Dr. med. C. Benedikt Westphalen, Medizinische Klinik und Poliklinik III, Klinikum der Universität München und Comprehensive Cancer Center München

Das Pankreaskarzinom zeichnet sich weiterhin durch eine ausgesprochen schlechte Prognose aus. Dies basiert unter anderem auf der hohen Rate an synchroner Metastasierung, der Neigung zum Rezidiv nach erfolgter Primäroperation, der vergleichsweise hohen Resistenz gegenüber klassischen Chemotherapeutika, einem ausgesprochen komplexen Tumormicroenvironment und den tumorbedingten Symptomen wie Kachexie und systemischer Entzündungsreaktion [1, 2].

Nach Registerdaten aus den USA und Deutschland wird das Pankreaskarzinom zwischen 2020 und 2030 die zweithäufigste krebsbedingte Todesursache sein [3, 4]. Basierend auf den Daten einer Schlüsselstudie aus dem Jahre 1997 blieb eine Monotherapie mit Gemcitabin über viele Jahre hinweg die Standardtherapie des metastasierten Pankreaskarzinoms. Eine Vielzahl an vielversprechenden Phase-II/III-Studien blieb negativ [2]. Erfreulicherweise konnten in den letzten Jahren zwei Phase-III-Studien zu einem erfolgreichen Abschluss gebracht werden. Sowohl die französische PRODIGE-4-/ACCORD-11-Studie (FOLFIRINOX [Folinsäure+Fluoruracil+Irinotecan+Oxaliplatin] versus Gemcitabin [5]) als auch die MPACT-Studie (nab-Paclitaxel+Gemcitabin versus Gemcitabin [6]) konnten einen statistisch signifikanten und klinisch relevanten Vorteil der Kombinationstherapie gegenüber einer Gemcitabinmonotherapie demonstrieren, sodass in der Behandlung des metastasierten Pankreaskarzinoms nun verschiedene Therapieoptionen zur Verfügung stehen. Konsequenterweise dienen diese wirksamen Regime nun als Grundlage für neuartige Kombinationstherapien und kommen im Rahmen von klinischen Studien auch im perioperativen oder adjuvanten Setting zum Einsatz. Des Weiteren stellt sich die Frage, ob anhand von molekularen oder klinischen Markern einzelne Patientensubgruppen definiert werden können, die besonders oder im Umkehrschluss weniger von den verschiedenen Therapieoptionen profitieren.

Der diesjährige Kongress der European Society for Medical Oncology (ESMO) spiegelt die oben erwähnte Entwicklung wider. Zusätzlich zu einigen neuen Medikamenten in Phase-I-Studien und Updates zu laufenden oder kürzlich abgeschlossenen Phase-II-Konzepten, die zum Teil ihren Weg in Phase-III-Studien gefunden haben, wurden viele Daten zu den erwähnten Standardtherapien und ihrem Einsatz in der klinischen Praxis präsentiert.

Therapiekonzepte beim nicht-metastasierten Pankreaskarzinom

Monotherapie oder Kombination in der Adjuvanz nach kurativer Resektion?

Im Rahmen einer sogenannten „controversy session“ unter der Leitung von Herrn Professor Seufferlein (Universität Ulm) diskutierten Professor Manuel Hidalgo (Beth Israel Deaconess Medical Center – pro Monotherapie) und Professor Thierry Conroy (Universität Nancy – pro Kombinationstherapie) die kürzlich veröffentlichten Ergebnisse der ESPAC-4-Studie [7], die in Subgruppen einen Überlebensvorteil für die Kombination von Gemcitabin+Capecitabin (Gem+Cap) in der adjuvanten Situation nach Resektion eines Pankreaskarzinoms zeigte. Beide Diskussionspartner stimmten überein, dass Gem+Cap eine Option für Patienten nach erfolgter Operation darstellt, insbesondere bei Patienten mit niedrigem T-Stadium und einer R0-Resektion. Sie waren sich allerdings auch darüber einig, dass ein unkritischer Einsatz der Kombination auf dem Boden der Studiendaten zumindest diskussionswürdig erscheint. Dementsprechend sollte die Therapieentscheidung mit dem Patienten individuell erörtert werden.

“Obwohl die oben zitierte ESPAC-4-Studie einen deutlichen Vorteil im Gesamtüberleben zeigte, scheint sich die Kombination aus Gemcitabin und Capecitabin nicht universell durchzusetzen. Dementsprechend werden die Ergebnisse der bereits voll rekrutierten APACT-Studie (Gemcitabin versus nab-Paclitaxel+Gemcitabin - NCT01964430) und der italienischen Adjuvanzstudie (Gemcitabin versus FOLFOXIRI - NCT02355119) mit Spannung erwartet.“ Dr. med. C. Benedikt Westphalen

Adjuvante, neoadjuvante und perioperative Therapiekonzepte

Die Arbeitsgruppe um P. A. Philip präsentierte eine Zwischenanalyse zu Wirksamkeit und Sicherheit innerhalb der Phase-II-LAPACT-Studie [8]. In dieser Studie wurden Patienten mit lokal fortgeschrittenem Pankreaskarzinom mit maximal sechs Zyklen nab-Paclitaxel+Gemcitabin (nab-Pac+Gem) behandelt (Induktionsphase). Kam es im Verlauf der Induktion zu einem ausreichenden Therapieansprechen, war eine Operation auch vor Beendigung der Induktionsphase möglich. Sofern es nicht zu einem Progress oder zu inakzeptablen Nebenwirkungen gekommen war, konnten die behandelnden Ärzte am Ende zwischen drei therapeutischen Optionen (Fortführung der Chemotherapie, Radiochemotherapie und Operation) wählen. Innerhalb der Studienpopulation konnten knapp 60 Prozent der Patienten die komplette Induktionstherapie erhalten. Hauptgründe für einen Abbruch der Induktion waren unerwünschte Nebenwirkungen (16,8%) und Fortschreiten der Erkrankung (7,5%). Insgesamt zeigte sich ein gutes Sicherheitsprofil der Kombination aus nab-Pac+Gem mit einer partiellen Ansprechrate von 33,6% und einer Krankheitskontrolle von 66,4% über einen Zeitraum von 24 Wochen. Von den Patienten, die nach Ende der Induktionstherapie weiterbehandelt werden konnten (46 Patienten), wurden 17 Patienten in der Folge einer Radiochemotherapie zugeführt. Bei 16 Patienten erfolgte eine Resektion. Bei 13 Patienten wurde die Chemotherapie fortgeführt. Im Rahmen der Studie wurde zudem eine Erhebung der Lebensqualität durchgeführt [9]. Diese zeigte, dass es unter der Kombination mit nab-Paclitaxel+Gemcitabin bei etwa zwei Dritteln der Patienten zu einer Stabilisierung beziehungsweise Verbesserung der Lebensqualität kommt und dass dieser Effekt bereits kurz nach Therapieeinleitung einsetzt.

“Im nicht-randomisierten (neoadjuvanten) Setting zeigt sich mit der Kombination aus nab-Paclitaxel und Gemcitabin eine gute Wirksamkeit bei guter Verträglichkeit. Neue relevante Sicherheitssignale wurden nicht beobachtet. Die Zukunft wird zeigen, welche therapeutischen Ansätze sich im perioperativen Setting (Adjuvanz beziehungsweise Neoadjuvanz) bewähren werden.“ Dr. med. C. Benedikt Westphalen

Im Rahmen einer randomisierten Phase-II-Studie verglich eine italienische Studiengruppe den Einsatz von sechs Zyklen adjuvanter Therapie mit Gemcitabin (Arm A – 26 Patienten), sechs Zyklen PEXG (Cisplatin+Epirubicin+Gemcitabin+Capecitabin – Arm B – 30 Patienten) und jeweils drei Zyklen PEXG-Polychemotherapie prä- und postoperativ (Arm C – 32 Patienten) [10]. Primärer Endpunkt der Studie war das ereignisfreie Überleben nach zwölf Monaten (EFS). Sekundärer Endpunkt war unter anderem das Gesamtüberleben. Präsentiert wurden die Daten von 22 (Arm A) beziehungsweise jeweils 27 (Arm B und C) Patienten pro Arm. Insgesamt zeigte sich die perioperative Therapie (Arm C, EFS: 18 Monate) sowohl gegenüber adjuvantem PEXG (Arm B, EFS: 12,4 Monate) als auch gegenüber adjuvantem Gemcitabin (Arm A, EFS: 4,8 Monate) im medianen ereignisfreien Überleben überlegen. Das ereignisfreie 1-Jahresüberleben lag bei 23%, 50% und 66% (A/B/C). In Bezug auf Grad-3/4-Nebenwirkungen wurde besonders eine Zunahme der hämatologischen Toxizität im Sinne einer Neutropenie beobachtet. Diese lag bei 23%, 38% bzw. 54% (A/B/C).

“Die Daten zum PEXG-Protokoll aus Italien zeigen, dass eine Intensivierung der adjuvanten Therapie eine Verbesserung der Prognose bewirken könnte. Auch der Einsatz intensivierter Polychemotherapie im Sinne einer perioperativen Therapie scheint denkbar. Allerdings kommt das PEXG-Protokoll auf Grund der deutlich erhöhten Toxizität mit Sicherheit nicht bei allen Patienten in Frage. Auf Grund der geringen Fallzahlen bleibt abzuwarten, ob die hier beschriebenen Konzepte auch in größeren Patientengruppen durchführbar sind und ihre Wirksamkeit beweisen.“ Dr. med. C. Benedikt Westphalen

In genetischen Mausmodellen des Pankreaskarzinoms konnte eine wichtige funktionelle Rolle für das Molekül CTGF (connective tissue growth factor) gezeigt werden [11]. Pamrevlumab ist ein monoklonaler Antikörper gegen CTGF. Im Rahmen einer randomisierten Phase-II-Studie wurde die Kombination aus Pamrevlumab und nab-Pac+Gem (Arm A) versus nab-Pac+Gem (Arm B) im neoadjuvanten Setting getestet [12]. Insgesamt durchliefen 14 von 33 Patienten alle sechs Zyklen der Therapie. Hauptgrund für einen Therapieabbruch waren Krankheitsfortschreiten oder unerwünschte Nebenwirkungen. Im Anschluss an die sechs Zyklen Induktionschemotherapie erfolgte die Beurteilung der Resektabilität. In Arm A wurden sieben von neun Patienten (78%), die sechs Zyklen durchlaufen hatten, als resektabel eingestuft. Bei vier von neun Patienten (45%) erfolgte dann tatsächlich die Resektion. In Arm B durchliefen fünf Patienten alle sechs Therapiezyklen. Nur einer von fünf Patienten wurde als resektabel eingestuft und erfolgreich operiert (siehe Abb. 1).

Abb. 1: Design und Ergebnisse einer Phase-II-Studie zum CTGF-Antikörper Pamrevlumab als Ergänzung zur neoadjuvanten Therapie mit Gem+nab-Paclitaxel (modifiziert nach [12])

“Es ist sehr erfreulich, dass nun auch beim Pankreaskarzinom der Weg aus dem relevanten Tiermodell bis in die klinische Studie beschritten wird. Obwohl nur ein kleines Patientenkollektiv untersucht wurde, machen die Resektionsdaten Mut, und der Weg in eine Phase-III-Studie erscheint sinnvoll.“ Dr. med. C. Benedikt Westphalen

Die Sicherheit einer Vakzinierung gegen das nahezu ubiquitär mutierte KRAS-Onkogen im Rahmen einer adjuvanten Chemotherapie mit Gemcitabin steht im Fokus einer norwegischen Arbeitsgruppe [13]. Der experimentelle Impfstoff TG01 führte bei 17 von 19 Patienten zur Bildung von spezifischen T-Zellen gegen KRAS-Peptide. Es traten überwiegend milde allergische Reaktionen im späteren Verlauf der Studie auf, die allesamt gut zu kontrollieren waren. Mit einem medianen krankheitsfreien Überleben von 13,9 Monaten lagen die berichteten Effektivitätsdaten im Bereich historischer Kollektive.

“Adjuvante (und gegebenenfalls personalisierte) Impfstrategien könnten einen weiteren Weg darstellen, das Überleben nach potenziell kurativer Resektion zu verbessern. Die norwegischen Daten zeigen, dass ein solcher Ansatz sicher durchführbar ist und eine spezifische Immunantwort hervorrufen kann.“ Dr. med. C. Benedikt Westphalen

Fazit

Es kommen zunehmend neoadjuvante und perioperative Studienkonzepte zum Einsatz.
Die Intensivierung der Chemotherapie wird nun auch im Rahmen potenziell kurativer Therapieansätze untersucht.
In den nächsten Jahren werden höchstrelevante Studienergebnisse zur intensivierten adjuvanten Therapie beim Pankreaskarzinom erwartet.

Therapie des metastasierten Pankreaskarzinoms

Neue Erkenntnisse aus der Studienlandschaft

Das Pankreaskarzinom zeichnet sich durch ein hochkomplexes Tumormikromilieu aus [14]. Eine Komponente dieses Milieus ist Hyaluronsäure (HA). Im Rahmen von präklinischen Studien konnte gezeigt werden, dass das Molekül PEGPH20 HA abbauen kann. In Kombination mit zytostatischer Therapie ließ sich so präklinisch (und klinisch) ein positiver Effekt erzielen [15, 16]. Im Rahmen der randomisierten Phase-II-HALO-109-202-Studie wurde die Kombination aus nab-Paclitaxel+Gemcitabin mit PEGPH20 (PAG) gegen nab-Paclitaxel+Gemcitabin (AG) getestet (siehe Abb. 2).

Abb. 2: Design der Phase-II-Studie HALO-109-202 zu PEGPH20 als Ergänzung zur Therapie mit nab-Paclitaxel+Gemcitabin (modifiziert nach [17])

Im frühen Verlauf der Studie kam es zu einem deutlichen Anstieg thrombembolischer Ereignisse, sodass ein zwischenzeitlicher Rekrutierungsstopp notwendig wurde. Nach einer Sicherheitsanalyse und der Entscheidung, eine prophylaktische Antikoagulation im Protokoll zu verankern, wurde die Studie fortgesetzt.

Auf dem diesjährigen ESMO wurden nun aktualisierte Daten zur Effektivität des Regimes vorgestellt [17]. Der primäre Endpunkt der Studie war progressionsfreies Überleben (PFS). Das PAG-Schema zeigte sich in der Gesamtpopulation von 279 Patienten gegenüber AG in Bezug auf PFS signifikant überlegen (6,0 Monate versus 5,3 Monate, siehe Tab. 1). Dieser Vorteil des experimentellen Armes wurde noch deutlicher, wenn nur die Patienten mit hohem HA-Gehalt im Stroma analysiert wurden (9,2 Monate versus 5,2 Monate, siehe Tab. 1).

Tab. 1: Ergebnisse der HALO-109-202-Studie (modifiziert nach [17])

Parallel wurden Daten zum prädiktiven und prognostischen Wert des HA-Gehaltes präsentiert [18]. Hier zeigte sich ein Trend, dass Patienten mit hohem HA-Gehalt im Tumorstroma eine schlechtere Prognose aufwiesen, allerdings von einer Therapie mit PAG deutlich profitierten. In Bezug auf relevante Sicherheitssignale zeigte sich, dass die Hinzunahme einer Antikoagulation mit niedermolekularem Heparin zu einer wirkungsvollen Reduktion der thrombembolischen Komplikationen führte. Eine Zunahme an Blutungskomplikationen wurde nicht beobachtet. Des Weiteren zeigte sich im experimentellen Arm eine deutliche Zunahme an muskuloskelettalen Nebenwirkungen (Krämpfe, Muskel- und Gelenkschmerzen). Diese konnten mit Dosismodifikationen und supportiven Therapiemaßnahmen gut behandelt werden und führten nur in Ausnahmefällen zur Einstellung der Therapie [19]. Basierend auf den Daten und Erfahrungen der hier präsentierten Phase-II-Studie wurde eine randomisierte Phase-III-Studie (HALO-109-301) konzipiert, die nur Patienten mit hohem stromalen HA-Gehalt einschließt. Aktuell rekrutiert die Studie (NCT02715804) in Deutschland noch nicht.

“Die Daten der Phase-II-Studie stimmen zuversichtlich, dass mit der Bestimmung des stromalen Hyaluronsäuregehaltes ein wertvoller Biomarker gefunden wurde, der in Zukunft bei der Therapieentscheidung eingesetzt werden könnte. Die vorläufigen Daten zu progressionsfreiem Überleben bei Patienten mit hohem HA-Gehalt suggerieren, dass besonders diese Patientengruppe von einer Therapie mit PEGPH20 profitiert. Es bleibt zu hoffen, dass sich diese Daten in der HALO-109-301-Studie bestätigen lassen.“ Dr. med. C. Benedikt Westphalen

Eine italienische Studiengruppe präsentierte Daten einer randomisierten Phase-II-Studie, die eine Therapieintensivierung von nab-Paclitaxel+Gemcitabin auf das PAXG(nab-Paclitaxel+Gemcitabin+Capecitabin+Cisplatin)-Regime bei Patienten mit metastasiertem Pankreaskarzinom untersuchte [20]. Das progressionsfreie Überleben nach sechs Monaten (PFS6) wurde als primärer Endpunkt gewählt. Die Autoren berichten von einem PFS6 von 74 % und erreichten damit das gesteckte Ziel (PFS6 von 65 %). Interessanterweise führte die Therapieintensivierung nicht zu einer deutlichen Zunahme an unerwünschten Wirkungen im Studienkollektiv (siehe Tab. 2).

Tab. 2: Progressionsfreies Überleben nach sechs Monaten und Nebenwirkungen unter einer Therapie mit Cisplatin+nab-Paclitaxel+Gemcitabin+Capecitabin versus nab-Paclitaxel+Gemcitabin allein (modifiziert nach [20])

“Die Therapieintensivierung im Sinne des PAXG-Regimes scheint im Rahmen einer klinischen Studie machbar und zeichnet sich durch hohe Effektivität aus. Das kaum veränderte Nebenwirkungsprofil überrascht in diesem Zusammenhang. Es bleibt abzuwarten, ob dieses Therapieschema auch in größeren Studienkollektiven durchführbar und effektiv bleibt.“ Dr. med. C. Benedikt Westphalen

Nicht unerwähnt bleiben sollte zudem die YOSEMITE-Studie [21]. In diesem dreiarmigen, doppelblinden und randomisierten Studienkonzept wurde die Kombination aus nab-Paclitaxel+Gemcitabin+Demcizumab getestet. Demcizumab blockt DLL4 und interferiert so mit dem NOTCH-Signalweg. Trotz positiver Signale aus frühen klinischen Prüfungen und einer guten biologischen Rationale verfehlte diese methodisch aufwendige und gut konzipierte Studie ihren primären Endpunkt und blieb dementsprechend negativ.

Fazit

Die Daten zum stromalen Hyaluronsäuregehalt machen Hoffnung auf einen klinisch relevanten Biomarker zur Therapiesteuerung beim Pankreaskarzinom.
Die vorläufigen Ergebnisse zur Wirksamkeit von PEGPH20 bei Patienten mit hohem Hyaluronsäuregehalt sind sehr vielversprechend.
Das veränderte Nebenwirkungsprofil der Kombination aus nab-Paclitaxel+Gemcitabin und PEGPH20 stellt neue Herausforderungen an das Behandlungsteam.
Das intensivierte PAXG-Regime zeigte hohe Effektivität bei überraschend geringer Zunahme an Toxizität.

Neue Medikamente, Kombinationstherapien und therapeutische Konzepte

LDE225

LDE225 greift therapeutisch in den Sonic-Hedgehog(SHH)-Signalweg ein. Therapeutische Eingriffe in den SHH-Signalweg beim Pankreaskarzinom blieben bis dato erfolglos [22, 23]. Die hier präsentierten Daten der Phase-I-Studie mit LDE225 und nab-Paclitaxel+Gemcitabin zeigten ein gutes Sicherheitsprofil mit ermutigender Effektivität [24]. Die Studie wird durch ein interessantes translationales Begleitprojekt komplettiert. Die anschließende Phase-II-Studie rekrutiert bereits.

“Der Sonic-Hedgehog-Signalweg spielt eine zentrale Rolle im Tumorstroma des Pankreaskarzinoms. Die Möglichkeit, hier erfolgreich therapeutisch intervenieren zu können, würde einen signifikanten Schritt vorwärts bedeuten.“ Dr. med. C. Benedikt Westphalen

PF-04136309

Im Rahmen einer Phase-Ib-Studie wurde die Kombination aus nab-Paclitaxel+Gemcitabin und PF-04136309, einem oral verfügbaren CCR2-Inhibitor, bei Patienten mit metastasiertem Pankreaskarzinom getestet [25]. Mit Hilfe von CCR2-Inhibitoren sollen tumorassoziierte Makrophagen eliminiert werden. PF-04136309 wurde bereits in Kombination mit FOLFIRINOX bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem Pankreaskarzinom sicher eingesetzt [26]. Auch in Kombination mit nab-Paclitaxel+Gemcitabin zeigten sich keine unerwarteten Toxizitäten, die einen Einsatz in weiteren klinischen Prüfungen verbieten würden.

Tumor Treating Fields

Tumor Treating Fields (TTF) zeigen beeindruckende Effektivität bei Patienten mit fortgeschrittenen Glioblastomen [27, 28]. TTF sind von extern applizierte elektrische Felder, die über eine Hemmung des Spindelapparates wirken. Patienten mit abdominellen Tumoren tragen während der Therapie einen speziellen Bauchgurt und einen portablen Akku. Im Rahmen der PANOVA-Studie wurde die Sicherheit der Kombination aus TTF und nab-Paclitaxel+Gemcitabin getestet [29]. In Verbindung mit TTF traten keine schwerwiegenden Nebenwirkungen auf. Im Vergleich zu historischen Kontrollen zeigte sich bei Patienten mit metastasierter Erkrankung eine sehr gute Effektivität mit einem progressionsfreien Überleben von 12,7 Monaten. Basierend auf den Ergebnissen der PANOVA-Studie wurde die PANOVA-3 (randomisierte Phase-III-Studie) konzipiert, die als „study in progress“ präsentiert wurde [30].

“In Analogie zu den Anfängen bei Patienten mit Glioblastom erscheint diese neue Behandlungsmodalität zunächst fremdartig. Die ausgesprochen guten Ergebnisse bei Patienten mit Glioblastom und die frühen klinischen Daten zum Pankreaskarzinom machen neugierig auf die randomisierte PANOVA-3-Studie.“ Dr. med. C. Benedikt Westphalen

Pegyliertes humanes Interleukin-10 (IL-10, AM0010)

Patienten mit Pankreaskarzinom erhalten zunehmend Zweitlinientherapien. In dieser Studienpopulation wurde die Kombination aus FOLFOX und pegyliertem humanem IL-10 getestet [31]. Rationale einer IL-10-Therapie ist die erhoffte Expansion tumorspezifischer T-Zellen. Die Kombination aus FOLFOX und IL-10 war, auch in diesem vorbehandelten Kollektiv, sicher und führte zu einer deutlichen Zytokinproduktion und einer Expansion von T-Zellen im peripheren Blut und Tumorgewebe.

CPI-613

CPI-613 greift als erster Vertreter seiner Klasse in den mitochondrialen Stoffwechsel ein. Im Rahmen einer zweistufigen Phase-I-Studie wurden die maximale tolerierte Dosis (Stufe I) und die Sicherheit von CPI-613 in Kombination mit modifiziertem FOLFIRINOX (Stufe II) getestet [32]. Für die 18 Patienten, die in der zweiten Stufe der Studie behandelt wurden, wurden die Effektivitätsdaten präsentiert. Hier zeigte sich bei 61% der Patienten ein zum Teil dauerhaftes Therapieansprechen. Bemerkenswerterweise zeigten sich drei radiologische Komplettremissionen (siehe Abb. 3). Eine randomisierte Phase-II/III-Studie ist in Planung.

Abb. 3: Effektivitätsdaten von 18 Patienten, die mit einer Kombination aus dem antimitochondrialen Wirkstoff CPI-613 und modifiziertem FOLFIRINOX behandelt wurden (modifiziert nach [32])

“Die Ansprechraten und die Tiefe des Ansprechens von CPI-613 in Kombination mit FOLFIRINOX sind beeindruckend.“ Dr. med. C. Benedikt Westphalen

L-Asparaginase (Eryaspase)

Asparagin ist für das Überleben vieler Krebszellen essenziell. Dementsprechend wird L-Asparaginase in der Therapie der akuten lymphatischen Leukämie eingesetzt. Die französische Studiengruppe präsentierte auf dem diesjährigen ESMO Daten einer Phase-II-Studie zum Einsatz von Asparaginase innerhalb der Zweitlinientherapie [33]. Die Patienten wurden 2:1 randomisiert und erhielten entweder eine spezielle Aufbereitung von L-Asparaginase (Eryaspase) in Kombination mit FOLFOX oder Gemcitabin oder Chemotherapie ohne Hinzunahme von Eryaspase. In der Gesamtpopulation führte die Kombination aus Chemotherapie und Eryaspase gegenüber der Kontrollgruppe zu einer deutlichen Verbesserung des progressionsfreien Überlebens und des Gesamtüberlebens (26,1 versus 19,1 Wochen). Eine relevante Zunahme der Toxizität wurde nicht beobachtet.

“Die Hinzunahme von Eryaspase im Rahmen der Zweitlinientherapie zeigte vielversprechende Signale bei guter Verträglichkeit. Es bleibt abzuwarten, ob dieser neue Therapieansatz seinen Weg in die Erstlinie und die Behandlungsrealität finden wird.“ Dr. med. C. Benedikt Westphalen

Fazit

Konsequenterweise werden neue therapeutische Ansätze nun ausschließlich in Kombination mit Polychemotherapieprotokollen getestet.
Frühe klinische Studien zeigen, dass dieser Ansatz sicher durchführbar ist.
Tumor Treating Fields zeigen, ähnlich wie bei Hirntumoren, erstaunliche Effektivität bei Patienten mit Pankreaskarzinom.

Behandlungsrealitäten beim Pankreaskarzinom

Einsatz von Gemcitabin+nab-Paclitaxel und FOLFIRINOX im klinischen Alltag

In einer Registerstudie zum Einsatz von Polychemotherapieprotokollen beim Pankreaskarzinom wurden Wirksamkeit und Sicherheit von Gem+nab-Pac und FOLFIRINOX beim fortgeschrittenen Pankreaskarzinom untersucht. Insgesamt wurden 119 Patienten analysiert [34]. Es zeigte sich, dass die Patienten, die mit Gem+nab-Pac behandelt wurden (n = 33), im Mittel älter waren und einen schlechteren Performancestatus aufwiesen. Patienten in der FOLFIRINOX-Gruppe (n = 86) hatten signifikant mehr Metastasen als die Gruppe, die mit Gem+nab-Pac behandelt wurde. Es zeigte sich ein vergleichbares Gesamtüberleben (9 Monate) bei unterschiedlichen Nebenwirkungsprofilen.

“Diese Registerstudie zeigt eindrucksvoll, dass der Vergleich zwischen verschiedenen Therapiestandards außerhalb randomisierter Studien auf Grund von nicht balancierten Gruppen nahezu immer zum Scheitern verurteilt ist. Daten aus diesen Erhebungen können im klinischen Alltag allenfalls als Orientierung dienen.“ Dr. med. C. Benedikt Westphalen

Erstlinientherapie mit Gemcitabin+nab-Paclitaxel – „Real World Data“

QoliXane ist eine prospektive Registerstudie, die Patienten mit nab-Paclitaxel+Gemcitabin als Erstlinientherapie des metastasierten Pankreaskarzinoms prospektiv einschließt [35]. Ziel des Projektes ist es, Daten aus dem klinischen Alltag zu generieren, eine Plattform für translationale Projekte zu etablieren und prospektive Lebensqualitätsdaten zu erfassen. Insgesamt wurden 539 Patienten eingeschlossen. Zum Analysezeitpunkt waren 301 Patienten (56%) am Leben. Die Ergebnisse dieser Studie zur Behandlungsrealität bei Patienten mit Pankreaskarzinom zeigen, dass die Kombination aus Gemcitabin+nab-Paclitaxel im klinischen Alltag gute Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit aufweist:

Dosismodifikation bei 231 Patienten (43%)
weitere Therapien bei 209 Patienten (39%)
135 Patienten (25%) entwickelten eine Polyneuropathie
das mediane progressionsfreie Überleben betrug sechs Monate (95-%-KI: 5–6)
das mediane Gesamtüberleben betrug zehn Monate (95-%-KI: 8–10)
das 1-Jahres-Gesamtüberleben betrug 40%
das mediane Überleben nach ECOG-Performancestatus betrug 12/9/5/2 Monate jeweils für ECOG 0/1/2/3 (p < 0,001)

“Diese mit hohem Aufwand betriebene Registerstudie zeigt erneut, dass nab-Paclitaxel+Gemcitabin eine wirksame Erstlinientherapie bei Patienten mit metastasiertem Pankreaskarzinom darstellt. Die prospektive Sammlung von Tumormaterial in dieser Größenordnung ist von unschätzbarem wissenschaftlichen Wert.“ Dr. med. C. Benedikt Westphalen

Intensivierte Chemotherapie bei schlechtem Performancestatus

Viele Patienten mit Pankreaskarzinom präsentieren sich krankheitsbedingt in einem deutlich reduzierten Allgemeinzustand (ECOG 2). Im Rahmen von klinischen Studien ist dieses Kollektiv meist nicht abgebildet. Im Rahmen einer Phase-I/II-Studie wurde zunächst die Verträglichkeit verschiedener Dosierungsschemata von nab-Paclitaxel+Gemcitabin auf ihre Verträglichkeit getestet [36]. Im Phase-II-Teil wurde dann Gemcitabin (1000 mg/m²) in Kombination mit zwei verschiedenen Dosierungen von nab-Paclitaxel (Arm C: 100 mg/m² oder Arm E: 125 mg/m²) an den Tagen 1/8/15 eines 28-tägigen Zyklus verglichen. Bezüglich Effektivität und Toxizität zeigte sich kein signifikanter Unterschied in den beiden Studienpopulationen (C/E). Das progressionsfreie Überleben lag bei 5,5/6,7 Monaten, die Ansprechrate bei 20,7/22,7% und das Überleben nach sechs Monaten bei 63,8/67,9% (C/E).

“Diese Daten zeigen, dass nab-Paclitaxel+Gemcitabin auch bei Patienten mit schlechtem Performancestatus sicher eingesetzt werden kann. Des Weiteren scheint eine primäre Dosisreduktion von nab-Paclitaxel keine schwerwiegende Effektivitätseinbuße zu bedingen.“ Dr. med. C. Benedikt Westphalen

Fazit

Im klinischen Alltag zeichnet sich die Kombination aus nab-Paclitaxel+Gemcitabin durch gute Wirksamkeit und ein gutes Sicherheitsprofil aus.
Auch ältere Patienten mit eingeschränktem Performancestatus können effektiv und sicher mit nab-Paclitaxel+Gemcitabin behandelt werden.

Neue diagnostische, prädiktive und prognostische Marker

Prädiktiver Wert einer p53-Mutation in adjuvanter Situation

Die CONKO-001-Studie setzte Standards in der adjuvanten Therapie des Pankreaskarzinoms. Auf dem diesjährigen ESMO wurden Daten zur Molekularpathologie des Patientenkollektivs demonstriert [37]. Die CONKO-Gruppe konnte zeigen, dass das Vorliegen einer p53-Mutation einen negativen Einfluss auf das krankheitsfreie Überleben in der Beobachtungsgruppe bedingte (HR 2,90). Im Umkehrschluss profitierten Patienten mit einer p53-Mutation signifikant von einer adjuvanten Therapie mit Gemcitabin (DFS 12,5 Monate versus 4,4 Monate).

“Die Daten der CONKO-Gruppe stellen die ersten „next generation sequencing“(NGS)-Daten dar, die im Rahmen einer prospektiven Studie zum Pankreaskarzinom gewonnen wurden. Die Daten zeigen, dass Strategien zur Therapiestratifizierung auch beim Pankreaskarzinom denkbar sind.“ Dr. med. C. Benedikt Westphalen

Rolle von „liquid biopsies“ beim Pankreaskarzinom

Zirkulierende Tumor-DNA, eine Form der sogenannten „liquid biopsies“, stellt eine attraktive Technik für die Diagnose und das Therapiemonitoring von Tumorerkrankungen dar [38]. Eine koreanische Gruppe präsentierte Daten aus einem gemischten Kollektiv von Patienten mit Pankreaskarzinom [39]. Es erfolgte die Messung von mutierten KRAS-Transkripten in der Zirkulation und die Korrelation mit Mutationen im Tumorgewebe. In der Gesamtpopulation zeigte sich, dass das Vorhandensein von zirkulierender Tumor-DNA mit einer schlechten Prognose verbunden war. Dieser Effekt wurde besonders bei Patienten im resektablen Stadium deutlich, bei denen die Präsenz (hoher Level) zirkulierender Tumor-DNA mit einem deutlich verkürzten krankheitsfreien Überleben einherging.

“Zirkulierende Tumor-DNA hat das Potenzial, ein wichtiges Werkzeug in der Therapiesteuerung und Risikoabschätzung zu werden. Eine Validierung innerhalb prospektiver Studien fehlt allerdings noch.“ Dr. med. C. Benedikt Westphalen

Fazit

Neue, prospektiv validierte Biomarker für Patienten mit Pankreaskarzinom fehlen weiterhin.
Der stromale Hyaluronsäuregehalt hat großes klinisches Potenzial.
NGS-Analysen aus prospektiven klinischen Studien können relevante Erkenntnisse liefern.
Zirkulierende Tumor-DNA könnte in Zukunft im Rahmen von Diagnose und Therapiesteuerung des Pankreaskarzinoms zum Einsatz kommen.

Quellen

Bildnachweis: „Palacio Real de Madrid”: © krivinis/Fotolia; „Plaza de Cibeles mit dem Brunnen und Palast Cibeles in Madrid”: © FSEID/Fotolia

ESMO 2017