Dr. med. Amanda Tufman, LMU Klinikum der Universität München

Die Therapiefortschritte der letzten Jahre haben den Umgang mit dem fortgeschrittenen nichtkleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) grundlegend verändert. Dies gilt sowohl für NSCLC mit als auch ohne Treibermutation. Die Checkpointinhibition und die Tyrosinkinaseinhibitoren (TKIs) der nächsten Generation sind wichtige Bestandteile des klinischen Alltags geworden. Beim diesjährigen Kongress der European Society for Medical Oncology (ESMO) haben diese Therapien ihren Stellenwert in der Therapie des fortgeschrittenen NSCLC weiter gefestigt. Darüber hinaus haben sie ihr Potenzial für die Therapie der früheren Stadien angekündigt. Neue Daten bestätigen den Vorteil der immunonkologischen (IO) Chemotherapiekombinationen gegenüber einer Chemotherapie ohne Immunocheckpointinhibition in der Erstlinientherapie. Die Relevanz des Alters, der Nikotinanamnese und der Lokalisation von Metastasen, insbesondere die zerebrale und hepatische Metastasierung, wurden diskutiert. Der Einsatz von Checkpointinhibitoren sowie TKIs in multimodalen adjuvanten und neoadjuvanten Therapiekonzepten in Stadium II und III ist Gegenstand von mehreren Studien. Daneben wurden weitere Daten zu der bereits kürzlich zugelassenen Konsolidierungstherapie mit Durvalumab nach einer Radiochemotherapie (RTCT) präsentiert. Bei Patienten mit einer Treibermutation bleiben die TKI-Therapien im Vordergrund. Diskutiert werden vor allem die Frage nach der optimalen Therapiesequenz und der Umgang mit Resistenzen.

„Die neuen Daten sind praxisrelevant: Wie wichtig ist die Wahl der Chemotherapie in Kombination mit der Checkpointinhibition? Wie sprechen Patienten mit Lebermetastasen an? Beeinflussen Steroide oder vielleicht auch Antibiotika den Therapieerfolg? Diese und weitere relevante Fragen wurden auf dem ESMO-Kongress diskutiert.“ Dr. med. Amanda Tufman

NSCLC in Stadium IV

Chemotherapie und Checkpointinhibition in der Erstlinie

Pembrolizumab kann in Kombination mit Pemetrexed und Cisplatin oder Carboplatin beim fortgeschrittenen NSCLC ohne Mutationen des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (EGFR) oder der anaplastischen Lymphomkinase (ALK) mit einer Nichtplattenepithelhistologie eingesetzt werden. Die Zulassung der Kombination durch die European Medicines Agency (EMA) in diesem Jahr änderte eine lang feststehende Säule der Therapie. Auf dem ESMO-Kongress wurden Daten zu weiteren IO-Chemotherapiekombinationen präsentiert.

Die IMpower-130-Studie untersuchte Carboplatin und nab-Paclitaxel mit oder ohne Atezolizumab beim fortgeschrittenen Lungenkarzinom mit einer Nichtplattenepithelhistologie [1]. Nach 4 bis 6 Zyklen Chemotherapie erhielten die Patienten im Atezolizumabarm eine Erhaltungstherapie mit Atezolizumab. Im Vergleichsarm war eine Erhaltungstherapie mit Pemetrexed möglich. Federico Cappuzzo stellte die Daten zum progressionsfreien Überleben (PFS), Gesamtüberleben (OS) und zu den Nebenwirkungen vor. Das mediane PFS und das OS waren im IO-Chemotherapiearm dem Chemotherapiearm überlegen (Abb. 1):

PFS: 5,5 Monate versus 7,0 Monate, Hazard Ratio (HR) 0,64 (95-%-Konfidenzintervall [KI] 0,54–0,77; p < 0,0001)
OS: 13,9 Monate versus 18,6 Monate, HR: 0,79 (95-%-KI 0,64–0,98, p = 0,033)

Abb. 1: Gesamtüberleben bei Therapie mit Carboplatin+nab-Paclitaxel mit oder ohne Atezolizumab (modifiziert nach [1])

Bezüglich des PFS war ein Zusammenhang zwischen dem Therapieeffekt und der Expression des programmed cell death ligand-1 (PD-L1) zu sehen, obwohl alle PD-L1-Subgruppen, inklusive der Subgruppe ohne PD-L1-Expression, von der IO-Chemotherapiekombination profitierten:

PFS: HR bei PD-L1-high: 0,51; PD-L1-low: 0,61; PD-L1-negativ: 0,72.

Bezüglich des OS war die Korrelation mit der PD-L1-Expression nicht zu sehen:

OS: HR bei PD-L1-high: 0,84; PD-L1-low: 0,70; PD-L1-negativ: 0,81.

Unerwünschte Ereignisse (UEs) waren etwas häufiger unter Atezolizumab+Chemotherapie (therapiebezogene UEs in Grad 3/4: 73,2% versus 60,3%). Im Kombinationsarm traten häufiger Schilddrüsenerkrankungen und Pneumonitis auf, aber beide Nebenwirkungen erreichten nur selten Grad 3/4.

Die Kombination von Atezolizumab mit einer pemetrexedbasierten Chemotherapie bei NSCLC mit Nichtplattenepithelhistologie wurde in der IMpower-132-Studie untersucht [2]. Die Daten wurden bereits auf der World Conference on Lung Cancer (WCLC) präsentiert. Beim ESMO-Kongress wurden nun Subgruppenanalysen gezeigt, die die Wirksamkeit bei Rauchern versus Nichtraucher, bei älteren (> 65 Jahre) versus jüngere Patienten und bei Patienten mit versus ohne Lebermetastasen untersuchten. Die Ergebnisse zeigten eine gute Wirksamkeit von Atezolizumab+Carboplatin+Pemetrexed (A+C+P) auch bei Nichtrauchern und bei älteren Patienten. Der PFS-Vorteil bei Patienten mit Lebermetastasen war sehr klein (medianes PFS: A+C+P 4,4 versus C+P 4,0 Monate) und wahrscheinlich nicht klinisch signifikant (Abb. 2).

Abb. 2: Wirksamkeit einer Kombination von Atezolizumab mit pemetrexedbasierter Chemotherapie bei Patienten mit und ohne Lebermetastasen in der IMpower-132-Studie (modifiziert nach [2])

Die Frage nach der Wirksamkeit von Atezolizumab+Chemotherapie (mit Platin plus entweder Pemetrexed oder nab-Paclitaxel) bei Patienten mit Lebermetastasen wurde auch in der Diskussion der Studien thematisiert. Die Daten wurden mit früheren Daten einer Vierfachkombination aus Chemotherapie, Bevacizumab und Atezolizumab verglichen (IMpower-150-Studie, [3]). Es wurde postuliert, dass die Kombination mit Bevacizumab für die Therapie von Lebermetastasen besonders wichtig sei. Studien mit einem Fokus auf die Biologie und das Immunmilieu von Lebermetastasen im Kontext der Checkpointinhibition werden dabei helfen, diese Beobachtung zu verstehen und die Therapie zu optimieren.

Die IO-Chemotherapiekombination Atezolizumab+Carboplatin+Paclitaxel oder nab-Paclitaxel beim fortgeschrittenen Plattenepithelkarzinom wurde in der IMpower-131-Studie untersucht [4]. Die Studie bestand aus drei Armen:

Arm A: Atezolizumab+Carboplatin+Paclitaxel
Arm B: Atezolizumab+Carboplatin+nab-Paclitaxel
Arm C: Carboplatin+nab-Paclitaxel

Eine zweite Zwischenanalyse wurde von Mark Socinski gezeigt und bestätigte einen PFS-Vorteil für die Kombinationstherapie (medianes PFS: Arm B 6,5 versus Arm C 5,6 Monate; HR 0,74; p = 0,0004). Ein OS-Vorteil wurde nicht gesehen (medianes OS: Arm B 14,6 versus Arm C 14,3 Monate; HR 0,92; p = 0,413). 43% der Patienten im Vergleichsarm erhielten Immuntherapien in der Zweitlinie, was als Grund für den fehlenden OS-Vorteil diskutiert wurde.

Martin Reck stellte die Therapiesicherheit und immunvermittelte Nebenwirkungen in der randomisierten IMpower-150-Studie vor [3]. Die Studie untersuchte eine Kombination aus 4 Medikamenten (Atezolizumab+Bevacizumab+Carboplatin+Paclitaxel) versus 2 verschiedene Dreifachkombinationen (Carboplatin+Paclitaxel mit entweder Bevacizumab oder Atezolizumab). Die PFS- und OS-Daten wurden bereits vorgestellt und zeigten einen Vorteil für die Vierfachkombination versus Carboplatin+Paclitaxel+Bevacizumab, unabhängig von der PD-L1-Expression (PFS: HR 0,59 [95-%-KI 0,52–0,70]; p < 0,0001; OS: HR 0,78 [95-%-KI 0,64–0,96]; p = 0,02; [5]). Jetzt wurden die Nebenwirkungen der Therapien detaillierter präsentiert. Insgesamt ähnelte die Verträglichkeit der Kombination aus Atezolizumab+Bevacizumab+Carboplatin+Paclitaxel der Dreifachkombination. Immunvermittelte Nebenwirkungen traten meistens innerhalb von 3 bis 4 Monaten auf und hielten circa 2 Monate an. Bevacizumab wurde im Arm mit Atezolizumab etwas häufiger abgebrochen als im Arm ohne Immuntherapie. Die zusätzliche Gabe von Atezolizumab führte aber nicht dazu, dass die Chemotherapie öfter abgebrochen werden musste.

Fazit

Die Addition von Atezolizumab zur Chemotherapie mit nab-Paclitaxel+Carboplatin kann OS und PFS verlängern, sie führt jedoch zu mehr UEs.
Patienten mit hoher PD-L1-Expression scheinen bezüglich des PFS stärker zu profitieren.
Bei Patienten mit Lebermetastasen zeigte die Addition von Atezolizumab zur Chemotherapie nur einen sehr kleinen PFS-Vorteil.
Eine Vierfachkombination aus Atezolizumab+Bevacizumab+Carboplatin+Paclitaxel scheint insbesondere in der Subgruppe der Patienten mit Lebermetastasen besser wirksam und ähnlich verträglich zu sein wie eine Dreifachkombination.

Für die Checkpointinhibition sind autoimmune Komorbiditäten der Patienten im klinischen Alltag sehr relevant. Sie können eine relative Kontraindikation zur Therapie darstellen. Bei Patienten mit interstitiellen Lungenerkrankungen sind oft mehrere Therapien kontraindiziert oder nur sehr eingeschränkt möglich. Eine Studie von Yuko Usui untersuchte die Therapie mit nab-Paclitaxel und Carboplatin bei NSCLC-Patienten mit interstitiellen Lungenerkrankungen [6]. 88 von 92 Patienten (47 von 50 Patienten mit Muster einer gewöhnlichen interstitiellen Pneumonie [UIP]) blieben 28 Tage nach Beginn der Chemotherapie ohne eine Exazerbation. Somit gibt uns die Studie eine gute Datenlage für die Chemotherapie mit nab-Paclitaxel+Carboplatin bei Patienten mit interstitiellen Lungenerkrankungen.

Um die Frage, ob systemische Steroide das Ansprechen auf die Immuntherapie negativ beeinflussen, ging es in einer von Giovanni Fuca vorgestellten Analyse [7]. In der monozentrischen retrospektiven Analyse konnten 151 Patientenverläufe zusammengetragen werden. Jene Patienten, die an mindestens einem Tag innerhalb von 28 Tagen seit Beginn der Checkpointinhibition mit mehr als 10 mg Prednisolon behandelt wurden (“frühe Steroide”), wurden mit allen anderen Patienten unter Checkpointinhibition verglichen. 23% der Patienten erhielten frühe Steroide. Diese Patienten hatten einen schlechteren ECOG-Performance-Status (ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group) und auch mehr Metastasen als die Patienten, die keine frühen Steroide erhalten hatten. In einer multivariaten Analyse war das PFS unter einer Checkpointinhibition schlechter in der Gruppe mit frühen Steroiden (HR 1,88; 95-%-KI 1,08–3,28; p = 0,03). Die Autoren empfehlen daher eine strenge Indikationsstellung für Steroide unter Checkpointinhibition. Eine weitere retrospektive Analyse dokumentierte antibiotische Therapien bei 157 Patienten an einem Zentrum in Mailand, die mit einer Checkpointinhibition behandelt wurden [8]. 27 Patienten erhielten Antibiotika. Zum großen Teil war die Indikation eine Pneumonie. Dabei zeigte sich ein Zusammenhang zwischen längeren Antibiotikagaben und schlechteren Ergebnissen der Immuntherapie.

Die klinisch relevante Frage, ob die Wahl des platinhaltigen Kombinationspartners für den Therapieerfolg relevant ist, wurde anhand von Daten der Keynote-189-Studie analysiert [9]. Verglichen wurden Pembrolizumab oder Placebo plus Pemetrexed mit Cisplatin beziehungsweise Carboplatin. Die Therapieentscheidung oblag den Ärzten am Studienzentrum. Delvys Rodriguez Abreu berichtete, dass 72% der Patienten mit Carboplatin und nicht mit Cisplatin behandelt wurden. OS, PFS und objektive Ansprechrate (ORR) waren bei der Kombination mit Pembrolizumab besser – und zwar unabhängig von der Wahl des Platins. Auch die Nebenwirkungen waren bei Carboplatin und Cisplatin vergleichbar. Die Autoren schlussfolgerten, dass beide Platinkombintationen mit Pemetrexed und Pembrolizumab eingesetzt werden können.

Fazit

Das PFS unter einer Checkpointinhibition scheint schlechter zu sein, wenn Patienten früh mit Steroiden behandelt werden.
Die Wahl des Platins scheint für den Therapieerfolg nicht wichtig zu sein.

Wahl der Therapie bei schlechtem Performance-Status oder hohem Alter

Die Wahl der Therapie bei Patienten mit Performance-Status (PS) 2 wird in großen Zulassungsstudien nicht optimal abgebildet. Gary Middleton stellte eine wichtige prospektive Erfassung der Pembrolizumab-Therapie bei Patienten mit PS 2 (PePS2-Studie) vor [10]. Das Durchschnittsalter in der Studie betrug 72 Jahre. Die Autoren konnten zeigen, dass die Pembrolizumab-Therapie bei Patienten mit PS 2 machbar ist. Es gab keine Häufung von Therapienebenwirkungen. Die Wirksamkeit war mit der Wirksamkeit bei Patienten mit ECOG-PS 0–1 im Rahmen von bereits bekannten Studien vergleichbar.

Ebenso wird die Therapie bei älteren Patienten in vielen Studien nicht adäquat abgebildet. Einige Studien auf dem ESMO-Kongress befassten sich mit älteren Patienten. Die multizentrische nichtinterventionelle französische AVANTAGE-Studie erfasste die Kombinationschemotherapie mit einer Platindoublette und Bevacizumab bei Patienten im Alter von 65 bis 70 Jahren und > 70 Jahren [11]. Es wurden 249 Patienten untersucht. 75% der Patienten wurden mit einer Kombinationstherapie aus Platin+Pemetrexed+Bevacizumab behandelt. 61% erhielten noch eine Erhaltungstherapie, davon 24% mit Bevacizumab alleine und 29% mit Pemetrexed.

Die Erhaltungstherapie im hohen Alter wurde durch die Ergebnisse der IFCT-1201-Studie etwas infrage gestellt. Elisabeth Quoix und Kollegen behandelten Patienten mit nicht bestrahlbarem NSCLC in Stadium III–IV im Alter zwischen 70 und 89 Jahren mit Carboplatin+Paclitaxel und randomisierten sie danach zu einer Erhaltungstherapie mit Pemetrexed bei Patienten ohne Plattenepithelkarzinom oder Gemcitabin bei Patienten mit Plattenepithelkarzinom [12]. Die Vergleichsgruppe erhielt keine Erhaltungstherapie. 328 Patienten wurden randomisiert. Das mediane OS war in den beiden Armen identisch und betrug 14,1 versus 14,0 Monate. Das PFS war im Erhaltungstherapiearm etwas länger (5,7 versus 2,7 Monate). 2 Patienten starben an Komplikationen der Therapie während der Erhaltungsphase mit Pemetrexed. Die Autoren sprechen sich gegen eine “Switch”-Erhaltung bei Patienten in hohem Alter aus.

Die Duration-Studie, die sich gerade noch in der Rekrutierung befindet, wurde als Studiendesign vorgestellt [13]. Ältere Patienten (> 70 Jahre) beziehungsweise Patienten mit ECOG-PS > 1 werden in einer Induktionsphase mit 2 Zyklen nab-Paclitaxel+Carboplatin oder einer Monotherapie mit Vinorelbin oder Gemcitabin behandelt und erhalten danach 2 Zyklen Durvalumab in der Dosierung 1.125 mg alle 3 Wochen gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit Durvalumab 1.500 mg alle 4 Wochen. In dem randomisierten Kontrollarm erhalten Patienten 4 Zyklen Chemotherapie (Doublette oder Monotherapie). Die Studie rekrutiert an mehreren deutschen Zentren.

Fazit

Eine Pembrolizumab-Therapie bei Patienten mit ECOG-PS 2 ist machbar.
Eine Erhaltungstherapie nach einer Chemotherapie scheint bei älteren Patienten in Bezug auf das OS keinen Vorteil gegenüber einer Nachsorge nach der Erstlinientherapie zu haben.

Prädiktive Biomarker für das Ansprechen auf Checkpointinhibition

Das Ansprechen auf Checkpointinhibitoren bei NSCLC, insbesondere in der Erstlinienkombination mit Chemotherapie und in der Monotherapie in der Zweitlinie, korreliert nur bedingt mit der PD-L1-Expression in Tumorbiopsien. Weitere prädiktive Biomarker werden dringend benötigt. Edward Kim zeigte Daten von der B-F1RST-Studie, einer Phase-II-Studie zur Erstlinientherapie mit Atezolizumab, bei der eine blutbasierte Messung der bTMBs (blood tumor mutational burden) prospektiv getestet wurde [14]. Eine bTMB von 16 teilte die Patienten in bTMB-hoch (bTMB ≥ 16) und bTMB-niedrig (bTMB < 16). 152 Patienten wurden mit Atezolizumab behandelt, davon waren 91 bTMB-niedrig und 28 bTMB-hoch. Die ORR war höher in der bTMB-hoch-Gruppe (28,6% versus 4,4%). Weitere mögliche bTMB-Cutoffs (z. B. 10 oder 20) wurden analysiert. Es zeigte sich eine Steigerung der ORR mit höherer bTMB. PFS und OS waren numerisch, aber nicht statistisch signifikant höher in der Gruppe mit hoher bTMB (Abb. 3).

Abb. 3: Gesamtansprechrate auf eine Therapie mit Atezolizumab in Abhängigkeit der bTMB (modifiziert nach [14])

Fazit

Die bTMB könnte als neuer prädiktiver Marker für das Ansprechen auf eine Erstlinientherapie mit Atezolizumab dienen.

NSCLC mit einer Treibermutation

Tyrosinkinaseinhibitoren sind für Patienten mit NSCLC in Stadium IV und Nachweis einer EGFR-Mutation, einer ALK- oder einer ROS1-Fusion das Mittel der ersten Wahl. Sie haben die Lebenserwartung und Lebensqualität unter einer Therapie erheblich verbessert. Insbesondere bei Patienten mit einer EGFR-Mutation oder ALK-Translokation sind unterschiedliche Mechanismen bekannt, die zu einer Therapieresistenz führen und zum Teil die Wahl der nächsten Therapielinie beeinflussen. Bei der sekundären Resistenz unter einer Therapie mit den EGFR-TKIs Erlotinib, Gefitinib oder Afatinib wird häufig eine T790M-Mutation gefunden. Diese Mutation wird durch Osimertinib gehemmt und definierte auch bereits vor der Erstlinienzulassung von Osimertinib die Indikation zur Zweitlinientherapie mit Osimertinib. Bei der ALK-Translokation sind mehrere ALK-TKIs für die Resistenzsituation verfügbar (z. B. Ceritinib, Brigatinib und Alectinib). Sie sind zum Teil auch als Erstlinientherapien zugelassen. Die Frage, ob eine Substanz der dritten Generation (z. B. bei EGFR-Mutation Osimertinib) schon in der Erstlinie gegeben werden soll, wird durch längere PFS-Zeiten, eine gute Hirngängigkeit und eine bessere Verträglichkeit der Substanz beeinflusst. Bei einer sekundären Resistenz unter Osimertinib sind die nächsten Therapieschritte bislang weniger klar. Daten der FLAURA- sowie AURA-Studien zeigten die molekularen Resistenzmechanismen unter einer Osimertinib-Therapie in der Erstilinie sowie in der Zweitlinie [15, 16].

Plasmabasierte genetische Testungen von Patientenproben vor und nach einer sekundären Resistenz während einer Erstlinientherapie mit Osimertinib in der FLAURA-Studie wurden vorgestellt. Ebenso wurden plasmabasierte Analysen von Proben der AURA-Studie (nach TKI-Resistenz bei T790-Mutation) vorgestellt. Resistenzmechanismen unter Osimertinib in der Erstlinie sind in Abb. 4 zusammengefasst. Für die Klinik sind solche Erkenntnisse über Resistenzmechanismen, die mit einer spezifischen Therapie behandelt werden können, besonders bedeutsam. Eine weitere Studie untersuchte Gefitinib+Tepotinib als Therapiestrategie bei Patienten mit MET-Überexpression im Rahmen der sekundären EGFR-TKI-Resistenz [17]. In einer randomisierten Studie erhielten 31 Patienten Gefitinib+Tepotinib und 24 Patienten wurden mit einer Chemotherapie behandelt. Das Ansprechen war für Patienten mit einer sehr hohen MET-Überexpression und fehlender T790M-Mutation hoch, es lag bei 68,4% versus 33,3%. Gegebenenfalls wird eine Kombinationstherapie mit EGFR-Inhibition plus MET- oder MEK-Inhibition beim Auftreten von sekundärer Resistenz für mindestens einen Teil der Patienten in dieser Situation relevant sein.

Abb. 4: Darstellung möglicher Resistenzmechanismen unter Osimertinib in der Erstlinie (modifiziert nach [15])

“Bei der Therapieresistenz bei TKI-Therapien brauchen wir meistens Gewebe. Auch wenn eine Liquidbiopsie ergänzende Information anbieten kann, bleibt die Rebiopsie und die Analyse der Resistenzmechanismen anhand von der Histologie sowie der DNA und RNA von Gewebe im Moment die Methode der Wahl.” Dr. med. Amanda Tufman

Neben EGFR, ALK und ROS1 sind auch weitere Treibermutationen therapierelevant

Die Therapie des MET-positiven NSCLC mit Capmatinib (INC280) wurde in der GEOMETRY-MONO-1-Phase-II-Studie untersucht [18]. Capmatinib ist ein ZNS-gängiger MET-Inhibitor, der auch mit einem EGFR-TKI kombiniert werden kann. Die GEOMETRY-Studie hatte einige Kohorten bereits wegen negativer Zwischenergebnisse geschlossen. Nur noch in die Kohorte mit einer hohen MET-Amplifikation (GCN ≥ 10) sowie in die Kohorten mit einer MET-Exon-14-Mutation wurde weiter rekrutiert. Es wurden Daten zu sehr hohen ORR und Krankheitskontrollraten (DCR) in den Kohorten 4 (MET-Exon-14-Mutation und 1–2 vorherige Therapielinien) und 5b (MET-Exon-14-Mutation und therapienaiv) vorgestellt:

Kohorte 4: ORR 39,1% (95-%-KI 27,6–51,6); DCR 78,3%
Kohorte 5: ORR 72,0% (95-%-KI 50,6–87,9); DCR 96%

PFS- und OS-Daten sind noch nicht verfügbar.

George Demetri stellte Daten zu Entrectinib bei Tumoren mit NTRK-Fusion vor [19]. Die Daten wurden aus 3 Studien zusammengefasst, bei denen Patienten mit unterschiedlichen Tumorarten untersucht wurden, darunter auch NSCLC. Bei den 54 Patienten zeigte sich eine ORR von 57,4% (95-%-KI 43,2–70,8). 4 Patienten (7,4%) hatten eine Komplettremission (CR). Das mediane PFS betrug 11,2 Monate (95-%-KI 8,0–14,9). Das mediane OS betrug 20,9 Monate (95-%-KI 14,9–NR [nicht erreicht]). Auch Patienten mit Metastasen des zentralen Nervensystems sprachen auf die Therapie an. NTRK-Inhibitoren könnten daher für eine kleine Subgruppe der NSCLC-Patienten eine weitere Therapiemöglichkeit darstellen.

NSCLC im lokalen und lokal fortgeschrittenen Stadium

Neben ihrer mittlerweile etablierten Relevanz in Stadium IV hat die Checkpointinhibition eine neue Relevanz und auch eine europäische Zulassung in Stadium III. Die Konsolidierung mit Durvalumab nach einer Radiochemotherapie zeigt einen relevanten Überlebensvorteil für Patienten mit einer PD-L1-Expression ≥ 1%.

Die Pacific-Studie hat Patienten nach einer Radiochemotherapie mit mindestens 2 Zyklen Chemotherapie innerhalb von 42 Tagen nach Ende der Bestrahlung zu einer Konsolidierung mit Durvalumab (10 mg/kg Körpergewicht alle 2 Wochen für 12 Monate) oder Placebo randomisiert [20]. Primäre Endpunkte waren PFS und OS. In der Gesamtkohorte war ein signifikanter Vorteil sowohl bezüglich des PFS als auch des OS zu sehen. In einer von der EMA geforderten Subgruppenanalyse der Patienten mit PD-L1-Expression < 1% war kein OS-Vorteil für Patienten mit < 1% PD-L1-Expression zu sehen (Abb. 5).

Abb. 5: Gesamtüberleben bei Konsolidierungstherapie mit Durvalumab versus Placebo in Abhängigkeit der PD-L1-Expression in der Pacific-Studie (modifiziert nach [20])

"Auch wenn die PD-L1-Expression im Moment ein wichtiger Marker ist, glaube ich nicht, dass wir uns mit PD-L1 alleine, so wie er jetzt gemessen wird, zufrieden geben dürfen. Wir verstehen noch nicht, wie und wann PD-L1 aussagekräftig ist, und brauchen zusätzliche Marker, die für das Ansprechen auf die Checkpointinhibition prädiktiv sind.” Dr. med. Amanda Tufman

Ergebnisse zur Frage des Zeitpunktes der Durvalumab-Therapie (innerhalb von 14 Tagen nach Ende der Radiochemotherapie versus mehr als 14 Tage) wurden ebenfalls präsentiert [20]. In einer Subgruppenanalyse der Pacific-Studie konnte ein Vorteil für Durvalumab sowohl bei Patienten, die früh (< 14 Tage nach einer RTCT), als auch bei Patienten, die später (> 14 Tage nach RTCT) behandelt wurden, gezeigt werden. Der Vorteil war größer für diejenigen Patienten, die früher nach einer RTCT mit Durvalumab begonnen haben. Es bleibt noch unklar, warum die Subgruppe, die früher mit der Durvalumab-Therapie begonnen hat, stärker profitierte. Vielleicht stellen die ersten Wochen nach einer RTCT ein optimales Zeitfenster für die Checkpointinhibition dar. Es ist aber auch möglich, dass Unterschiede zwischen den Subgruppen, die zum Beispiel in der Gruppe > 14 Tage zu einer Verzögerung der Therapie geführt haben, auch den Verlauf unter Durvalumab beeinflussten.

Fazit

Eine Konsolidierung mit Durvalumab nach einer Radiochemotherapie zeigt Vorteile beim PFS und beim OS.
Der OS-Vorteil einer Konsolidierung mit Durvalumab nach einer Radiochemotherapie scheint von der PD-L1-Expression abzuhängen, wobei Patienten mit PD-L1 < 1% nicht zu profitieren scheinen.
Patienten, bei denen die Konsolidierung mit Durvalumab früher begonnen wird, scheinen stärker zu profitieren.

„Die Personalisierung der medikamentösen Therapie gehört nicht mehr alleine dem Stadium IV. Mit den OS-Daten der Pacific-Studie hat die Konsolidierung mit Durvalumab bei Patienten mit PD-L1-Expression > 1% die Tür ins Stadium III aufgerissen. Ich hoffe, es stehen uns für die frühen Stadien bald multimodale, personalisierte Therapiekonzepte für biomarkerdefinierte Subgruppen zur Verfügung.“ Dr. med. Amanda Tufman

Neoadjuvante Therapie in Stadium I bis III

Eine Interimsanalyse der Phase-II-Neostar-Studie bei NSCLC-Patienten in Stadium I–IIIA (single N2) zeigten Ansprechraten nach einer neoadjuvanten Therapie mit Nivolumab oder Nivolumab+Ipilimumab [21]. Die Daten von 32 Patienten wurden präsentiert. Die ORR betrug 22%; es gab eine CR und 6 Teilremissionen. Es zeigten sich Unterschiede in der Immunreaktion unter Nivolumab versus Nivolumab+Ipilimumab.

Eine weitere Studie im neoadjuvanten Setting untersuchte die Therapie mit Erlotinib bei Patienten mit einer EGFR-Mutation [22]. 72 NSCLC-Patienten in Stadium IIIa N2 mit EGFR-Mutation wurden zu einer neoadjuvanten Therapie mit Cisplatin+Gemcitabin oder Erlotinib randomisiert. Das PFS war nach neoadjuvantem Erlotinib höher (21,5 Monate versus 11,9 Monate; HR 0,42; p = 0,003). Es gab einen numerischen jedoch nicht statistisch signifikanten Unterschied in der ORR (54,1% mit Erlotinib versus 34,3% mit Chemotherapie). OS-Daten wurden noch nicht präsentiert.

”Als Kliniker freue ich mich. Auf dem ESMO-Kongress wurden praxisrelevante Daten präsentiert, die einen differenzierteren Umgang sowohl mit neuen als auch mit etablierten Therapien im Alltag ermöglichen. Davon werden unsere Patienten profitieren.” Dr. med. Amanda Tufman

Quellen

Bildnachweis: „wittelsbacherbrunnen well in munich”: © fottoo/Fotolia

ESMO 2018