils gemessen mit dem „murine 22C3 anti-human PD-L1“-Antikörper. Diese Aufteilung in drei ähnlich große Anteile war unabhängig von vorangegangenen Therapien, vom Alter (>/< 75 Jahre), von der Histologie (Adeno- vs. Plattenepithelkarzinom) und von der Materialherkunft (Primärtumor/Metastase).

Fazit

Die Daten zur PD-L1-Expression sind uneinheitlich, die umfangreichste Analyse ergibt etwa 1/3 mit hoher PD-L1-Expression (> 50%) und 1/3 ohne PD-L1-Expression.
Die Relevanz der differenzierten Analyse einer PD-L1-Expression auf Tumor- und Immunzellen ist noch nicht abschließend geklärt.

Immuncheckpoint-Inhibitoren

Nivolumab

Neben den Zulassungsstudien werden Real-Life-Daten für die Bewertung von Wirksamkeit und Sicherheit umso wichtiger, je schneller die Prozesse der Entwicklung und Zulassung von neuen Substanzen laufen. Für den PD-1-Inhibitor Nivolumab sind solche Daten vorgestellt worden: Eine Analyse der älteren Patienten (≥ 75 Jahre) aus dem italienischen “expanded access program (EAP)” für Nivolumab zeigte für die 70 älteren Patienten mit einem 1-Jahres-Überleben von 35% eine ähnliche Wirksamkeit wie bei den 371 Patienten der Gesamtgruppe mit 39% [4]. Auch die Sicherheitsdaten waren in beiden Populationen ähnlich und deckten sich mit den Ergebnissen der Zulassungsstudie (CheckMate-017) [1].

Daneben erfolgte eine Analyse der Nichtraucher aus demselben EAP (38 Patienten) [5]. Auch hier zeigte sich eine im Vergleich zum gesamten Programm (371 Patienten) und zu CheckMate-017 ähnliche Wirksamkeit und Sicherheit der Therapie.

Wirksamkeit und Sicherheit neuer Therapien sind die wesentlichen Kategorien für den einzelnen Patienten. Im Zusammenhang mit Immuntherapien spielen jedoch auch globale gesundheitsökonomische Effekte eine wesentliche Rolle. In einer komplexen Analyse wurden die Kosten, die durch die Behandlung von Therapienebenwirkungen entstehen, für die beiden Studien CheckMate-017 und CheckMate-057 zusammenfassend analysiert [6]. Im Ergebnis zeigte sich eine deutlich geringere Zahl von Prozeduren und Laboranalysen unter Immuntherapie verglichen mit dem Kontrollarm unter Docetaxel. Dies entspricht dem günstigeren Nebenwirkungsprofil der Immuntherapien.

Nach den Erfolgen der Immuntherapie in der Zweitlinientherapie wurde in der Studie CheckMate-026 [7] untersucht, ob sich diese Wirksamkeit auch in der Erstlinie zeigen lässt. 423 Patienten mit PD-L1-Expression ≥ 1% wurden 1:1 randomisiert und entweder mit Nivolumab oder mit platinbasierter Zweifach-Chemotherapie behandelt. Das progressionsfreie Überleben war im Studienarm mit 4,2 Monaten nicht besser als in der Kontrollgruppe (5,9 Monate; HR 1,15). Die Ansprechraten waren ebenfalls in beiden Gruppen gleich.

In der Diskussion wurde darauf hingewiesen, dass neben leichten Imbalancen zwischen den Studienarmen als Störfaktor möglicherweise das PD-L1-Expressionsniveau mit ≥ 1% als prädiktiver Biomarker nicht geeignet ist. Die positive Erstlinienstudie mit Pembrolizumab in einem Kollektiv mit einer PD-L1-Expression von ≥ 50% weist darauf hin, dass in der Erstlinientherapie möglicherweise die hohe Expression von PD-L1 für die Prädiktion der Immuntherapie-Wirksamkeit entscheidend ist [8].

Pembrolizumab

Vorgestellt wurde die Auswertung der gesundheitsbezogenen Lebensqualitätsdaten (HRQoL) aus der Studie KEYNOTE-010 [9], in der die bessere Wirksamkeit des PD-1-Inhibitors Pembrolizumab gegenüber Docetaxel in der Zweitlinientherapie gezeigt worden war. Die verwendeten Instrumente waren die folgenden Fragebögen: EuroQol-5D-3L, EORTC QLC-C30 und EORTC QLQ-LC13. Zusammenfassend ergibt sich in allen Auswertungen ein deutlicher Anhalt für eine bessere gesundheitsbezogene Lebensqualität bzw. eine längere Dauer bis zur Verschlechterung der Lebensqualität im Studienarm mit Pembrolizumab im Vergleich zur Kontrollgruppe.

In der randomisierten Phase-III-Studie KEYNOTE-024 [8] wurde die Monotherapie mit Pembrolizumab (200 mg alle 3 Wochen) in der Erstlinie gegen eine platinbasierte Kombinationschemotherapie nach lokalem Standard getestet. Voraussetzung für den Einschluss war eine hohe Expression von PD-L1 auf den Tumorzellen (≥ 50%). Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS). Dieser Endpunkt wurde überzeugend erreicht: Das mittlere PFS lag im Studienarm bei 10,3 Monaten gegenüber 6,0 Monaten in der Kontrollgruppe (HR 0,50; p < 0,001). Nach 12 Monaten lebten im Studienarm noch 70% der Patienten, während in der Kontrollgruppe nur noch 54% lebten (HR 0,60; p = 0,005) (Abb. 1). Die “Objective Response Rate (ORR)” lag unter Pembrolizumab bei 45%, während sie unter konventioneller Chemotherapie nur bei 28% lag. Eine Subgruppenanalyse zeigte, dass alle Teile der Gesamtkohorte in ähnlicher Weise profitierten. Neben diesem Wirksamkeitsvorteil zeigte sich unter Pembrolizumab auch eine geringere Rate an therapiebedingten unerwünschten Ereignissen. Für Prof. Martin Reck stellt Pembrolizumab damit einen neuen Standard für die Erstlinientherapie beim NSCLC mit hoher PD-L1-Expression dar. Eine entsprechende Zulassungserweiterung ist eingereicht. Die Studie wurde am Tag der Vorstellung auf dem ESMO im NEJM publiziert [10].

Abb. 1: Gesamtüberleben nach 12 Monaten in der KEYNOTE-024-Studie (modifiziert nach [10]).

„Mit KEYNOTE-024 ist die Immunonkologie in der Erstlinientherapie beim nichtkleinzelligen Lungenkarzinom angekommen. Diese Studie wird in die Kategorie 'practice changing' fallen.“ Priv.-Doz. Dr. med. Bernd Schmidt

Atezolizumab

In der ersten Phase-III-Studie zur Wirksamkeit des PD-L1-Inhibitors Atezolizumab vs. Docetaxel (Oak-study [11]) in der Zweit- und Drittlinientherapie des NSCLC mit 1.225 Patienten wurde ein deutlicher Überlebensvorteil von 27% für die Immuntherapie über alle Subgruppen gezeigt. Im 1-Jahres-Überleben bedeutete dies ein Verhältnis von 55% im Studienarm vs. 41% in der Kontrollgruppe. Im medianen Überleben wurden 13,8 Monate im Studienarm erreicht vs. 9,6 Monate im Kontrollarm (HR 0,73; p = 0,0003). Bei der Analyse der Subgruppen nach PD-L1-Expression auf Tumor- und Immunzellen zeigte sich der Überlebensvorteil in der hochexprimierenden Gruppe mit 59% besonders ausgeprägt; in der Gruppe ohne jegliche PD-L1-Expression (<1%) war der Vorteil mit 25% jedoch immer noch signifikant (HR 0,75; p = 0,0205). Auf dem Boden dieser Daten ist mit einer Zulassung der Substanz in Europa zu rechnen.

Im umfangreichen IMpower-Studienprogramm soll die Kombination von Atezolizumab mit unterschiedlichen Chemotherapien in der Erstlinientherapie untersucht werden [12]. In diesem Programm werden in der Studie IMpower133 auch Patienten mit einem kleinzelligen Lungenkarzinom eingeschlossen [13].

Fazit

Für Nivolumab lassen sich auch in den Real-Life-Daten die positiven Ergebnisse der Zulassungsstudien reproduzieren.
In gesundheitsökonomischen Analysen lassen sich für die vergleichsweise kostspielige Immuntherapie Vorteile im Hinblick auf Monitoring und Nebenwirkungsmanagement darstellen.
Der Versuch, Nivolumab in der Erstlinientherapie bei PD-L1-Expression ≥ 1% erfolgreich einzusetzen, ist vorerst gescheitert.
In Ergänzung zu den positiven Wirksamkeitsdaten konnte in der Studie KEYNOTE-010 für Pembrolizumab auch ein positiver Effekt auf die Lebensqualität nachgewiesen werden.
Mit KEYNOTE-024 hat Pembrolizumab seine Wirksamkeit beim NSCLC mit PD-L1-Expression > 50% in der Erstlinientherapie bewiesen.
Der PD-L1-Inhibitor Atezolizumab präsentierte sehr gute Wirksamkeitsdaten in der Zweitlinientherapie.

„Die positiven Daten und Erfahrungen mit der Immuntherapie beim NSCLC werden durch die Vielzahl von Studien und Real-Life-Beobachtungen bestätigt. Der Weg in die Erstlinientherapie ist gesichert und nur noch eine Frage der Zeit. Eine Weiterentwicklung der prädiktiven Biomarkerkonzepte ist jedoch erforderlich, um die Patientenselektion zu optimieren und Langzeitresponder zu identifizieren.“ Priv.-Doz. Dr. med. Bernd Schmidt

Liquid biopsy

Im Kontext der Entwicklung zielgerichteter Therapien für EGFR-positive Patienten mit Resistenzentwicklung hat das Thema „liquid biopsy“ mit dem Nachweis von T790M-Resistenzmutationen in zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA) erstmals klinische Bedeutung erlangt.

Aus der weltweiten „Assess“-Studie, die die Machbarkeit der EGFR-Mutationsdiagnostik mittels ctDNA untersuchte, wurden die Daten der französischen Kohorte vorgestellt. Bei 126 ausgewerteten Fällen mit Tumor und Plasma war die Übereinstimmung 96%. Dabei wurde in einem Fall eine L858R-Mutation exklusiv im Plasma nachgewiesen, während sie der initialen Analyse des korrespondierenden Tumors entgangen war. Erst nach zusätzlichen Untersuchungen ließ sich diese Mutation dann auch im Tumor selbst detektieren [14].

In den Real-Life-Daten aus dem französischen Behandlungsprogramm für T790M-positive Patienten zeigte sich die Wirksamkeit des Tyrosinkinaseinhibitors Osimertinib vergleichbar mit den Ergebnissen aus den Zulassungsstudien. Von den 396 Patienten, die im Rahmen eines Tumorrezidivs getestet wurden, erfolgte bei 25% (103 Patienten) der exklusive Nachweis durch ctDNA. Dieser Teil der Patienten verhielt sich im Hinblick auf die Wirksamkeit identisch wie die Gesamtpopulation [15].

Fazit

Die EGFR-Mutationsanalyse aus ctDNA im Plasma gewinnt an Bedeutung.

„Insgesamt stabilisiert sich der Trend in Richtung einer zuverlässigen molekularpathologischen Diagnostik aus dem Plasma im Sinne einer „liquid biopsy“. Zeitnah wird dieses diagnostische Feld für den klinischen Alltag verfügbar und damit auch relevant werden. Dabei ist die Detektion von EGFR-Resistenzmutationen ganz sicher nur ein erster Schritt.“ Priv.-Doz. Dr. med. Bernd Schmid

Chemotherapie bleibt?!

Trotz der großen Hoffnungen, die in immuntherapeutische Therapieansätze gelegt werden, scheint damit ein nachhaltiger Therapieerfolg im Sinne des Langzeitüberlebens nur für ein knappes Drittel der Patienten realisierbar. Wenn andererseits die Hypothesen zum Zusammenhang zwischen der Wirksamkeit der Immuntherapie und der PD-L1-Expression zutreffen, wird man ebenfalls auf ein ungefähres Drittel der Patienten blicken, die eine Expression in der Größenordnung von 50% und mehr aufweisen. Auch wenn sich diese beiden „Drittel“ nur zu einem Teil überlappen, wird deutlich, dass konventionelle Chemotherapiestrategien auch weiter bedeutsam bleiben. Darüber hinaus spricht vieles für die Hypothese, dass der Tumorzerfall unter Chemotherapie eine immunologische Reaktion hervorruft und damit auch die Wirksamkeit einer Immuntherapie begünstigen kann.

nab-Paclitaxel

Chemotherapien mit geringen eigenen immunologischen Nebenwirkungen, wie z. B. das nab-Paclitaxel, könnten auch als Partner von Immuntherapien interessant werden.

Aus dem nab-Paclitaxel-Studienprogramm ABOUND wurden einige Ergebnisse vorgestellt. In einer Subgruppenanalyse von Patienten mit ECOG-PS 2 konnte eine Umsetzung des Therapieplanes (nab-Paclitaxel+Carboplatin gefolgt von nab-Paclitaxel-Erhaltung) in 85% erreicht werden [16]. Dies gibt einen Hinweis auf die Verträglichkeit und das günstige Sicherheitsprofil der Substanzkombination. In einer Analyse zur Lebensqualität aus der Phase-III-Studie an Patienten mit einem Plattenepithelkarzinom zeigte sich ein deutliches Signal für eine Verbesserung der Lebensqualität. Ein Drittel der Patienten erlebte das komplette Verschwinden von Problemen in einzelnen Dimensionen des EQ-5D-5L-QoL-Fragebogens, 16–59% zeigten klinisch relevante Verbesserungen [17]. In der Analyse der Sicherheit aus derselben Studie fanden sich auch unter der Erhaltungstherapie mit nab-Paclitaxel keine neuen Sicherheitssignale [18]. In einer weiteren Studie aus dem Programm (Abound.70+) konnte der positive Effekt von nab-Paclitaxel auf die Lebensqualität in der Gruppe der älteren Patienten nachgewiesen werden [19].

„Insgesamt scheint nab-Paclitaxel aufgrund seiner guten Verträglichkeit als Kombinationspartner platinbasierter Chemotherapien an Bedeutung zu gewinnen.“ Priv.-Doz. Dr. med. Bernd SchmidtIm Kontext der Anti-EGFR-Therapie wird in einer neu aufgelegten Phase-II-Studie die Kombination der Chemotherapie mit nab-Paclitaxel+Carboplatin mit dem IgG1-Antikörper Necitumumab getestet. Neben der Wirksamkeit wird vor allem die Sicherheit dieser Kombination geprüft [20].

Fazit

Für nab-Paclitaxel wurden umfangreiche positive Ergebnisse vorgestellt, die die Zulassungsstudien ergänzen.

Immuntherapie und Chemotherapie – gemeinsam stark?

Auf dem Weg in die Erstlinientherapie gehen immunonkologische Konzepte sowohl in die Monotherapie als auch in die Kombination mit konventioneller Chemotherapie. Letzteres Konzept wird durch eine Reihe von Argumenten gestützt: Chemotherapien führen zu einer verstärkten Freisetzung tumoraler Antigene, reduzieren die Aktivität von supprimierenden Immuneffektorzellen und begünstigen insgesamt eine immunologische Aktivierung.

In einer Phase-Ib-Studie wurde die Verträglichkeit einer Kombination von Nivolumab mit nab-Paclitaxel+Carboplatin untersucht. Die Interim-Analyse ergab keine unerwarteten Sicherheitssignale, insbesondere wurden keine schweren Pneumonitis-Ereignisse beobachtet [21].

In einer Kohorte der Studie KEYNOTE-021 (cohort G) [22] wurde die etablierte Chemotherapie mit Pemetrexed und Carboplatin mit oder ohne Pembrolizumab verabreicht. Primäres Studienziel war hierbei die Ansprechrate (ORR). Die ORR lag im Studienarm bei 55% gegenüber 29% im Kontrollarm (HR 0,53; p = 0,0102). Überraschenderweise zeigte sich die gleiche Ansprechrate bei Patienten mit einer PD-L1-Expression < 1% und > 1%. In gleicher Deutlichkeit wie die ORR zeigt sich das PFS im Studienarm gegenüber dem Kontrollarm mit 13,0 vs. 8,9 Monate verbessert. Die mittlere Zeit bis zum ersten Therapieansprechen war mit 1,5 Monaten deutlich kürzer als im Chemotherapie-Arm (2,7 Monate). Im Hinblick auf die Nebenwirkungen der Therapie addieren sich die bekannten unerwünschten Wirkungen von Chemotherapie und Immuntherapie im Studienarm, werden aber von den Autoren als “manageable” klassifiziert.

In der gemeinsamen Diskussion zu den Studien KEYNOTE-024 und KEYNOTE-021 cohort G wurde von J. Soria auf einen Unterschied im PFS-Kurvenverlauf hingewiesen: Während in der Mono-Immuntherapie mit Pembrolizumab ein relativ steiler Abfall in den ersten drei Monaten zu beobachten ist, zeigt sich in der Kombination Pembrolizumab und Chemotherapie eine deutlich verbesserte Wirksamkeit in den ersten Monaten. Hierin liegt möglicherweise ein attraktiver Ansatz für zukünftige Entwicklungen und die Therapieentscheidung bei hohem Remissionsdruck.

Fazit

Erste positive Daten zur Kombination der klassischen Chemotherapie mit Immuntherapie-Strategien öffnen das Fenster für zahlreiche denkbare Kombinationen.

„Die zielgerichteten Tyrosinkinaseinhibitor-Therapien und die Konzepte der Immuncheckpointinhibition erweitern schon heute unser therapeutisches Arsenal. Zukünftig werden auch noch Kombinationen mit gut verträglichen Chemotherapeutika hinzukommen. Die Chance, Patienten mit NSCLC langfristig zu stabilisieren wächst – keine Zeit für Lungenkrebsnihilismus!“ Priv.-Doz. Dr. med. Bernd Schmidt

Quellen

Bildnachweis: „Copenhague, canal dans la vieille ville, Danemark”: © JFBRUNEAU/Fotolia

ESMO 2016